是Penicillin-Nonsusceptible肺炎链球菌医疗系统面临的重大挑战？系统回顾和荟萃分析

摘要

背景．近年来，耐抗生素的病原体包括青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)对人类健康构成严重威胁。这项荟萃分析的目的是调查肺炎链球菌耐药性，尤其是在伊朗PNSP菌株的发病率。方法．利用波斯语和英语关键字在国家和国际电子数据库中进行了系统的搜索。截至2020年5月20日，根据纳入和排除标准共检测出58篇合格文章，然后根据PRISMA指南对入选的研究进行数据提取和meta分析。结果．PNSP(46.9%)和耐多药(MDR)的高比率肺炎链球菌(45.3%)。此外，对其他药物的总耐药频率肺炎链球菌红霉素41.1%，阿奇霉素53.2%，四环素39.9%，左氧氟沙星1.7%，利福平1.2%，克林霉素31.7%，万古霉素1.7%，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑63.9%，氯霉素20%，头孢曲松10.9%，阿莫西林30.5%，环丙沙星8.3%，亚胺培南6.1%，利奈唑胺0%，头孢噻肟8.3%。结论.尽管头孢菌素和碳青霉烯耐药的总体流行率肺炎链球菌是低，青霉素耐药菌株，特别是PNSP，可能成为伊朗医疗体系的重大挑战。因此，青霉素处方作为首选抗生素在治疗肺炎链球菌应该避免感染。

1.介绍

肺炎链球菌（肺炎链球菌)(肺炎球菌)是一种革兰氏阳性双球菌，只在健康个人的口咽和鼻咽中正常存在[1，2]．在年龄极端的人群(5岁以下儿童和65岁以上成年人)和免疫缺陷患者中，定殖率较高，特别是在发展中国家[3.]．这种细菌通过飞沫和气溶胶通过人与人之间的传播进入人体。然后传播到其他部位，包括循环、脑、肺、副鼻窦和中耳，并引起严重疾病，如肺炎、鼻窦炎、中耳炎、菌血症和脑膜炎[1- - - - - -3.]．任何原因的肺炎都是影响五岁以下儿童的重要疾病。2017年，世界卫生组织(世卫组织)宣布808694例与肺炎有关的儿童死亡，占5岁以下儿童总死亡率的15% [4].儿童肺炎最常见的两种细菌原因是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌b类，分别[3.]．最近，世卫组织/联合国儿童基金会发布了一项计划，名为《预防和控制肺炎和腹泻全球综合行动计划》(GAPPD)，目标是到2025年将死亡率降低到每1000名活产3名以下[4]．保护、预防和治疗肺炎球菌性肺炎儿童的主要战略包括纯母乳喂养、充分的补充喂养、洗手、减少家庭空气污染、预防艾滋病毒、氧气治疗、疫苗接种和适当抗生素的使用[4]．有效的抗囊性肺炎球菌疫苗(PPSV23, PCV13和PCV7)是基于流行的血清型肺炎链球菌；然而，由于不同地理位置血清型的分布模式不同，它们在发展中国家的效果较差[1]，因此，它们不属于伊朗儿童免疫计划的一部分。在过去的几十年里，青霉素是治疗肺炎球菌疾病的首选药物[1，2]．然而，高达40%的这些细菌被发现对青霉素具有耐药性[5]。世卫组织于2017年2月发布了一份抗生素耐药病原体清单，急需有效抗生素[6]．Penicillin-nonsusceptible肺炎链球菌(PNSP)菌株是名单上的第3优先(中等)菌株，并被认为是日益耐药的病原体，需要进一步研究和开发新的抗生素[6]．鉴于伊朗不同的地理分布，可能会影响细菌表型和遗传特征，如药物敏感性和抗生素自我用药，目前进行的系统综述和meta分析遵循四个目标:(1)估计总体流行率肺炎链球菌伊朗所有年龄组对不同抗生素耐药的菌株，(2)确定肺炎链球菌(3)评估PNSP菌株的流行情况，(4)调查伊朗不同省份的抗菌素耐药性情况。

