唾液的作用结合受体(Siglecs)的免疫调节作用鲁兹锥体Sialoglycoproteins保护性免疫的主机

文摘

恰加斯病是由原生动物寄生虫引起的鲁兹锥体和是一个重要的流行感染在拉丁美洲。最近,它还成为一个健康问题在美国和欧洲。大多数这种寄生虫感染的免疫调节机制已被归因于mucin-like分子上t . cruzi表面。黏蛋白高分子量糖蛋白,参与调节各种细胞活动在正常和病理条件。在鲁兹锥体感染,parasite-derived黏蛋白是主要的唾液酸受体,它被建议他们扮演一个角色在各种开始交互过程中恰加斯病。最近,我们提出了证据表明sialylation需要黏蛋白的抑制对CD4细胞的影响⁺T细胞。接下来我们建议信号通过唾液为这些高度sialylated结构结合Ig-like凝集素受体在宿主细胞有助于逮捕了细胞周期G1期的进展,可能允许寄生虫调节宿主的免疫系统。

1。鲁兹锥体感染和恰加斯病的免疫病理反应

南美洲锥虫病或美洲锥虫病是一种热带寄生虫疾病影响近2000万人在美洲(1,2]。这种疾病是由原生动物引起的鞭毛寄生虫鲁兹锥体传染给人类,haematophagous昆虫被称为锥蝽(Reduviidae家庭)。复杂的生命周期t . cruzi包括epimastigote和metacyclic trypomastigote阶段昆虫向量和血液trypomastigote和脊椎动物宿主细胞内无鞭毛体(3]。在后者中,鲁兹锥体感染多种细胞类型,包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和肌肉细胞(4- - - - - -9]。这种入侵的能力范围广泛的宿主细胞与组织炎症和增加相关唤起强烈的免疫反应。这宿主保护性反应结果宿主组织损伤由于增加白细胞的浸润炎症网站,产生促炎介质,包括细胞因子、趋化因子、一氧化氮等因素(10- - - - - -14]。约30%的感染患者出现症状的疾病在他们的生命中;这些包括心肌病、神经病变和扩张结肠或食道15]。

恰加斯病的发病机制是有争议的和不同的假设认为,包括自身免疫性表现和parasite-driven组织损伤(16- - - - - -18]。任何情况下,接受的是事件发生的急性期t . cruzi感染确定期间出现后的病理特征的慢性阶段疾病(19]。的初始阶段的感应感染的特点是特异性的lymphoproliferation [20.]。这一现象涉及广泛的多克隆激活淋巴细胞。有一个频率的增加immunoglobulin-secreting B细胞的典型的同形像概要IgG2a IgG2b周围淋巴器官,和大多数的这些多克隆激活B细胞分泌特异性抗体亲和力较低t . cruzi抗原。T细胞也多克隆扩张过程中感染,但似乎小CD5B和巨大的多克隆激活目标γδT淋巴细胞亚群(21]。

这多克隆激活被认为是诱导自身免疫反应在恰加斯病。有许多的报告t . cruzi与心脏和神经组织(抗原可交叉反应的22- - - - - -24),但这些自身抗体或autoreactive T细胞被认为扮演次要角色恰加斯病的发病机理与外周淋巴细胞的亲和力曲目可交叉反应的抗原低是因为他们经历的负选择过程中中央宽容(25- - - - - -27]。然而,似乎恰加斯病的多克隆激活相关的免疫抑制机制鲁兹锥体感染。淋巴细胞的激活和生存取决于竞争进入利基市场含有抗原和细胞因子在淋巴组织,可能是多克隆激活的淋巴细胞抑制了保护性的免疫应答通过限制抗原特异的竞争力相对于高频率的多克隆淋巴细胞扩大T / B细胞(28- - - - - -30.]。这些事件可以解释中的免疫抑制小鼠和人类的恰加斯病的急性期(8,31日- - - - - -39]。除了这些改变周围淋巴器官,胸腺也是一个目标parasite-induced宿主免疫系统的变化。在疾病的急性期,发生严重的胸腺萎缩,主要是由于凋亡CD4的损耗⁺CD8⁺double-positive (DP)胸腺细胞的胸腺小叶的皮质区域(40]。

