阻塞性睡眠呼吸暂停患者的认知功能障碍的发病机制:一个假设与强调核束Solitarius

文摘

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特征是典型的三合会间歇性的呼吸暂停,缺氧,血氧不足由于咽崩溃。本文强调了上游可能引发阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的认知能力下降的机制。三个相互关联的步骤支撑阻塞性睡眠呼吸暂停患者的认知功能障碍。首先,几个风险因素上调周围炎症;脑血管内皮功能障碍,这些关键因素促进神经炎症和氧化应激在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。其次,存在在全球范围内对中枢神经系统产生负面影响,第三,新皮质和脑干的重要焦点发炎和功能失调的呈现。一个强大的链接之间存在神经炎症和神经退行性变的。一个独特的视角描述强调了功能失调的脑干核的重要性在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的认知能力下降的发病机理。核束solitarius (nt)是中央集成中心传入从上呼吸道(躯体感觉和味觉)、呼吸道、胃肠道、心血管(压力感受器和化学感受器)和其他系统。nt有至关重要的作用,交感神经和副交感神经系统也; it projects to most key brain regions and modulates numerous physiological functions. Inflamed and dysfunctional NTS and other key brainstem nuclei may play a pivotal role in triggering memory and cognitive dysfunction in OSA. Attenuation of upstream factors and amelioration of the NTS dysfunction remain important challenges.

1。介绍

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)的特点是在睡眠期间上呼吸道不稳定,减少或消除气流(因此血氧饱和度下降),周期性的微觉醒(因此睡眠中断),和白天的抽动。大约有40%的成年人是习惯性打鼾者。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率约为24%的男性和9%的女性(1]。男:女阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的比例一直在报道范围从4比1到4 - 2 (2]。因此阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个主要的内在的睡眠障碍。惊人的程度:阻塞性睡眠呼吸暂停综合症临床诊断在中年男人和女人是一个重要的公共卫生问题,和增加的证据表明,治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症会导致几个并存病。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是心血管疾病的危险因素包括高血压、充血性心力衰竭(CHF)、心肌缺血、心律失常和梗死,包括中风(脑血管条件3]。正常生理相互作用是打乱了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,心血管和脑血管系统因此影响(4,5]。夜间多导睡眠图(PSG)的黄金标准的评估睡眠呼吸障碍。低通气指数(AHI)是窒息和hypopneic事件的数量每小时的睡眠。这些夜间呼吸紊乱导致短暂的微觉醒从睡眠(即。,sleep fragmentation) that considerably disturb sleep architecture and may lead to a significant deprivation of rapid eye movement (REM) sleep and stages 3 and 4 of nonrapid eye movement (NREM) sleep. Sleep disturbances and hypoxemia contribute to excessive daytime sleepiness—a common symptom of the syndrome. Approximately 1 in 5 adults possess an AHI of 5–15, that is, mild OSA, and 1 in 15 adults may have moderate OSA, that is, 15–30 AHI [3]。的回顾性研究的1010名患者(844男性,166名女性;类似的BMI)发现你好在非快速眼动睡眠是男性高于女性(42.9±28.9和32.6±28.7);然而,在快速眼动睡眠,AHI类似于男性和女性(36.0和34.9)6]。

夜间缺氧在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是主要病理因素与心肺疾病相关(3,7]。在正常生理睡眠,不同的睡眠stage-related变化发生在心血管调节。有进步在降低交感神经活性,血压(BP)、中风体积、心率、心输出量,和全身血管阻力,在更深层次的非快速眼动睡眠阶段(4]。然而,快速眼动睡眠的特点是增加交感驱动;英国石油(BP)和心率平均相似水平指出在清醒(4]。重复的窒息事件扰乱正常生理功能和引发交感神经激活,血管内皮功能障碍,增加氧化应激,炎症,增加了血小板aggregability,代谢失调。间歇窒息发作期间,血氧不足和有限公司₂保留激活化学反射和有血管收缩5]。上述分摊因素影响神经和循环反应。在呼吸暂停终止,恢复呼吸,增加心输出量,抑制交感神经血管收缩(5]。

除了肥胖,对社会产生巨大影响的另外一个问题是因breathing-notably阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。上游的知识因素负责记忆衰退在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机制和潜在的病因尚不清楚。动物实验表明,间歇性缺氧大鼠记忆障碍产生的三天(8]。夜间慢性间歇性的呼吸暂停和低氧血症上调体液、代谢(包括血栓性)、神经和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的促炎的机制。然而,所有这些都是已知的与血管病理生理学有关。有大量的证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停患者脑血管病理/神经炎症可以导致认知功能障碍的发生和发展;此外,广告neuropathogenesis可能通过缺氧。重点,因此,在当前的纸是连接阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,神经炎症,氧化应激(一代的活性氧,活性氧)、凝固、代谢障碍,和不正常脑干核等核束solitarius (nt)和舌下触发的认知功能障碍。上述协会的描述可能导致更好的理解巩固认知能力下降的因素之一;这显然具有重要的治疗意义(9,10]。

2。协同病理气孔在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

2.1。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和代谢障碍

间歇性缺氧模型已大大改善了我们的理解在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的代谢影响。间歇hypxia老鼠与代谢障碍有关,包括血脂异常、胰岛素抵抗,和胰腺内分泌功能障碍,所观察到的类似人类阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(11]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个著名的代谢风险因素扰动和易感性和体重增加心血管疾病的风险3,12]。高瘦素水平(从脂肪细胞)反映抵抗正常代谢影响(抑制食欲和饱腹感)的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的激素和肥胖的人(12]。瘦素也可能罹患心血管疾病的风险增加,包括血小板聚集(13]。独立的体重,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者具有更高的空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白(14]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度与胰岛素抵抗的程度(15]。尽管CPAP可能降低瘦素水平,减少内脏脂肪堆积(16),葡萄糖耐量并不总是提高。这方面值得注意的是由于阻塞性睡眠呼吸暂停患者的糖耐量受损可能与交感神经激活,瘦素抵抗,和睡眠不足17- - - - - -19]。