2.方法

2.1.搜索策略

当前的系统评价和荟萃分析是根据PRISMA（系统评价和荟萃分析首选报告项目）指南设计的[7]．对1993年10月至2020年5月发表的研究进行了全面搜索。ISI Web of Knowledge, PubMed, Scopus，和谷歌Scholar数据库中的英文关键词和科学信息数据库(http://www.sid.ir)及Magiran (http://www.Magiran.com)用来查找原创文章的地址肺炎链球菌伊朗的抗生素耐药性。为此目的，搜索词(即，肺炎链球菌从医学主题词(MeSH)中提取并结合连接词(and /OR)。

2．2．纳入和排除标准

文章根据标题、摘要和全文进行选择。首先，根据作者、细菌和国家名称对耐药流行的横断面研究标题进行评价，然后对摘要和全文进行进一步评价。入选标准为评估肺炎球菌耐药流行率的原始文章、全文可用性、英文或波斯语出版物，以及数据充足且仅限于伊朗的研究。排除标准为仅报告耐药模式的研究链球菌属或非属肺炎链球菌，评估肺炎链球菌低样本、重复出版物、非原创文章以及仅以摘要形式或会议摘要提供的文章的阻力。

２．３．质量评估和数据提取

使用Joanna Briggs Institute (JBI)的critical appraisal checklist对纳入的文章进行进一步的质量评估，然后提取必要的数据并在Table中列出1［66]．主要数据包括第一作者的姓氏、研究地点、发表日期、研究入组日期、年龄组、样本量、药敏试验方法、流行病学肺炎链球菌对不同药物的耐药性，以及耐多药肺炎球菌的流行。

２.４.荟萃分析

对提取的数据进行meta分析肺炎链球菌使用综合荟萃分析（CMA）软件（Biostat，Englewood，NJ）进行抗生素耐药性分析，耐药性频率表示为百分比和95%置信区间（95%CIs）。还对研究地点和年龄组进行了进一步分析。为了评估纳入研究的异质性，我²统计及卡方检验(χ²)与科克伦问统计(问测试)(值<0.05被认为有统计学意义)。当异质性较高时，使用随机效应模型(dersimonan - laird方法)汇集数据(我² ≥ 使用Begg和Egger的测试定量计算已发表研究中的分布偏差(值<0.05表示显著偏倚)，并通过每个抗生素的漏斗图显示。

3.结果

３．１．检索结果和收录文章的特点

来自15个省的数据如下:n= 1)， chharmahal和Bakhtiari (n= 2)，东阿塞拜疆(n= 1)， Fars (n= 6)，格列斯坦(n= 1)，哈马丹(n= 5)，伊斯法罕(n= 2)， Kermanshah (n= 1)， Khuzestan (n= 1, Qazvin (n= 1)，德黑兰(n= 31)、锡斯坦和俾路支省(n = 3） ，西阿塞拜疆(n= 1)， Yazd (n = 1） 、和赞扬(n= 1)。所选文章的详细特征如表所示1．总共确定了1249份报告供分析肺炎链球菌伊朗的抗生素耐药性。最后，58篇文章(50篇英语文章和8篇波斯语文章)被纳入研究(图)1）.纸片扩散法、e试验法、微量稀释法和巨量稀释法是入选文献中最常用的药敏方法。