尽管这在胸腺损耗,还有一个异常DP细胞释放到边缘,导致超过15倍DP在皮下淋巴结细胞数量的增加。这个过早成熟胸腺细胞的胸腺移民可能是由于胸腺微环境的改变,增强沉积的细胞移民相关分子等细胞外基质(ECM)蛋白质和趋化因子CXCL12和CCL21,从而影响在thymopoiesis[发展中胸腺细胞的迁移41- - - - - -44]。有趣的是,我们已经表明,在生理条件下相比,DP细胞释放到周围感染过程中获得一个激活表型类似描述为阳性T细胞激活。此外,我们表明,激活DP细胞外围的存在与发展的严重临床形式的人类恰加斯病(慢性40]。

尽管变化观察到胸腺在感染期间,我们已经表明,intrathymic表达式自身免疫调节因子(问卷调查)和tissue-restricted抗原(TRA)基因是正常的。此外,表达proapoptotic Bim在胸腺细胞蛋白不变,显示胸腺萎缩没有影响克隆T细胞所需的检查点删除。在一个鸡蛋卵白蛋白(OVA)特异性T细胞受体(TCR)转基因系统,管理的卵子肽被感染的老鼠接受胸腺萎缩提升OVA-specific胸腺细胞凋亡,进一步表明消极的选择过程是正常的在感染(40]。这些发现表明,胸腺细胞的关键intrathymic元素所需的负选择接受成熟期间thymopoiesis期间保持功能急性chagasic胸腺萎缩。

然而,消极的选择仍运行在胸腺(40),也是殖民的轨迹t . cruzi(45),可能会导致新生成的T细胞容忍入侵的病原体。在胸腺殖民,病原体能够针对胸腺DCs促进回收pathogen-specific激活T细胞克隆删除从胸腺迁移到清除感染(46]。虽然我们表明,胸腺细胞的关键intrathymic元素负责负选择活跃在thymopoiesis [40),删除activated-recycling T细胞特定的t . cruzi胸腺的寄生虫可能发挥作用在中央宽容机制促进病原体持久性。

2。的免疫抑制作用鲁兹锥体推导出黏蛋白

在任何慢性感染性疾病,鲁兹锥体寄生虫已经进化的能力生存在脊椎动物宿主通过弱化宿主的免疫反应(35,47- - - - - -50]。在人类和实验模型t . cruzi感染,恰加斯病的急性期,免疫抑制状态(31日- - - - - -34,36,38]。这种颠覆的宿主保护性免疫反应在感染的急性期的开始t . cruzi寄生虫的感染负责持久性和建立慢性疾病51- - - - - -53]。t . cruzi事实上提供了这样一个策略的一个很好的例子。感染小鼠T细胞显示减少- 2表达和低增生性反应促分裂原(32,33,36]。此外,CD4⁺从感染小鼠T细胞刺激激活的T细胞受体显示增强宿主免疫细胞凋亡增加没有反应。这些特征表明一个免疫抑制状态。这种免疫缺陷也以减少保护体液反应(54- - - - - -56]。

宿主—寄生虫相互作用的免疫抑制期间恰加斯病已被阐明。独立的研究表明t . cruzi膜糖蛋白是阻尼宿主保护性免疫的关键。这种寄生虫表面被唾液酸残基覆盖从主机glycoconjugates转移到终端β半乳糖残基mucin-like分子表面的一种独特的酶,trans-sialidase [57- - - - - -60)(图1)。这些t . cruzi黏蛋白是最丰富的表面糖蛋白的寄生虫和由O-glycosylated刺/ Ser / Pro-rich蛋白质。的t . cruzimucin-like包含大量的糖蛋白分子由超过800个基因编码组成的大约1%的寄生虫基因组(61年- - - - - -63年]。这些分子发挥关键作用的入侵主机和subversion的免疫系统。例如,它已被证明,sialylated黏蛋白面具寄生虫抗原决定因素,从而保护宿主的寄生虫的攻击anti-galactosyl抗体和补体因子B (64年- - - - - -67年]。