2.2。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和凝固

相对更高水平的主要纤维蛋白降解product-PAI-1-and低水平的主要纤维蛋白降解product-D-dimer-across阻塞性睡眠呼吸暂停患者的24小时周期反映了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症[凝血状态的证据20.]。纤维蛋白溶解能力下降和夜间阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的儿茶酚胺水平升高可能增强血小板aggregability。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能是有因果联系,增加凝血活动(21)由于记录增加纤维蛋白原(22)、血液粘度和红细胞比容(23]。CPAP治疗,然而,可能会降低血小板aggregability儿茶酚胺水平的差别与对这些24)和第七因子凝血活动(25]。

2.3。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和氧化应激

有说服力的证据来自动物和人类研究缺氧与upregulation氧化损伤的2,3,21,26,27]。ROS生成在间歇性缺氧和再灌注期间重复的夜间呼吸暂停。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,重复间歇性动脉氧饱和度下降,复氧和缺血再灌注损伤血管壁触发ROS生成(28]。

2.4。炎症

缺氧是涉及炎症的生产21,29日),因此增加了炎性细胞因子的水平,例如,il - 6、TNF -α和c反应蛋白(CRP) (21,30.]。CRP可能发挥重要作用在抑制一氧化氮合酶(31日),增强细胞粘附分子表达(32),从而导致脑血管疾病。几个来源的促炎细胞因子和神经毒性可能发生在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。这些可能包括(1)肥胖33),(2)感染(34),(3)心理社会应激(35- - - - - -37),(4)酗酒(38),(5)衰老本身(见下文)。炎症减少毛细管系统的效率和氧供应到大脑,从而减少神经元代谢功能和氧气摄入量。上述风险因素可以发挥协同和加法操作,提高系统和大脑神经炎症细胞因子生产。

2.4.1。Aging-Altered免疫功能老化/阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

老龄化的特点是改变在几个功能,包括免疫功能的改变和应激反应39]。有积累的DNA损伤由于各种因素(40),确实有大量的证据为提升生产的炎性细胞因子,氧化应激在老化41]。反复出现的系统性炎症可能发生由于异构风险因素包括老龄化带来的疾病,吸烟、创伤、感染、心理压力,实际上睡眠障碍性呼吸。时空相互作用的急性和慢性发作的危险因素可能是炎症基因表达的关键在upregulation / transactivation在不同老化阶段,营养不良,和病理状态。外围炎症侮辱作为刺激产生串联中央阶段,即“存在”,特点是增加促炎细胞因子在大脑皮层和脑干(42]。小胶质细胞的促炎状态有影响和交换机到影射表型合成促炎细胞因子(43- - - - - -45]。因此,神经炎症和glia-related炎性级联继续缓慢、低水平的进步,不过带来的无情的病理学渐进的神经变性。

老年人拥有可怜的生理储备和抗压力;正在进行的级联的炎症反应会使各种疾病包括血管内皮细胞损伤、血管透化作用、低血压和心肌抑郁(7]。LPS-induced il - 1的表达β、ICAM-1和il - 6基因显著延长和增强与年轻的老鼠相比,年老的老鼠(46]。一些压力,即由于内毒素和/或缺氧缺血可能诱发的基因激活表达的il - 6, ICAM-1和其他细胞因子(47,48]。促炎细胞因子的合成超过抗炎介质如il - 10;有证据表明,在大脑老化抗炎介质如il - 10(减少49]。炎症病理可以阻挡或irreversible-unless外围炎症侮辱停下来,中央神经炎症改善(50]。

人类内皮细胞(EC)细胞毒性研究表明,ECs与肿瘤坏死因子的刺激α,欧共体毒性大大增加51]。重要的是,与年龄相关的氧化应激本身就足以促进血管炎症甚至在缺乏其他众所周知的危险因素,如高血压或代谢疾病52]。最近的实验数据表明,活性氧,先天免疫,当地TNF -α转换酶(TACE),肾素-血管紧张素系统或许构成了NF -B感应和年龄在血管内皮细胞激活;因此,多种促炎通路可能对NF -收敛NF - B增强转录活动B在老化(52]。周围炎症会影响脑干区域通过circumventricular器官,迷走神经传入纤维,大脑内皮(53]。确实有限合伙人可以直接激活大脑内皮细胞(54),和/或系统性管理促炎细胞因子可导致中枢神经系统炎性改变(53,55]。大量的研究显示老年人的大脑神经退行性变化。甚至高功能老年人拥有一些认知投诉(类似于pre-MCI CDR = 0.5)和灰质萎缩56- - - - - -59]。它给出了岁,大多数人实际上可能港循环周围炎性细胞因子在大脑皮层和一些神经炎症和脑干核包括nt、核模棱两可,DMNV;这些核记录进行体内灰质的损失(60]。因此,那些患有长期打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能体现认知和神经炎症恶化。