３．２．总计肺炎链球菌伊朗的抗药性

共同流行的肺炎链球菌对红霉素、阿奇霉素、四环素、左氧氟沙星、利福平、克林霉素、万古霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、氯霉素、头孢曲松、阿莫西林、环丙沙星、亚胺培南、利奈唑胺、头孢噻肟等多种抗生素的耐药率为41.1% (95% CI: 32.9-49.7;我²= 93%;问 = 545.1; )，53.2% (95% ci: 38.9-67.1;我²= 92.4%;问= 118.4; )，39.9% (95% ci: 30.2-50.4;我²= 95%;问= 506.8; )，1.7% (95% ci: 0.2-11.1;我²= 90.9%;问= 110; )，1.2% (95% ci: 0.1-13.2;我² = 91.1%;问= 67.6; )，31.7% (95% ci: 20.7-45.2;我²= 91.9%;问= 172.8; )，1.7%(95%置信区间:0.7-4.1;我²= 85.8%;问= 218.4; )，63.9% (95%CI: 52.3 -74;我²= 94.6%;问= 672.5; )，20% (95% ci: 14.2-27.3;我²= 91.4%;问= 303.5; )，10.9% (95% ci: 6.6-17.6;我²= 84.7%;问= 130.8; )，30.5%（95%可信区间：12.8-56.8；我²= 95.2%;问= 187.6; )，8.3%（95%可信区间：3.6-17.7；我² = 89.6%;问= 154.3; )，6.1%(95%置信区间:0.1-89.4;我²= 91.8%;问 = 36.6; )，0%和8.3%（95%可信区间：3.7-17.4；我²= 92.5%;问= 189; )，分别。MDR的发生频率肺炎链球菌伊朗的菌株为45.3% (95% CI: 34.3-56.8;我²= 91.3%;问= 150.7; ）.如图所示2，多药耐多药流行率肺炎链球菌伊朗从2010年的16.7%上升到2020年的51.3%。根据研究的异质性，使用随机效应模型来估计综合效应。

３．３．肺炎链球菌伊朗不同省份的耐药性

结果的亚组分析患病率肺炎链球菌表中显示了伊朗不同地理位置的抗生素耐药性情况2。采用随机效应模型将每个亚组内的研究结合起来，并获得总体效应肺炎链球菌伊朗不同省份的抗生素耐药性情况如下:74.4%在Ardabil红霉素,72.1%在Ardabil阿奇霉素,50%四环素在库,法尔斯,左氧氟沙星24.2%,41%在科曼莎利福平,50.1%克林霉素在德黑兰,在哈马丹万古霉素2.5%,96.9%在伊斯法罕磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶,66.7%氯霉素在Qazvin, 60%在伊斯法罕头孢曲松钠,伊斯法罕为60%阿莫西林，法尔斯为20.1%环丙沙星，哈马丹为99.1%，伊斯法罕为60%头孢噻肟。此外，PNSP和MDR发病率最高肺炎链球菌阿达比勒(95.3%)和74.4%;

3．4．肺炎链球菌伊朗儿童的耐药性

基于年龄组的亚组分析结果表明，27项研究调查了患病率肺炎链球菌伊朗儿童的抗生素耐药性概况。根据目前的荟萃分析，肺炎链球菌对不同抗生素的耐药率为38.5% (95% CI: 25.7-53.2;我²= 93.4%;问= 290.2; ）对红霉素，66.5%(95%置信区间:54.8-76.5;我²= 81%;问 = 26.4; ）对阿奇霉素，33% (95% CI: 20.2-49;我²= 95.9%;问= 223.1; ）四环素，0.8%（95%可信区间：0.3-2.1；我²= 0.0%;问 = 1.9; ）对左氧氟沙星，1.2% (95% CI: 0.1-13.2;我² = 91.1%;问= 67.6; ）对利福平，17.3% (95% CI: 7.3-35.6;我²= 86.8%;问= 45.5; ）对克林霉素，1.7%(95%置信区间:0.4-7.1;我²= 90.7%;问= 151; ）对万古霉素的回收率为63.7% (95% CI: 48.3-76.7;我²= 94.8%;问 = 407.2; ）甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，17.7% (95% CI: 11.4-26.3;我²= 86.1%;问 = 93.6; ）氯霉素为12.6%（95%CI:6.5-22.9）；我²= 84.9%;问 = 73; ）头孢曲松组为35.1%（95%可信区间：12.3-67.6）；我² = 96.3%;问= 162.4; ）阿莫西林为5.5%(95%置信区间:1.1-22.7;我²= 90.7%;问= 53.7; ）环丙沙星为0.7%（95%可信区间：0.0-9.7）；我²= 0.0%;问= 0.0; ）对亚胺培南，0%对利奈唑胺，8.3% (95% CI: 3.2-19.8;我² = 88.6%;问 = 61.4; ）头孢噻肟。此外，57.4% (95% CI: 33.1-78.6;我²= 91%;问= 44.8; ）的肺炎链球菌从伊朗儿童中分离出耐多药菌株。使用随机或固定效应模型来估计合并效应。