图1

鲁兹锥体 t . cruzi t . cruzi ⁺ t . cruzi ⁺ 模型描述的抑制作用sialoglycoproteins T细胞活化。示意图显示O-linked低聚糖的sialylation mucin-derived trypomastigotes surface-associated介导的寄生虫trans-sialidase。寄生虫trans-sialidase,也可以进入血液或组织间质后解理的glycosylphosphatidylinositol (GPI)锚的行动phosphatidylinositol-phospholipase C,从主机glycoconjugates寄生虫黏蛋白转移唾液酸残基。在其他的研究已经证明parasite-derived黏蛋白结合等哺乳动物宿主细胞受体结合Ig-like凝集素受体Siglec-E (CD33)和破坏宿主防御机制。在CD4T细胞,我们表明,Siglec-E受体抑制促有丝分裂的T细胞受体刺激后的反应。G1的起始年代过渡期间抗原/促有丝分裂的T细胞扩张是由细胞周期素D和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2或CDK6,诱导和一起发起G1 / S过渡。我们已经表明,G1 / S过渡是显著抑制sialyl终端的残渣黏蛋白,我们提出,这种现象与Siglec-E受体介导的交互。CD4细胞之间的相互作用寄生虫的T细胞与sialylated形式粘蛋白导致感应p27 / Kip1 CDK抑制剂的家庭成员消极调节G1年代过渡,所以阻尼T细胞介导免疫反应的诱导T细胞周期阻滞。

的sialylated glycoconjugates已被证明树突细胞功能调节主机通过抑制促炎细胞因子il - 12的生产,以及T细胞的活化和增殖分裂素和抗原(68年,69年)(图1)。在转录水平,这些影响可能涉及行动以来t . cruzi黏蛋白- 2基因的转录抑制(32,33]。此外,其他研究已经表明,这些sialoglycoproteins也抑制T细胞活化中的早期事件适配器蛋白质酪氨酸磷酸化等slp - 76和酪氨酸激酶zap - 70 (36]。的抑制效果t . cruzi黏蛋白最近被检查在活的有机体内。我们发现,接触外源性的老鼠t . cruzi推导出黏蛋白在感染鲁兹锥体增加对感染的易感性,导致寄生虫血症增加和心脏损伤。这些改变与干扰素-频率较低γ第CD4⁺和CD8⁺T细胞反应,除了减少水平的脾干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α细胞因子(69年]。这些数据表明,寄生虫黏蛋白影响parasite-host交互在收购过程中细胞适应性免疫反应,阻尼保护宿主反应为了建立持续的慢性感染。

3所示。的唾液图案鲁兹锥体黏蛋白目标主机唾液结合受体(Siglecs)寄生虫免疫调节

唾液酸被发现在所有细胞表面的各种生物,包括病原体与脊椎动物(70年]。在鲁兹锥体感染,sialylated glycoconjugates开始扮演重要角色,持久性和南美洲锥虫病的发病机理(64年- - - - - -67年,71年]。他们的目标受体在宿主体内只有最近被确认。有证据表明,sialylated Tc民大可以与Siglec-E (CD33)(图1)、唾液Siglec家庭成员结合Ig-like凝集素发现主要免疫细胞(72年,73年]。Siglec受体结构类似于凝集素和对唾液acid-containing变量特异性配体(74年]。Siglecs有immunoreceptor tyrosine-based抑制图案(ITIMs)胞质反面,这表明他们能够执行抑制功能时绑定sialylated碳水化合物。事实上,许多Siglecs抑制性受体,协调各种不同的免疫系统抑制功能,如调节有关,其炎症介导的分子模式(抑制和pamp),促进B淋巴细胞的宽容和调节树突细胞的激活,激活的T细胞(70年,74年]。

受体Siglec-E目标的t . cruzi黏蛋白是一种受限制的白细胞抗原主要表达了对小鼠吞噬细胞和抗原递呈细胞(apc)包括巨噬细胞和树突细胞(75年,76年]。绑定的t . cruziSiglec-E-expressing细胞是紧随其后的是快速动员Siglec-E寄生虫与宿主细胞之间的接触区。这引发Siglec-E调节树突细胞的活性,导致降低il - 12的生产,这是重要的Th1反应(72年,73年]。此外,触发Siglec-E树突状细胞表面与抗体交联减少了T细胞的激活和增殖能力72年]。这种现象可能导致parasite-induced调制的宿主免疫抑制T细胞的保护性反应。

