Hox目标和细胞功能

文摘

Hox基因的一组基因,指定结构沿前后的轴两侧对称。虽然在许多情况下,他们这样做的时候通过修改一个同源结构不同(或没有)Hox输入,也有例子Hox基因的构建新器官在身体的其他地区没有同源性。Hox基因决定结构虽然监管的目标实现的细胞功能和协调细胞行为。基因组织构造或修改某个器官涉及基因通过中间转录因子和级联的直接监管目标执行细胞功能。综述我从全基因组技术讨论新数据,以及以前的遗传和发育信息,描述的一些例子Hox调节不同的细胞功能。我还讨论基因的组织级联导致新器官的发展,主要是使用黑腹果蝇模型分析Hox函数。

1。介绍

神奇的各种动物的形式一直吸引了科学家的好奇心和促使调查这种多样性的根本原因。比较不同物种,或连续的类似零件在同一动物,导致同源性的概念和基本模式的发展可以获得不同结构不同的修改。解释这种多样性的一部分,尤其是连续的同源器官,依靠Hox基因的活性。这些基因已经收到其他名字过去:选择基因或主基因,表明他们直接一个特定的发展途径,或同源转化基因,因为经常突变导致转换到另一个身体的一部分,即同源异形。然而,这些名字包括基因不符合定义的所有特征Hox基因,如下解释。

Hox基因是基因在进化保守的一组确定的发展沿着前后的不同结构(a / P)轴两侧对称的1,2]。他们通常集中在基因复合体,尽管保护集群在脊索动物在进化过程中更明显(3- - - - - -5]。研究了这些基因在许多物种,但随着更多细节在其中两个,黑腹果蝇和鼠标。在黑腹果蝇Hox基因分为两个复合物,bithorax复杂(BX-C),包括Hox基因Ultrabithorax(Ubx),abdominal-A(abd-A),Abdominal-B(Abd-B)[3,6- - - - - -8)和Antennapedia复杂(ANT-C),包括Hox基因唇(实验室),proboscipedia(pb),变形(目前企业),性梳子了(可控硅),Antennapedia(Antp)[9,10]。鼠标有四个园区包括paralogous Hox基因1到13日,共有39个,尽管没有一个复杂的全部曲目Hox基因(11- - - - - -13]。这些基因在进化过程中高度保守的,有一个特定的Hox基因之间的通信果蝇和鼠标(和其他物种)11,12,14]。就像在果蝇Hox基因的主要功能之一,在鼠标是建立/ P轴,因此指定轴框架的不同元素的发展,虽然还有一个重要的功能Hox基因在肢体开发(15,16]。

Hox基因的表达在A / P轴与集群中的位置。集群的一端基因表达更多在以前和那些在另一端后方,这种现象被称为空间同线性(3,17]。在脊椎动物中,还有一个时间序列的Hox基因的激活,所以,5′基因表达后,更多的后方a / P轴,而位于另一端的复杂表达更早些时候在前面(18,19]。

Hox基因编码的蛋白质结合DNA和规范的表达不同的目标。Hox包含高度保守的蛋白质sequence-specific dna结合域,homeodomain。Hox蛋白质绑定的分析活动在体外发现了一个短的DNA图案受不同的蛋白质,它们之间较低的歧视,尽管偏好序列识别已经被描述20.- - - - - -23]。相对不具体的识别序列的Hox蛋白质构成如何绑定同样的问题在体外但确定不同的结构在活的有机体内。

悖论的解决方案的一部分依赖于事实Hox蛋白质不单独行动,但不同的代数余子式和合作者的帮助下23]。最合适的代数余子式属于类homeoproteins和编码的故事交换机和多企业信息系统在脊椎动物基因(extradenticle和homothorax,分别地。,在果蝇)。细胞核的coexpression Pbx / Exd (Meis / Hth)和一个特定的Hox蛋白质增加Hox特异性和亲和力下游目标(24,25]。因此,与不同的Hox Exd蛋白质的协作果蝇确定特定序列的特定的识别,因此,提供了一种方法选择特定的目标为每个Hox蛋白(23,26,27]。