3.5.青霉素不敏感肺炎链球菌在伊朗

根据随机效应模型(我²= 93.6%;问= 712.6; )，伊朗PNSP菌株的总患病率为46.9% (95% CI: 38.6-55.4)。此外，从伊朗儿童中分离出PNSP菌株的比例为46.9% (95% CI: 33.4-60.8;我²= 94.4%;问= 363.1; ）(图3(一个)）.如图所示3 (b)，由于漏斗图不对称的证据，在当前的研究中发现了发表偏倚，而Begg’s (z= 0.21, ）和Egger氏试验(t= 1.86, ）无统计学意义。最后，如图所示2，我们评估了1998年至2020年PNSP菌株的频率。数字2伊朗PNSP菌株呈上升趋势。

4.讨论

抗生素耐药性持续增长，已成为全球公共卫生危机。根据欧洲疾病预防控制中心(ECDC)和疾病预防控制中心(CDC)的数据，欧洲和美国的耐抗生素细菌每年分别导致25000和23000人死亡。此外，全世界有近70万人死于抗生素耐药性[5，67]．据估计，到2050年，抗菌素耐药性每年将导致1000万人死亡[5，67]．人类和食品/兽医行业抗生素的过度使用/滥用以及新抗生素开发的减少等因素在革兰氏阳性和革兰氏阴性耐药细菌的发病率中发挥了关键作用[5]．抗美国肺炎1967年首次在澳大利亚发现。截至2017年，PNSP菌株被列为最严重的新兴细菌威胁之一[3.，6].目前青霉素耐药率肺炎链球菌伊朗为46.9%，而英国、德国、奥地利、挪威和瑞典为1-5%，意大利为5-10%，葡萄牙、爱尔兰、芬兰和土耳其为10-25%，西班牙、法国、希腊和以色列为25-50%，巴西为20%，中国为66.4%[68- - - - - -70]．基于年龄组的亚组分析结果显示，伊朗儿童中PNSP的发病率同样高(46.9%)，这可能是由于这些患者普遍使用抗生素所致[39]．因此，处方以青霉素为首选抗生素治疗肺炎链球菌应避免脑膜炎和肺炎等感染。从1998年到2020年，伊朗的PNSP分离株患病率呈上升趋势(图)2)。虽然伊朗的肺炎球菌对阿莫西林的耐药性很高，但对其他β-内酰胺类抗生素（如头孢菌素和碳青霉烯类抗生素）的耐药性相当低。因此，超广谱头孢菌素是治疗青霉素耐药感染（包括伊朗的肺炎球菌脑膜炎）的合适替代药物青霉素结合蛋白（PBPs）特别是PBP1a、PBP2x和PBP2b的基因突变cpoA，ciaH，murM,murN基因已被描述为抗虫的主要机制肺炎链球菌使用β-内酰胺类抗生素[3.]．肺炎球菌对大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类药物的耐药性也有报道[1].大环内酯类药物耐药率肺炎链球菌在地理上是可变的，在法国、意大利和希腊的范围从25%到50%，在西班牙、葡萄牙、英国、德国、波兰、挪威和芬兰的范围从10%到25%，在拉脱维亚和瑞典的范围从1%到5% [68]．在伊朗，分别是41.1%和53.2%肺炎链球菌分离株分别对红霉素和阿奇霉素耐药。核糖体修饰、外流系统和点突变参与大环内酯耐药的出现肺炎链球菌［3.]．一个重要的机制肺炎链球菌对克林霉素的耐药性是核糖体靶点通过企业风险管理（B）编码23S RNA甲基化酶的基因[71]．克林霉素对社区获得性感染表现出强烈的活性肺炎链球菌［71]．然而，在目前的研究中，耐克林霉素肺炎球菌的比率很高(31.7%)，其中埃及为25%，土耳其为35.1%，美国为21.8% [3.，71]青霉素和大环内酯类药物已被广泛应用于社区获得性肺炎和其他呼吸道感染的治疗肺炎链球菌［72]．