2.4.2。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症/打鼾和炎症

打鼾和睡眠呼吸暂停导致的不完全梗阻的UA可能存在高达40%的普通人群。具有窄UA Nonapneic打鼾者。习惯性打鼾的主要独立发展的风险因素是男性性别,年龄在40至64年之间,肥胖,使用酒精、睡眠药物,和吸烟61年]。打鼾的机制是在咽部气道解剖结构的振动,导致高频振荡软腭、咽壁,会厌,舌头。打鼾振动已被证明导致UA粘膜的病理损伤,咽部肌肉,他们的神经支配62年]。打鼾者的UA粘膜水肿、发炎和增生性。促炎细胞因子肿瘤坏死因子的水平α和il - 6高架nonapneic打鼾者的小舌,尽管他们更高的窒息患者(63年]。打鼾是与从血细胞和促进炎症细胞因子释放64年]。PCR mRNA的测量表明,振动引起的一个重要的促炎细胞因子的表达(65年]。snoring-induced气道炎症细胞模型、机械振动模拟打鼾引发人类支气管上皮细胞炎症级联,反映在引发释放的增加由MAPK通路(66年]。最后,BMI、饮酒和吸烟一再证实与习惯性打鼾正相关;这些是众所周知的引发炎症,在男性和女性67年]。详细的最近的一项研究发现高CRP、il - 6和溶菌酶与AHI课题≥15相比低AHI控制。在多元线性回归调整年龄、腰围、和吸烟、独立之间的相关性显示il - 6和TNF -α和间歇性缺氧68年]。

最近,咽灌洗(PHAL)是利用作为一种新的工具来评估阻塞性睡眠呼吸暂停患者的咽部粘膜炎症和没有打鼾。PHAL显示阻塞性睡眠呼吸暂停患者的淋巴细胞的炎症咽,中性粒细胞优势。打鼾阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的淋巴细胞数量明显增加(3.2%相比nonsnoring阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和控制集团(0.5%和0.6%,resp)。细胞渗透是按照严重程度;中度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的淋巴细胞数量明显高于轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(69年]。

2.4.3。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症/打鼾:Cigarette-Smoking-Induced炎症

香烟生产UA炎症和水肿和习惯性打鼾是一个主要的贡献者。甚至习惯性打鼾被报道在19.8%的被动吸烟者(独立于肥胖和性别)。一个强大的被动吸烟和习惯性打鼾之间的联系已经被记载在儿童和成人(70年]。值得注意的是,打鼾的风险是由于吸烟比肥胖高四倍(17%比4.3%)(61年]。烟雾诱发炎症损伤影响粘膜神经组件(包括其71年]。

2.4.4。睡眠剥夺和炎症

虽然睡眠不足不是气孔与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的一个组成部分,它已经包含在这里,因为它促进炎症。睡眠不足可能导致/肥胖[的初恋,72年),促进活性氧的风险,心脏病和糖尿病(72年- - - - - -74年];这些因素加强中枢神经系统功能障碍。即使在健康受试者,睡眠剥夺会导致血管舒张反映减少endothelium-dependent没有可用性(下降50%75年]。促炎细胞因子CRP、il - 6、TNF -α和血小板粘附/凝血级联升高是由于睡眠不足(76年,77年]。

2.4.5。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和血管内皮功能障碍、炎症

血管内皮功能障碍失去正常稳态功能反映了宏观和微脉管系统。这个功能障碍包括减少血管舒张和增强血管收缩功能,以及炎症/凝血活动。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(有广泛的内皮功能障碍的证据78年- - - - - -80年]。

缺氧、高碳酸血症和加压的激增是强有力的刺激作用于血管的物质的释放和内皮功能障碍的阻塞性集。应对血氧不足的内皮素水平的增加可能促进持续的血管变化如血管收缩在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症81年]。事实上,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者无任何其他明显的心脏或血管疾病已被证明具有内皮功能受损(82年]。内皮功能障碍是突出在吸烟者83年和主题有高血压84年),高脂血症(85年),和糖尿病(85年,86年]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者可能具有一个或所有上述条件;因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症单独或结合疾病可能导致明显的内皮功能障碍(87年]。

正常内皮细胞起着重要的作用在调节血管舒缩性的语气和维护炎症和凝固稳态;然而,这些功能是改变在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人82年,88年]。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,有增加内皮细胞凋亡与伴随的受损内皮修复能力(88年,89年]。内皮功能障碍与交感神经活动增加与心血管功能障碍的发展阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(90年,91年]。内皮功能障碍的原因在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症被认为是由于重复缺氧/复氧在呼吸暂停和呼吸浅慢(92年]。尽管灌注在呼吸暂停,ROS增加/减少炎症和没有可用性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(82年,92年,93年]。没有可用性降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症影响内皮功能和增强血管疾病的脆弱性88年]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特征是(a)慢性系统性炎症证明,例如,通过血浆CRP水平升高[30.,94年),可溶性粘附分子(95年),白细胞超氧化物(30.,95年),和(b)血管炎症upregulation指出的cyclooxygenase-2 (cox - 2)和诱导NOS在内皮细胞(88年]。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,聚合和血管内皮循环白细胞的粘附可能导致血管炎症(96年]。粘附分子CD15表达增加和CD11c阻塞性睡眠呼吸暂停患者的单核细胞(95年)已经在周日与不利影响血管促炎/抗炎体内平衡[95年]。上面已经证实了增加生产的促炎细胞因子il - 4和减少生产的抗炎细胞因子il - 10,在中度到重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者97年]。Upregulation cox - 2在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能增加超氧化物生产导致的氧化应激增加,血小板活化,内皮功能障碍,血管收缩92年,98年- - - - - -One hundred.]。

最后,增加脂质过氧化和一代的ROS是阻塞性睡眠呼吸暂停患者的重要特性101年,102年和实验动物93年,103年]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的再氧化阶段被认为是罪魁祸首,促进活性氧的生产和氧化应激增加。没有被ROS迅速回收,生产有毒metabolite-peroxynitrate。因此,更高的硝基酪氨酸在内皮细胞表达描述增强内皮细胞氧化应激在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(88年]。内皮细胞氧化损伤和ROS生产与没有延续周期性减少内皮损伤和炎症的模式(104年]。上述情况可能移植细胞死亡受体和mitochondria-dependent凋亡途径,最终在内皮细胞凋亡105年]。