的能力t . cruzi黏蛋白调节适应性免疫反应似乎并没有限制t . cruzi。效率低下的宿主免疫反应肿瘤抗原至少部分是由于存在carcinoma-associated黏蛋白(77年- - - - - -81年]。然而,这些影响的机制mucin-like分子免疫系统不是很好理解。在这一点上,我们最近显示t . cruzi粘蛋白能够抑制CD4细胞⁺T细胞增殖,诱导T细胞无力。我们表明,CD4的接触⁺T细胞寄生虫黏蛋白显著减少分泌针对TCR - 2激活(69年]。此外,我们的研究结果表明,无力的状态诱导T细胞的寄生虫黏蛋白并不是由外生- 2逆转,这意味着2通路是不可逆转地活化的CD4细胞受损⁺T细胞的存在t . cruzi黏蛋白。这些抑制的影响t . cruziCD4细胞的黏蛋白也扩展到其他方面⁺T细胞分化途径,我们已经表明,这种寄生虫粘蛋白在细胞刺激,抑制细胞因子的生产包括防止寄生虫感染,如干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α(69年]。

我们也问的sialylationt . cruzi粘蛋白影响的抑制CD4的力量⁺T细胞。我们发现唾液酸终端残留的去除神经氨酸酶治疗部分废除了CD4粘蛋白的抑制效应⁺T细胞增殖反应,表明唾液酸结合Ig-like可能作用的T细胞凝集素受体表达的抑制影响寄生虫黏蛋白(69年]。事实上,我们首次显示,引发对CD4 CD33⁺与anti-Siglec E抗体显著地抑制T细胞的增殖刺激T细胞。因此我们建议T细胞表面粘蛋白受体Siglec-E有牵连在T细胞增殖的抑制作用69年)(图1)。

当分析的信号通路t . cruzi介导的抑制T细胞反应,我们发现这种寄生虫粘蛋白能诱导细胞周期G1逮捕与upregulation相关的细胞周期蛋白p27 (kip1)和D抑制剂downmodulation CD4细胞周期素D3的激活⁺T细胞(69年]。p27磷酸酶监管机构,参与细胞周期G1逮捕检查点(82年- - - - - -84年]。相反,当CD4细胞⁺T细胞是多克隆激活desialylated的存在t . cruzi粘蛋白信号概要文件被撤销upregulation为代表的细胞周期素D3和downmodulation p27 (kip1),一个概要文件类似描述为控制TCR-activated T细胞。这些数据表明,t . cruzi黏蛋白对CD4起到抗增殖作用⁺T细胞,诱导G1期逮捕通过增加p27的数量(kip1),免疫调节效应强的唾液酸终端残留的寄生虫黏蛋白(69年)(图1)。

4所示。结束语

几个独立的研究提供了证据t . cruzi黏蛋白参与T细胞反应的影响激活T细胞的分化和扩张。我们的研究结果表明,Tc对CD4 Muc介导抑制性影响⁺T扩张和细胞因子的生产通过阻断细胞周期G1期的进展。我们建议sialyl主题Tc麦肯联行能够与唾液结合Ig-like凝集素对CD4 (Siglecs)⁺T细胞,这可能会使寄生虫调节免疫系统。Siglec-E很可能参与了这一效应。值得注意的是我们的研究显示,粘蛋白来源于t . cruzi寄生虫移植促分裂原抑制剂p27的表达(kip1)与g1期细胞周期阻滞有关,和这一现象会使sialyl终端的残渣t . cruzi黏蛋白是重要的抑制性T细胞的影响。这些发现指出病原体毒力的一个重要特性是我们证明t . cruzi修改T细胞的细胞周期阶段让他们无能在收购保护性免疫抗原刺激。实际上其他病毒感染和癌症等疾病的调节细胞周期来达到他们自己的目的(85年,86年]。例如,细胞周期蛋白的表达与细胞周期蛋白或细胞周期蛋白依赖性激酶可以调制,以阻断细胞周期阶段,便于病毒复制(86年]。理解这些复杂的影响细胞周期检查点,扮演一个角色在阻尼自然获得免疫入侵微生物,将帮助我们阐明传染性病原体的毒力因子之间的相互作用和宿主的免疫反应恰加斯病等感染疾病。

确认

这项工作是支持由慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e巴西著名(CNPq), Fundacao德帕罗尽管Estado里约热内卢(FAPERJ),做和Fundacao Oswaldo Cruz。

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