最初发现Hox基因果蝇壮观的转换(同源异形)中观察到的Hox基因突变(28- - - - - -30.),虽然在其他物种同源转化转换首先描述(31日]。在许多果蝇Hox基因突变,整个部门或结构转换成内的另一个类似的果蝇的身体。例如,突变Ultrabithorax(Ubx)基因第三胸段(T3)转换成第二个(T2),包括开发四个翅膀的胸腔代替野生型模式两个翅膀和两个笼头(小背附件所需的T3飞)(30.];同样,功能的突变Antennapedia将天线转换为腿(32- - - - - -34]。鼠标,存在paralogous Hox基因在四个不同的复合物可以防止当一个完整的转换Hox基因灭活,只有部分转换沿前后的轴最初报道(35- - - - - -37]。然而,当所有的paralogous Hox基因的不同集群同时删除,在中轴骨发生[完成转换37- - - - - -39]。同样,同时从不同的假字Hox基因的失活组织经常导致表型的组合的单突变,虽然更复杂的表型也观察到(1,3,15]。

这种转换需要主要细胞的数量和性质的变化,如细胞分裂率、细胞亲和性,细胞分化。这意味着Hox基因必须负责细胞功能调节许多基因引起野生型模式。此外,在这些变化必须有一个协调,因为结果都是和谐发展的一种新的结构或器官。即使在Hox基因突变的情况下不产生明显的转换,调节下游目标通常是很具体的。因为Hox基因表达在不同的组织,这些变化发生在不同的细胞类型和需要监管的Hox蛋白质组不同的下游基因。解开Hox基因如何调节细胞功能通过特定的目标不仅是必不可少的理解这些基因的功能在开发中也已在其他领域的生物学意义。例如,它被认为在早期Hox基因表达的变化或活动可以占一些形态进化的变化(3,阐明不同监管Hox目标如何实现可以解释新形式的生成。

在本文中,我将描述一些细胞功能由Hox基因和他们控制的目标。虽然Hox基因的影响已报告在衍生品的外胚层、中胚层和内胚层,无脊椎动物和脊椎动物,发展的重点将表皮结构和特定的器官或结构的生成。自从生物分析更先进在哪里果蝇,果蝇将我们分析的主要目标。

2。寻找目标

选择器的古典假设基因Garcia-Bellido [40)建议Hox基因(基因选择器,包括同样的基因十字的,确定后舱段)是通过调节一系列目标,称为“realizator”基因,开展关键角色需要组织不同的器官。“realizator”一词意味着任何直接与基本细胞功能基因,但它不是精确定义。Realizator基因将是那些要求确定不同的细胞亲和性,调节细胞增殖,并建立器官形状(40]。realizator基因的识别,因此,了解Hox基因不同结构形状的关键。不同方法分离和描述Hox目标果蝇和脊椎动物最初用来试着找出这些基因,包括染色质免疫沉淀反应,紫外线交联和DNA免疫沉淀反应,减法杂交,在唾液腺抗体染色,在酵母一个杂化的筛选,分析不同模式的表达沿着A / P轴(了23,41- - - - - -49])。许多的目标被确定通过观察他们的不同节段表达在胚胎和他们的反应在Hox基因突变,和只有少数被证明是直接由Hox基因(见综合列表(44,46,47,49])。有趣的是,许多Hox目标被证明是自己编码转录因子的基因,这表明Hox监管架构依赖中间因素细分任务。然而,首次发现的直接目标,如centrosomin [50]或connectin [51),符合realizator基因的定义。

最近,全基因组技术,如微阵列(52- - - - - -73年)和染色质免疫沉淀反应(芯片)74年- - - - - -80年)被用来确定绑定或受Hox蛋白质的基因果蝇、鼠标、或培养细胞(表1)。这些方法已经表明,数以百计的下游Hox基因的目标。