2.5。病理因素和认知障碍的风险

甚至几天间歇性缺氧产生可检测小鼠空间记忆障碍(14]。有大量文献表明每一个心血管危险因素,包括腹部肥胖、高血压、血脂异常、高血糖,单独与老年人认知障碍有关。在最近的一项研究中,20.6%的老年人患有认知障碍,但没有痴呆(CIND)和高血压是重要的和独立的因素与CIND [106年]。累积的流行病学证据以强调血管和vascular-related因素可能是至关重要的发展与年龄相关的认知下降。强调重要的病理生理学之间的联系是很重要的炎症(例如,在代谢综合征)和认知障碍(血管/退行性起源)[107年,108年]。

有增强促凝血的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血栓性活动(21]。几项研究相关凝血水平升高与认知功能障碍的风险增加。有人建议,淀粉样蛋白之间的关系β和纤维蛋白原原因异常纤维蛋白止血,可能导致破坏血流量和增加炎症,从而导致认知能力下降(109年]。

在最近的巴尔的摩纵向研究,肥胖指数与贫穷有关性能在各种认知领域,包括全球筛选措施,记忆和语言流畅任务(110年]。更不用说肥胖的老年人,甚至肥胖青少年可能具有抑制饮食行为与减少眼窝前额皮质(OFC)卷111年]。肥胖受试者减少多巴胺活动和葡萄糖利用减少背外侧前额叶(PFC)和眶额(OFC)地区(促进抑制性控制的地区和突出归因)(112年]。最近的数据也证明了减少额叶功能测试及相关减少OFC卷在肥胖个体113年]。

为本文中强调系统性炎症信号与大脑()导致神经炎症,导致氧化应激和其他代谢的变化。值得注意的是,小胶质细胞进行增强的促炎介质的合成。有大量证据表明,神经炎症的恶化导致急性症状的慢性进行性神经退化和认知障碍(114年]。各种循环炎症介质可能直接或间接地接触和影响nt神经元的活性。毗邻nt是postrema(美联社);它缺乏一个血脑屏障(BBB)及其突出轴突项目nt。nt的直接和间接联系广泛的神经结构包括PFC和海马体,因此拥有能力影响他们的生理过程。味觉传入项目nt。OFC和内侧前额叶神经网络包括PFC的大脑关键区域进行双向功能之间的联系和自主和免疫活动(115年,116年]。功能失调和发炎nt(见部分进一步讨论这一点3)将有一个负面影响和扰乱PFC的生理功能以及其他关键的大脑区域。提升从nt迷走达到大量皮质和皮质下区域,包括有关慢性氧化应激+系统性/神经炎症可能导致不正常的突触传递和减弱许多传出信号通路。上面的点在以下部分中进一步划定。

3所示。不同的病理生理机制

老龄化是一个和生物过程的特征时间,进步,生理下降包括减毒感觉的中枢神经系统功能、电机、和认知模式。老化是伴随着增加的发病率与年龄相关的疾病,如阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和阿尔茨海默病(AD)。炎症被认为是关键的与年龄相关的生理变化和许多与年龄相关疾病的发病机理,由于上面提到的各种炎症介质。衰老被认为是一种慢性状态,低级分子炎症可能会引发一些疾病的发病机理(117年,118年]。在这方面,可用数据建立了两个事实:(1)aging-associated失调的免疫系统,(2)aging-associated氧化还原状态的改变。两个过程相互交织和加重系统性炎症状态。几项研究已经强调了增加炎症在老年119年,120年]。胶质细胞从老老鼠还会分泌更多的促炎的il - 6和更少的抗炎il - 10,比年轻的成年人(121年]。一个阴险的亲密关系之间存在系统性感染/炎症和老年人认知功能障碍[119年,122年]。刺激周边的先天免疫系统(例如,脂多糖,有限合伙人)导致增加老年小鼠的大脑中神经炎症反应(123年)和人(124年]。岁的动物进行神经炎症改变有限合伙人是否直接注入大脑或进入体循环。古老的动物感染大肠杆菌具有增加海马白介素il - 1β和其他一些炎性细胞因子在hippocampus-dependent记忆和经历赤字,相比,同样感染了小动物(125年]。这是因为衰老的内在倾向系统性循环炎症细胞因子(CIC)削弱突触功能/可塑性[43,126年),可能会降低海马的灰质体积(127年,128年)和脑干核(60]。强大的临床证据表明,广告与炎症反应有关,特别是由于外围il - 6的浓度更高,TNF -α,il - 1β、il - 12和地震(129年]。因此,增加神经炎症反应是基本与对认知障碍的易感性有关。

3.1。传入障碍在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

UA麻醉增加咽气流阻力,可以诱发或增加呼吸暂停和呼吸不足在正常受试者和打呼噜的130年- - - - - -132年]。其他数据还表明,感官受体功能受损可能产生睡眠呼吸暂停综合症(132年,133年]。因此,中断一个传入的反馈机制,也就是说,UA粘膜引起的感官刺激,导致呼吸暂停。这提供了支持的概念传入刺激的状态(在外围受体产生),起着基本的作用明显的UA或闭塞。打鼾学科有或没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,有力snoring-related振动和重复有力的吸咽的崩溃可能是创伤UA粘膜,从而产生炎症、水肿、扰乱感官功能,诱导神经损伤(62年,134年]类似的低频振动导致的周围神经损伤(135年]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的神经损伤和功能障碍普遍存在在几个网站造成anatomicophysiological扰动。这是符合数据palatopharyngeal肌肉活检的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(接受uvulopalatopharyngoplasty)显示粘膜水肿和神经源性损害62年,136年]。事实上,UA粘膜水肿已经证明了磁共振成像(137年在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。还有运动神经元髓鞘脱失腭组织在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(138年];与此一致的是,肌电图数据palatopharyngeus肌肉长在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的主题展示了多相电位和减少振幅(139年]。毫不奇怪,因此,还存在proapoptotic蛋白质包括调节间歇hypoxia-related粘膜损伤后(50,103年,140年]。循环系统的细胞因子,如上面描述的,可能会导致小胶质激活和inflammation-mediated神经毒性。

