文摘
黑色素瘤是最致命的癌症之一,其发病率正在增加。由于更好的理解的分子机制参与黑色素瘤的发病机理,最近新靶向制剂开发。在本文中,我们回顾知识的当前状态的临床表现、机制和管理过程中观察到的最常见的皮肤副作用的晚期黑色素瘤靶向治疗和免疫治疗批准。我们将讨论BRAF / MEK抑制剂和immune-checkpoint抑制剂,特别是CTLA-4和PD-1抑制剂。
1。介绍
黑色素瘤是最致命的癌症之一,其发病率正在增加。转移性黑色素瘤的预后不良约占皮肤癌死亡率的90%。在最近的过去,转移性黑色素瘤的治疗是只基于达卡巴嗪,化疗一个烷基化剂,提高总生存期(没有显示1]。经典化疗细胞毒性和抗增殖效果,引起著名皮肤的不良事件(AEs)。最近,由于更好的理解的分子机制参与黑色素瘤的发病机理,新代理开发。尤其是细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂BRAF和immune-checkpoint靶向制剂,anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)和anti-programmed细胞死亡1 (PD-1)抑制剂已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。随着这些新的治疗方法的介绍,一个新的频谱的皮肤副作用出现。这些皮肤的AEs的管理是非常重要的治疗依从性和患者的生活质量。在本文中,我们回顾知识的当前状态的临床表现、机制和管理过程中观察到的最常见的皮肤副作用的晚期黑色素瘤靶向治疗和免疫治疗批准。皮肤的主要不良事件和他们的管理总结在表1。
2。针对BRAF / MEK通路
基因改变导致增殖作用的本构激活蛋白激酶(MAPK)通路发生在几乎所有情况下的黑色素瘤。最常见的突变是BRAF突变被发现在大约50%的黑色素瘤(2- - - - - -4]。BRAF RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是一个组成部分。本构激活BRAF导致无法控制的MAPK信号转导途径导致增加扩散,减少细胞凋亡,增强侵袭性(2,3]。由于BRAF突变的发现在皮肤的黑色素瘤,非选择性和选择性药物开发抑制这一目标(5)(图1)。
第一个选择性BRAF抑制剂2011年FDA批准和EMA治疗黑色素瘤转移性或不可切除的患者是vemurafenib (2,6),其次是dabrafenib 2013年FDA批准和EMA (7]。MEK的添加抑制BRAF的下游,据报道来提高治疗效果的持续时间的BRAF抑制剂(8]。两个BRAF-MEK抑制剂组合(vemurafenib-cobimetinib和dabrafenib-trametinib)目前作为转移性或不可切除的黑色素瘤治疗方案9,10),并在不久的将来,一个新的联合治疗(encorafenib-binimetinib)预计将成为一个有价值的选择建立BRAF-MEK组合(11]。
2.1。皮BRAF-MEK抑制剂的副作用
皮肤的BRAF抑制剂的副作用是非常常见的,通常发生在几天内接受治疗。皮肤毒性引起的BRAF抑制剂类似观察与表皮生长因子受体抑制剂BRAF代表一个下游中介的表皮生长因子受体信号表皮内稳态的关键调节器(12]。尽管BRAF抑制剂引起的皮肤毒性可能显著降低这些患者的生活质量,通常用剂量调整管理和支持治疗。此外,MEK抑制剂有BRAF抑制剂的组合报道少诱导皮肤毒性BRAF抑制剂相比单一治疗方法(9,12- - - - - -17]。
生物结果表明,BRAF抑制剂促进矛盾MAPK通路的激活细胞,不带BRAF突变导致角化细胞增殖和hyperproliferative皮肤损伤是最常见的副作用BRAF抑制剂(18]。同时抑制下游的英国皇家空军MEK抑制剂预防途径激活导致显著减少皮肤的副作用(19]。