然而，对这些抗生素的高耐药率导致喹诺酮类药物用于治疗重要的呼吸道细菌病原体[72]因此，万古霉素和庆大霉素的组合被建议用于治疗青霉素和头孢菌素耐药引起的感染肺炎链球菌压力(3.].本研究对氟喹诺酮耐药菌株的流行情况进行了调查肺炎链球菌伊朗对左氧氟沙星(1.7%)和环丙沙星(8.3%)的耐药率较低。其他国家耐氟喹诺酮肺炎球菌的流行率如下:埃及为4%，土耳其为1.8%，美国为1-2%，比利时为<10% [3.，71，72]．万古霉素耐药发生率低肺炎链球菌在伊朗发现(1.7%)，而在许多其他国家没有发现耐药性的报告[3.]临床肺炎球菌分离株对氟喹诺酮类药物耐药的相关因素包括gyrA，gyrB，帕洛阿尔托研究中心,削减以及基因的过度表达pmrA基因(外排泵的代码)和patA和patB基因(ABC转运体的编码)[3.，71].组氨酸激酶基因的点突变(vnc)与耐万古霉素肺炎球菌菌株的出现有关[3.]．伊朗肺炎球菌分离株对叶酸途径抑制剂(即甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(63.9%))的耐药率最高。Cotrimoxazole-resistant肺炎链球菌美国25-45%，埃及55%，沙特100%，土耳其67.2% [3.，71]．二氢叶酸还原酶(DHFR)和二氢pteroate合酶(DHPS)的突变是对叶酸抑制剂的抗性机制[3.，71]．来自中东和美国的研究报告了很高的发病率肺炎链球菌对四环素的耐药性可归因于这种抗菌素的广泛使用[3.，71]．在本研究中也观察到类似的结果(39.9%)。对氯霉素(一种细菌蛋白抑制剂)耐药率高，而对利奈唑胺无耐药率。该研究的另外两项重要发现包括伊朗人(45.3%)，特别是儿童(57.4%)耐多药肺炎球菌的高患病率，并有从2010年到2020年上升的趋势(图)2)，以及隔离肺炎链球菌伊朗儿童对许多药物(如红霉素、阿奇霉素、四环素、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑和阿莫西林)有耐药性。美国疾病控制与预防中心的现有数据表明，耐多药肺炎链球菌在整个美国，30%以上的侵袭性肺炎球菌病都是由它引起的[73，74]．因此，伊朗儿童需要及时接种疫苗，并持续监测耐药性趋势，同时使用联合疗法或使用较新的抗生素，以提高微生物敏感性。

5.结论

目前的研究表明，在伊朗所有年龄组中，PNSP和MDR菌株的流行率较高。在红霉素、阿奇霉素、四环素、克林霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、氯霉素和阿莫西林耐药的频率方面也观察到类似的结果肺炎链球菌菌株。这些发现可能是由于伊朗大量使用非处方抗生素所致。因此，预防伊朗出现耐药肺炎球菌感染和治疗失败的策略包括(1)对耐药鼻咽部携带者的持续区域监测肺炎链球菌(3)根据局部耐药模式，采用联合用药或耐药率低的药物;(4)鉴定伊朗人群中最常见的肺炎球菌血清型及其耐药率，以生产有效的肺炎球菌疫苗。根据目前的研究，在伊朗治疗肺炎球菌感染最有效的抗生素是左氧氟沙星、利福平、万古霉素、头孢曲松、环丙沙星、亚胺培南、利奈唑胺和头孢噻肟。

数据可用性

本系统综述和荟萃分析没有相关的原始数据。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

工具书类

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