3.2。不正常的昼夜节律在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

慢性间歇性低氧(CIH),重复微觉醒,不规则的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠-觉醒节律不正常的昼夜节律有关反映在白天嗜睡和整体dyshomeostasis [141年]。研究强调,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症本身有助于改变自主活动的昼夜节律和BP促进心血管疾病(142年]。

3.3。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和脑血管因素

睡眠是一个国家的整合新收购的信息到内存中。这个过程是通过neuromodulatory活动模式和潜在的振荡电场;非快速眼动和REM睡眠支持系统整合和突触整合,分别。复活和重新分配hippocampus-dependent记忆大脑皮层发生在慢波睡眠(SWS)通过缓慢振荡,纺锤波,涟漪143年,144年]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、高血压和体重增加与减少脑容量,包括前额叶皮层和认知功能障碍(60,145年,146年]。因此,在中枢神经系统内稳态扰动由于不同的风险因素包括间歇对睡眠呼吸暂停影响海马和后皮质区域的记忆过程(144年- - - - - -146年]。

正常情况下,大脑灌注是紧密耦合的代谢需求的函数和氧的可用性。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的主要病理因素是夜间缺氧;结果血氧不足被认为是把压力强加给大脑,特别是。大脑是特别容易受到缺氧的压力,和慢性夜间间歇性缺氧可直接损害大脑组织。灰质皮层/ CNS的病理损失由于缺氧如上所述可能与认知功能受损。通常情况下,缺氧的后果是减轻在清醒;减少啊₂供应导致大脑血管减少语气和随之增加脑血流量(CBF)、线性相关动脉O的下降₂饱和(147年]。在非快速眼动阶段3/4睡眠,大脑血管系统的控制是相当脆弱的,在那有一个减少脑血流量和脑代谢(148年]。已经观察到,CBF应对缺氧阶段III / IV非快速眼动睡眠期间缺席(149年,150年]。为了应对isocapnic缺氧,皮质血流量增加在清醒;然而,同样程度的isocapnic缺氧可能会减少睡眠时大脑皮层血流量(149年,150年]。重要的是,光睡觉(第二阶段)的特点是CBF和脑氧代谢率(CMR)减少3 - 10%(低于与失眠有关),而CBF和CMR在深睡眠(iii iv阶段)大大减少25 - 44% (151年]。这也许可以解释之间可能的相互关系减少大脑血管对缺氧的反应。另一个潜在因素可能积分hypoxia-related血管收缩是endothelin-1 (ET-1)被施加一个强有力的蟒蛇行动脑循环(152年]。等离子体ET-1水平衡量未及明显增加大鼠有间歇性缺氧/血碳酸过多症(IH) [152年]。动脉显示部分敏感性增加到endothelin-1缺氧动物。最后,昼夜变化,ET-1最高水平是在夜间和清晨(153年]。没有促进大脑血管舒张和夫妻血流和大脑活动。没有活跃的神经元和可能产生的一些大脑活动和血液流动在熟睡的羊羔154年]。在人类中,血液循环不最低水平被报道在夜间和清晨(153年]。因此,减少内皮和/或神经没有生产将是一个重要的因素在减少大脑的血管舒张血管,降低皮质CBF响应和衰减阻塞性睡眠呼吸暂停患者的灰质体积(155年,156年]。

3.4。中央炎症影响中枢神经系统内稳态,促进认知能力下降

数项研究证实,先前存在的脆弱性增加炎症随后外围免疫挑战,从而加剧了有害的影响(125年,129年,157年]。此外,能够很好的证明,周围炎性细胞因子刺激中央炎性细胞因子信使rna和蛋白质合成157年- - - - - -159年]。老鼠,岁,表现出神经炎症的迹象,在本质上是对随后的接触/有限合伙人或感染的效果。增加周边细胞因子il - 1的合成增加β在中枢神经系统158年]。更高水平的促炎细胞因子il - 1的mrnaβ、il - 6和TNF -α个人/添加剂引发的中枢神经系统的刺激外周细胞因子的影响。因此,促炎和抗炎平衡扰动,造成不同的病理生理瀑布下游的激活。激活后,血小板粘附白细胞和内皮细胞通过p-selectin血小板内皮细胞粘附molecule-1 (PECAM)和细胞间粘附molecule-1和2 (ICAM-1和2)和分泌磷脂酶A2和cyclooxygenase-2 (cox - 2)以及其他促炎趋化因子和白细胞介素160年]。此外,他们是intraplatelet的丰富来源β-40年(161年]。虽然血小板促进凝血,伤口愈合、血管生成等功能,他们也必不可少的先天免疫反应来对抗感染(病毒、细菌、微生物)。他们帮助保持和调节炎症和炎性分子的主要来源P-selectin等组织因素,CD40L、和金属蛋白酶;他们是主要的球员的确在促进病理在几种疾病,包括广告(161年]。