皮肤毒性的形象与MEK抑制剂不同于发生在BRAF抑制剂治疗。Squamoproliferative BRAF抑制剂患者皮肤损伤了MEK抑制剂治疗期间没有被报道。典型的皮疹(papulopustular或acneiform)观察期间MEK抑制剂代理不同于皮疹(角化过的斑丘疹的)由于BRAF抑制剂(20.]。
2.2。皮疹
皮疹已经被报道在患者与BRAF和MEK抑制剂。皮疹主要出现在患者接受治疗BRAF抑制剂(64 - 71%和vemurafenib dabrafenib) 18% (21]。它通常发生2周后开始的治疗和发展在面部和颈部,躯干和四肢。描述了许多亚型的皮疹:黄斑,斑丘疹的丘疹的,papulopustular。斑丘疹的皮疹,也称为麻疹样的皮疹,BRAF抑制剂治疗期间是最常见的。它的特点是斑点(平)和丘疹(高架)经常涉及上树干,扩大向心地和与瘙痒有关。局部类固醇(丙酸氯倍他索),口服糖皮质激素(强的松),口服抗组胺药,和润肤剂剂可用于治疗。Acneiform皮疹表现为丘疹和脓疱喷发,一般发生在脸上,头皮,上胸部,MEK抑制剂治疗期间见到通常是发生在大约14%的患者(18,22]。
Papulopustular皮疹可使用局部治疗(克林霉素和红霉素)和口服抗生素(强力霉素和monocycline),局部(prednicarbate)和口服类固醇(强的松),口服抗组胺药,口服异维甲酸(18,22]。
偶尔,角化病pilaris-like喷发可能出现,他们可以用温和的角质层分离的管理如尿素乳膏或水杨酸和局部类固醇19]。
也报告了类似的非特异性皮疹特发性Grover的疾病的临床和组织学检查。这种良性acantholytic皮肤病表现为分散的红斑丘疹有或没有结壳通常无症状或仅轻微痒的。病变包括树干,上面的胳膊和腿。它可以用润肤霜,局部类固醇药膏,口服抗组胺药或口服强的松和acitretin在严重的情况下(19,23]。
史蒂文斯—约翰逊综合征等严重皮肤皮疹和中毒性表皮坏死松解症已经很少报道(21]。
2.3。光敏性
光敏性反应代表相关的主要负面影响之一BRAF抑制剂,它是经历过更频繁地使用vemurafenib(22 - 67%)相比,dabrafenib (3 - 33%)21]。光敏性发展的几天内药物的起始。病人报告皮肤爆发引起的皮肤区域内小时的阳光照射。据估计,反应的原因是药物的化学结构和UVA有关。广谱防晒霜包括UVA保护和防护服,应该强制病人19,21]。
2.4。Palmarplantar角化过度
本地化的角化过度痛苦的角化过的领域出现在点的压力或摩擦主要是鞋底和较少的手掌(17]。观察到60%的患者vemurafenib dabrafenib患者和39% (21]。不同于hand-foot皮肤反应在化疗,患者BRAF抑制剂治疗报告病变炎症较轻,感觉迟钝、起泡、脱皮,红斑、溃疡22,24]。跖角化过度可以通过定期使用尿素乳膏和避免摩擦19]。
2.5。Verrucal角化病
verrucal角化病这个词是用来描述角化病的病变如疣,keratoacanthomas或者非特异性的BRAF抑制剂引起的丘疹。这些角化病的增生性病变发展单一病灶或弥漫性爆发在不同解剖网站,一张照片和non-sun-damaged皮肤与11周的时间中位数表示。尽管verrucal角质的良性病变,它们应该快速增长等变化的监测,痛苦,和红斑表明进化成皮肤鳞状细胞癌的迹象。冷冻疗法可以用于小病灶。使用acitrein chemopreventive药物一直是有益的(19,23]。
2.6。鳞状细胞癌