缺氧刺激炎性细胞因子(il - 1的表达β肿瘤坏死因子-α)趋化因子(引发,MCP-1 / CCL2),和粘附分子(ICAM-1)在大脑,大脑在培养的星形胶质细胞和内皮细胞(162年- - - - - -166年]。慢性间歇性缺氧激活几个因素包括低氧诱导因子- 1 (HIF-1) c-fos,激活蛋白1和NF kappaB。低氧诱导HIF-1α表达发生在组织和培养细胞(163年,167年,168年]。HIF-1α是一个重要的分子调节氧气体内平衡和调节低氧诱导的表达il - 1β在星形胶质细胞(166年]。Astroglial细胞在大脑中是最丰富的细胞并发挥重要作用在低氧诱导神经炎症的发生和发展。HIF-1α启动upregulation炎性细胞因子;upregulation缺氧是由不同的炎症基因的转录因子包括HIF-1、NFκB, AP-1 [162年,163年,169年]。最近的研究进一步证明HIF-1的角色α在低氧诱导upregulation炎症趋化因子,人类单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1 / CCL2),和鼠标MCP-5 (CCL12),分别在人类和老鼠星形胶质细胞(164年,165年,170年- - - - - -172年]。的激活HIF-1α通路的危险因素如年龄、脑动脉粥样硬化,神经炎症可能导致β沉积和认知功能障碍。上面的数据,因此,提供一个重要的链接了解阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的参与和炎症(173年]上游下游瀑布(即可以促进机制β沉积和τ磷酸化)neuropathogenesis导致认知能力下降。

3.5。核束Solitarius (nt):不仅仅是一个无辜的旁观者

nt紧凑的神经元网络;其丰富的传入和传出通路影响中央稳态控制(174年]。这个核包含一个巨大的范围的刺激神经组织的物质;事实上,大部分的识别在中枢神经系统内还发现在nt,作为神经递质和神经调质175年]。nt位于背侧脑干是终止的主站点和集成的感觉传入,如压力感受器,化学感受器,nocioceptors,并从几个关键传入身体系统,包括肠胃、呼吸道和心血管,实际上,从UA和舌头。因此,nt是第一个中枢神经系统突触联系上述地区传入。这些突触决定了输出的信号处理感觉信息的心脏,肺,肠、航空公司和舌头所有下游nt突触反射通路。时空上的二阶元神经元整合感官信息包括迷走神经传入输入、编排一个传出输出,传输到各种相互关联的焦点包括舌下神经核的副交感节前神经元DMNV [176年]。有证据表明,炎症介质可以直接影响脑干神经元功能和nt本身是一个初级中枢神经系统探测器的细胞因子(177年]。的确,nt神经元函数可以直接通过当地的综合影响炎症介质(53]。例如,因此,结合细胞因子il - 1β其神经元膜上的受体结合,启动信号级联上调基因的转录如cox - 2, TNF -α和il - 6;这些然后招募白细胞和巨噬细胞释放更多的炎性细胞因子(53,178年,179年]。必定有一个总体的一般影响存在几个脑区包括海马体(180年,181年];这种影响不仅会扰乱他们的功能,但也有不利影响nt由于互惠的投影。传出副交感神经通路构成了“胆碱能抗炎通路”182年,183年]。nt的提升,迷走到达丘脑,室旁核、中央核的杏仁核,海马,脑岛、前扣带皮层(ACC)和内侧前额叶皮层(MPFC) [184年]。nt提供输入parabrachial核,DMNV,和原子核模棱两可(NA);这些核提供了广泛的传出信号(140年]。可能会导致慢性神经炎症失调突触传递,从而影响许多重要的脑区不利,衰减的传出的信号通路nt (37,185年- - - - - -188年]。失调的nt将中枢神经系统有害的众多关键焦点和身体系统项目传入这个战略至关重要的核(许多相互连接)174年,180年,184年- - - - - -188年]。综上所述,上述研究表明,功能失调的nt有促进认知障碍倾向在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。可以想象,这样的老年人比例可能发展为轻度认知障碍和广告。

GMV损失在特定脑干核在无症状的老年人反映了正在进行的无声的病理生理变化(60]。老人,患有一方面,亚临床持续降低嗅觉,味觉,躯体感觉衰老的形式189年- - - - - -192年),另一方面,由于存在上面提到的功能失调的nt活动。这可能导致进一步降低感官投射到丘脑皮层的系统和nt。自从nt舌下神经核项目,减少在nt函数可能影响低nt的方向功能→低舌下功能→低genioglossus活动→咽明显减少,导致→间歇性缺氧/血氧不足。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的重复缺氧发作可能会进一步加强病理学的顶叶,时间,和额叶,和基底前脑皮层,事实上在脑干核的关键。可以想象,神经炎症和OSA-related神经病理改变可以促进认知功能障碍。神经炎症、氧化应激基因激活和ROS生产造成蛋白质、脂质、核酸氧化和nt的神经元内稳态产生负面影响。支持这个结论的实验研究采用ROS /神经变性方法(193年]。重要的是,神经炎症,间歇/情景性呼吸暂停/呼吸浅慢,和ROS /氧化应激可能在中枢神经系统包括协调增加病理细胞凋亡在皮层区域,脑干,事实上nt (194年- - - - - -198年]。因此令人信服的证据支持阻塞性睡眠呼吸暂停综合症/神经炎症/氧化应激认知pathology-whose震中的因果关系的解释是多功能高度互联nt中心。

最近的研究涉及脑干的微脉管系统炎症,特别是在nt,在高血压的发病机制199年- - - - - -205年]。已经表明,血管内脑干地区高血压动物(月)(人类原发性高血压动物模型)发炎和释放活性氧和细胞因子;这些病理使者nt(改变神经元的活动201年- - - - - -205年]。nt的萎缩,gp39前体是调节(201年];gp39前体是同源存在蛋白1,也被称为人类cartilage-gp39或YKL40。高水平的这种分子存在于许多不同的炎症条件包括类风湿性关节炎,胶质母细胞瘤,炎症性肠病、动脉粥样硬化,哮喘,甚至广告(206年]。此外,gp39前体也促进趋化作用[207年]。因此,upregulation gp39前体的nt反映炎症状态可能减弱神经活动脑干核(201年- - - - - -205年]。此外,脑干血管炎症可能提高血流阻力导致灌注不足和对神经元兴奋性产生有害影响/ nt的可行性。发炎和功能失调的nt因此可能导致大面积中断的许多重要的生物功能在脑干和大脑皮层造成dyshomeostasis。