最相关的不良事件报告的一个病人接受BRAF抑制剂是皮肤肿瘤的发展形式的细胞分化和keratoacanthoma-type鳞状细胞癌。临床上,这些病变表现为角化过的漏斗状的丘疹在各种解剖网站。癌已报告发生早期在BRAF抑制剂治疗的发病时间中位数约8周。报告的发病率是4 - 31%患者vemurafenib dabrafenib[患者和6 - 11%19]。简单的手术切除治疗,不需要治疗的剂量调整(19]。
2.7。其他皮肤副作用
几个变化影响毛囊曾被观察到在病人BRAF抑制剂治疗包括脱发、和薄头皮头发增长放缓,结构形状的变化(从直接花)和头发的颜色(灰色)。这些头发异常是暂时的,没有治疗,他们可以自发地回归的修改。尽管脱发是一个可逆的效果,它有很强的影响患者的生活质量,也可能导致自愿治疗中断。米诺地尔溶液直到终止治疗3 - 6个月后可以被认为是治疗脱发19,22]。
脂膜炎对下肢vemurafenib和dabrafenib描述。这是痛苦的,红斑的愤怒,皮下结节,伴有发烧、发冷、和关节痛。脂膜炎响应规律的非甾体类抗炎药物,口服类固醇(强的松)也可以被认为是治疗(19,22]。
虽然那时melanocytic不如squamoproliferative病变,频繁的改变先前存在的痣,新的melanocytic痣,和原发性黑色素瘤已报告在患者接受BRAF抑制剂。melanocytic扩散下BRAF抑制剂治疗似乎是由于矛盾的野生型BRAF细胞的激活。然而,它不能被排除在外,新的主要黑色素瘤的发病风险增加有关长出第二个原发性黑色素瘤患者的个人历史黑色素瘤,而不是治疗。因此,dermoscopic小心监测应包括在这些患者的随访22]。
罕见的例基底细胞癌也在BRAF抑制剂治疗的患者中描述21]。
3所示。针对免疫检查点
免疫治疗通过immune-checkpoint抑制剂是治疗先进的黑色素瘤。主要immune-checkpoint-targeted分子CTLA-4 PD-1,表达激活t细胞和抑制免疫系统的参与。CTLA-4参与t细胞之间的交互和抗原呈递细胞在淋巴器官(活化阶段),而PD-1介导t细胞和肿瘤细胞之间的交互(周组织效应阶段)25)(图2)。
目前,有三种单克隆抗体批准用于治疗病人转移性黑色素瘤的影响:ipilimumab,这是一个anti-CTLA-4抗体,2011年FDA批准和EMA, pembrolizumab nivolumab,这都是anti-PD-1抗体,FDA批准在2014年和2015年教育津贴。2016年,FDA和EMA还批准的联合治疗ipilimumab nivolumab治疗不能切除或转移性黑色素瘤26]。
Ipilimumab块CTLA-4与其配体之间的相互作用,CD80 / CD86,使t细胞激活通过重建CD28 CD80 / CD86在t细胞和抗原呈递细胞。CTLA-4信号的抑制,通过激活细胞毒性t淋巴球对肿瘤细胞和t细胞反应的普遍增加,提高了病人的抗肿瘤免疫反应(27]。
Pembrolizumab nivolumab抑制PD-1之间的交互和PD-L1增强抗肿瘤反应,延缓肿瘤生长和促进肿瘤排斥28,29日]。
3.1。皮CTLA-4和PD-1抑制剂的副作用
CTLA-4引起的免疫系统的改变和PD-1抑制剂导致各种自体免疫的发展表现称为免疫相关不良事件(ira)。皮肤毒性是很常见的,它可能是由一个共同的抗原coexpressed dermoepidermal结和肿瘤细胞。皮疹和瘙痒是最皮肤的副作用报道在患者接受治疗ipilimumab和患者PD-1抑制剂(30.- - - - - -34]。
皮肤的不良事件发生在anti-PD-1疗法通常比那些不太严重,发展后看到anti-CTLA-4治疗(4到10个月,相比之下,3 - 6周)35]。
其他常见的皮肤副作用是青苔状的火山喷发,湿疹,白癜风是由淋巴细胞破坏确认的几种机制。
皮肤的副作用主要是低品位,通常可以通过治疗症状,包括中级到高级力量局部皮质激素治疗和口服抗组胺药,治疗中断时很少是必要的(36]。