4所示。关注相关的认知功能障碍和统一的假说

4.1。慢性间歇性缺氧和认知功能障碍

缺氧由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症已被证明导致神经病理变化和记忆障碍。认知功能障碍可能导致由于大脑中减少氧化代谢和神经传递的障碍。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与独特的大脑变化可以解释观察到的行为和神经认知的改变。几个数据利用几种不同的技术,如经颅多普勒与事件相关电位,光谱学先生和结构性和功能性核磁共振清楚地展示了血液流动的变化,代谢,形态学,激活neurocognition-related衰老和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的大脑区域(150年,208年- - - - - -210年]。降低脑激活在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的工作记忆任务与反映,这些个体拥有在执行功能受损的大脑反应(211年]。

与健康受试者相比,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的灰质浓度明显降低在左回腹直肌,双边优越的额叶脑回、左侧中央前回,双边frontomarginal脑回,两国前扣带脑回,岛回,双边尾状核,双边花托,扁桃体和海马体,两国双边劣质颞脑回,小脑(156年]。另一项研究中表现出明显下降信号在腹侧丘脑,海马体,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和脑岛,而控制(212年]。神经影像数据提供了证据在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的海马萎缩海马体积和内存性能之间的线性关系(213年]。刚分离海马CA1神经元,暴露(本体)神经元缺氧,表现兴奋性降低;他们动作电位(AP)更小的振幅和更长的时间和更多的去极化的静止膜电位,与控制(214年]。因为海马体是特别容易缺氧,其生物能疗法是负面影响。的确,质子光谱先生从左侧海马阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人表现出低水平的海马creatine-containing化合物;此外,他们与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重性和神经认知性能差215年]。这进一步表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的倾向影响区域促进认知过程。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的抑郁症并不少见。神经损伤不同阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者和没有抑郁症状之间的关系。抑郁症状伴随阻塞性睡眠呼吸暂停综合症加重损伤。当MRI地图阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和对照组之间相比,损伤出现在相对无症状的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症症状中期和前扣带,前孤立、内侧前额叶,顶叶、左腹外侧颞皮层,左尾状核、内囊。然而,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者抑郁症状显示损害双边海马和尾状核,胼胝体前部、前丘脑,内侧脑桥(216年]。此外,当客观测量干扰睡眠一直贫穷的认知有关,而不是总睡眠时间;因此,睡眠的干扰而不是数量的睡眠影响认知(217年- - - - - -219年]。

各种数据显示灰质损失认知相关的大脑区域在缺氧60,146年,220年]。上述观测符合大脑皮层神经细胞损伤由于间歇性缺氧相关的神经认知功能障碍(103年,220年,221年]。另一种机制类似于间歇性缺氧缺血/ reperfusion-related复氧(222年),增强活性氧生成造成损害(223年,224年]。值得注意的是100名健康男性和女性受试者的数据不同的年龄组;磁共振血管造影(MRA)显示较低的微血管MRA-discernible岁个人(210年]。此外,有一个显著增加血管弯曲度随着年龄的增长,限制在大脑中分布(210年]。在健康老化,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与大脑中动脉的血流量减少可能产生负面影响的皮质皮质神经元(225年,226年]。在一些优雅的研究,同时,Kheirandish,和他们的同事们记录了阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的相互作用,不,炎症和氧化应激病理原因引起记忆障碍和神经退化(103年,227年,228年]。

4.2。情景性缺氧、反响和nt

有明显的证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是独立与代谢障碍有关,包括血脂异常、胰岛素抵抗,和超重/肥胖(229年]。后者在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症以及其他因素可能导致睡眠债,重复的血氧不足,确实增加了同情的语气,高血压。最近的研究提供了新的见解,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症影响脂质和糖代谢增加脂肪组织脂类分解与随后的游离脂肪酸通量肝脏,移植肝脏中脂质合成和抑制脂蛋白间隙。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症增强炎症和交感神经激活可能影响葡萄糖代谢和counterregulatory荷尔蒙。事实上阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的模型也改善我们对间歇性低氧的代谢影响的理解(230年]。

一种常见的神经保护自适应低氧应激反应(缺氧和炎症)是细胞代谢率降低,能量减少,防止缺氧会引起,和抑郁的突触活动。这可能发生在强调nt神经元暴露于阻塞性睡眠呼吸暂停患者的缺氧和炎症。ROS增强细胞炎症反应,减少基因的表达需要维持突触结构和功能。记录的证据表明,病态神经元合成促炎细胞因子和激活小胶质细胞(231年,232年]。肿瘤坏死因子-α摘要意思,β众所周知,诱导对方和自己的生产;因此,这些细胞因子可能进一步加剧nt病理导致其神经功能障碍。因此,在nt神经信号畸变,在缺氧情况下,ROS,和神经炎症,可能促进神经元变性在脑干和大脑皮层,导致认知能力下降。

除了血氧不足再氧化,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的特征是其他压力,包括胸内的压力波动,和微觉醒睡眠,周围血管收缩、血压(BP)上涨,事实上炎症。有丰富的证据来自动物和人类研究缺氧引起的交感神经系统的激活和微觉醒阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和BP的链接。心血管风险的一个重要标志是血管内皮在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能是功能失调的。小血管的缓慢的反应血管活性的物质,如乙酰胆碱可能削弱了在睡眠呼吸暂停233年,234年]。内皮素的水平,这是一种有效的血管收缩剂,也可以提升在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(235年]。此外,生物利用度的降低阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者由于以挪士活动降低,增加生产硝基酪氨酸(一氧化氮退化的副产品)在内皮细胞障碍(88年]。加剧炎症,反映在c反应蛋白(CRP)升高,白细胞粘附因子在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症236年,237年),neutrophil-derived氧化应激(238年,异常凝血标志物阻塞性睡眠呼吸暂停患者可能调节血管内皮损伤风险和移植倾向。