有趣的是,皮肤的几种事件可能是有用的作为可见antimelanoma免疫的临床参数和临床应对检查点抑制剂。白癜风的发展似乎antimelanoma免疫力和改善生存的指标(37]。
3.2。皮疹
皮疹经常被报道在患者接受治疗immune-checkpoint抑制剂的发生率[15 - 40%25]。最常见的皮肤毒性ipilimumab是麻疹样的皮疹,红斑的斑疹、丘疹,一般包括躯干和四肢的头,手掌和脚底,通常与广义瘙痒有关35]。它有一个广泛的变量开始时间从3周治疗开始后2年(38]。
其他常见的皮疹亚型包括青苔状的火山喷发和痒疹nodularis。
青苔状的火山喷发也被描述与PD-1抑制剂治疗。它主要出现在胸部和背部多个红斑的,有时紫罗兰色的丘疹和斑块。有时,青苔状的口腔病变可能出现(35]。
3.3。湿疹
湿疹的爆发是一个负面影响是anti-PD-1治疗(17%的患者)39]。发生最常见的背面和低或上肢,不经常在脸上,胸部和腹部。经典的湿疹的病变不同(不清楚的红斑的鳞片状病变)到多个圆形的丘疹,瘙痒在大多数情况下(相关联39]。
3.4。白癜风
众所周知,白癜风的发展影响进展期黑色素瘤的患者体内(阶段III和IV)与肿瘤相关的回归和长期生存40,41]。此外,它被描述,患者受到白癜风患黑色素瘤的风险在降低生活(42]。Vitiligo-like hypopigmentation immune-checkpoint抑制剂患者一直在频繁报道的发生率[2 - 11%25]。Vitiligo-like hypopigmentation病变可能出现在身体的各个部位与典型的临床表现(39]。最近的一项荟萃分析表明,白癜风与一个更好的预后和可能相关联的一个标志的临床反应免疫疗法(37]。
3.5。牛皮癣
某些情况下的牛皮癣恶化在患者接受治疗nivolumab[已报告43,44]。t细胞,特别是Th1和Th17,牛皮癣的发病机制中扮演关键的角色。Anti-PD-1代理上调Th1和Th17细胞诱导释放IL-17和il - 22生成导致炎症和角化细胞增殖。这种机制支持可能加剧PD-1抑制剂在银屑病的作用。
3.6。自身免疫性的疾病
几例大疱类天疱疮和大疱的pemphigoid-like皮肤损伤描述在患者接受治疗anti-PD-1代理(45- - - - - -48),而罕见的大疱的皮肤损伤已报告后anti-CTLA-4抗体(49,50]。系统性皮质类固醇是一线治疗。
大疱的类天疱疮也被报告为黑素瘤的多种表现形式。多种现象的确切机制仍然知之甚少,但它被描述,BP180黑色素瘤细胞中表达,而不是在正常的黑色素细胞(51]。虽然大多数情况下大疱的类天疱疮患者报告了anti-PD-1代理,immune-checkpoint抑制剂的使用可能产生一种自我耐受性的损失负责任的大疱的皮肤损伤的出现。
3.7。其他皮肤副作用
不太常见的皮肤的不良事件困扰的病人在免疫疗法包括干燥病、光敏性反应,脓皮病gangrenosum-like溃疡,甜综合征、皮肤结节病、脱发、光化性角化病、鳞状细胞癌、脂溢性角化病,中毒性表皮坏死松解症,严重的系统性症状药物疹和嗜酸性粒细胞(26,35]。
4所示。结论
靶向治疗在晚期黑色素瘤患者有至关重要的作用。他们在预后有明显的好处,但他们经常与皮肤的副作用,可能会影响患者的生活质量。皮肤的不良事件通常是低品位和可控的。理解和管理皮肤毒性可以提高生活质量,防止肿瘤治疗的中断导致更好的临床结果。虽然目前靶向治疗已证明,它能减少黑色素瘤死亡率,先进的黑色素瘤仍然是一个重要的临床医生治疗的挑战。新的治疗方法正在被开发,他们可能会包括联合疗法协会BRAF抑制剂和immune-checkpoint抑制剂。新的潜在的副作用可能会出现联合疗法引入这些小说。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。