情景脱氧/血氧不足刺激外周动脉化学感受器。因此,颈动脉体传入,nt转发,引起反射增加交感神经传出函数(239年,240年]。每个从睡眠是伴随着增强交感神经中枢神经系统兴奋流出(241年),可能加剧阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的自主神经失调。因此,化学反射激活和/或唤起在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症增加交感开车去周边血管,增强了英国石油公司(242年,243年]。通常,实质的刺激迷走神经的受体肺(即。、肺膨胀)交感传出脾气;然而,在呼吸暂停(即。,a lack of lung inflation), sympathetic neural activity potentiates sympathetic responses to hypoxia/hypoxemia [244年,245年]。结合先进的年龄与氧化应激增加,高血压、炎症,和其他风险因素提供了丰富的背景改变调节血流,淀粉样蛋白的沉积β蛋白质和神经原纤维缠结、胆碱能改变传输和自主功能障碍。这些途径在一个复杂的交互模式。例如,英国石油公司负面影响大脑灌注和新陈代谢的变化,和淀粉样蛋白的间隙β蛋白质从大脑取决于血管反应性,进而影响内皮/血管损伤和重塑。并发症和多方面的病理生理相互作用可能会导致大脑皮层和皮层下功能障碍,神经萎缩/死亡,和认知能力下降173年]。

在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肺功能失调的nt /迷走神经机制与减少通货膨胀,压力和化学反射障碍,心肺稳态机制的失调。心脏阶段和肺的迷走神经紧张性活动参与心血管和呼吸系统的功能和发挥关键作用在协调他们的正常活动。迷走神经的神经阻滞(阿托品)导致肺泡死腔增加和减少和。减毒迷走神经活动由于nt障碍影响生理调整改善肺气体交换效率长时间缺氧,血碳酸过多症,tracheobronchoconstriction [246年]。上述导致认知功能失调的副交感神经的恶性循环现象影响结果;因此以下目前的假设是符合上述影响。

4.3。假设

基于上述证据,强调认知障碍,炎症和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的作用可以假设强调,老化加上几个风险因素产生促炎细胞因子/氧化应激/ ROS→Neuroinflammation-deleterious影响大脑皮层的神经元或神经胶质和脑干→脑干核包括NTS-inflamed和舌下神经核活动的功能失调的→衰减→genioglossus障碍促进打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症/不正常的呼吸→慢性间歇性缺氧和血氧不足→进一步神经炎症和神经退化→全球有害影响的关键在大脑生理功能(例如,在海马)→记忆和认知功能障碍(图1)。当前角度的影响是相当大的;衰减的上游风险因素诱发划定权证未来的研究。

图1

发病机制的示意图表示患者的认知能力下降的睡眠障碍性呼吸。几个风险因素上调促炎细胞因子和诱导系统性炎症。后者则增加进一步促进神经炎症炎症;这对神经元产生负面影响,胶质,血管内皮细胞功能。炎症、间歇性缺氧和氧化应激提供丰富的环境导致nt炎症和功能障碍。作为一个中心来处理不同的传入纤维,由于其广泛的预测在中枢神经系统,功能失调的nt将产生负面影响的几个关键大脑病灶及其生理功能。功能失调的nt和舌下神经核会导致genioglossus功能障碍导致咽阻塞/崩溃。这导致打鼾,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,间歇性缺氧,血氧不足。因此,神经炎症和睡眠呼吸暂停是主要因素,可能会导致神经元变性和引起认知功能障碍。

5。结论

夜间间歇性缺氧和高碳酸血症是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的基本特征。脑循环改变,脑灌注不足/缺血和病理的灰质与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有关。老化是伴随着轻度、慢性和临床懒惰upregulation炎症状态。一个简单的和潜在的务实的假设是假定在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的认知能力下降。免疫系统和炎症参与多种神经退行性条件。相对常见的来源系统性炎症可能是重大风险因素可能加强中枢神经系统神经炎症。后者导致微血管变化,小胶质表型转换和活动,在关键脑干核和生理障碍,值得注意的是,nt和舌下。炎症和功能失调的活动导致genioglossus功能障碍,导致UA阻塞和间歇性缺氧/血氧不足。后者在几个生理活动影响广泛,包括中枢神经系统结构和功能从而进一步提高炎症,导致灰质体积减小。神经炎症+缺氧可能因此巩固中枢神经系统生理病理学导致认知功能障碍。 The NTS is the central integration hub for afferents from the UA somatosensory/gustatory, gastrointestinal, respiratory, cardiovascular (baroreceptor and chemoreceptor), and several other afferents from the brain (e.g., from amygdale and hypothalamus). It also has important role in sympathetic and parasympathetic systems. The current hypothesis, therefore, implicates inflamed and dysfunctional NTS as the central player in the neuropathogenesis of cognitive decline. The current hypothesis is the first to sequentially connect aging plus several risk factors → generate proinflammatory cytokines/ROS/oxidative stress → dysfunctional NTS and hypoglossal → snoring/OSA/dysfunctional breathing → hypoxia and hypoxemia → further neuroinflammation and neuronal degeneration → global deleterious impact on a host of key physiological functions in CNS → memory and cognitive dysfunction. In some OSA patients, however, this may lead to age-associated dementing disease such as AD. The implications of the current perspective are considerable and warrant future research.

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