2.1。微分表达研究

第一次尝试识别Hox基因的目标果蝇微阵列技术是由比较野生型基因表达胚胎,胚胎后统一Hox基因的表达实验室(53]。的实验室ANT-C基因的表达在头部和需要发展的一些头结构(81年- - - - - -83年]。作者调查了1513个基因,发现96年重要的表达水平的变化之间的两种类型的胚胎。在实验室下游基因识别,最常见的类属于转录监管组,其次是新陈代谢,蛋白水解系统/细胞凋亡和细胞表面受体(细胞粘附分子)组。有趣的是,在蛋白水解系统/凋亡类,12的13个基因在胚胎overexpressing调节实验室在细胞表面,监管机构/摄像头/离子变化类,10的12个表达下调,在细胞周期和转录/复制/修复类,所有的基因差异表达野生型实验室-overexpressing胚胎被调节。这表明类似的监管实验室元素的参与一个特定的细胞过程。

因为Hox基因区分同源片段,下游Hox基因转录的变化预计段之间用不同的Hox表达式。按照这个逻辑,两项研究[54,61年基因表达之间的相比)果蝇腿盘。腿盘的三双,位于前胸的(T1)、mesothoracic (T2)、和metathoracic (T3)段,表达不同的Hox基因和导致腿部的三双,大致相似的形状和大小,但区分特定的模式。在第一个工作(54),作者发现2基因差异表达T1和T3腿光盘,12时比较T2和T3在T1和T2光盘光盘和17。在第二项研究[61年),作者分析侧重于T1腿盘上特异表达的基因。这个盘,唯一一个要求Hox基因的表达可控硅(84年,85年),区分T1的腿,它显示了一些特定的结构类似于男性性梳。Barmina和合作者61年]分析了7125个基因表达的远端腿盘16 h老蛹,在一个阈值,他们发现34 T1和T2腿盘之间的基因差异表达,其中10编码代谢酶/转运蛋白,5为转录因子,5蛋白质的细胞外配体/受体类。因此,许多基因的发现在这两个研究[54,61年转录因子)代码或蛋白质参与的信号通路,但一些更直接参与细胞的基因功能。

其他微阵列实验分析研究最多的同源转化转换果蝇,笼头的变换成翅膀由突变引起的Ubx。笼头是第三个胸段的背附属物(T3)和机翼是同源背附件第二胸段(T2)。背T3的结构来自笼头盘,这表示Ubx,而背T2从翼盘形成,缺乏Ubx表达式除了peripodial膜(86年,87年]。突变Ubx将缰绳盘转换为翼盘,在成人,在T2 T3,包括笼头的变换成[的翅膀30.,88年]。三项研究分析了机翼和笼头盘使用微阵列基因表达(64年,66年,73年]。他们用不同的方法来识别基因差异转录在整个机翼和笼头光盘或只是在袋地区(光盘的地区导致机翼和笼头,职责)。

前两个研究[64年,66年)确定受许多基因Ubx,虽然他们不能区分直接和间接目标。相比之下,最近的一个微阵列分析利用Gal4 / Gal80ts系统(89年)诱导Ubx精确点的发展分析了翼阀瓣和直接转录反应(73年]。通过这种方式,作者可以识别基因,可能直接目标和选择性地回应Ubx在不同时期的发展。实验证明,不同的基因活跃在不同的点的幼虫和蛹的开发,其中大部分是回应Ubx在一个单一的阶段。他们还发现,在一个更严格的分析,308年Ubx目标,其中许多可以被视为“realizator”基因,因为他们是直接参与多种细胞功能:组件的表皮细胞外基质,规范基因参与细胞,细胞增殖,细胞存活、细胞粘附、细胞分化、结构组件的肌动蛋白和微管丝和辅助蛋白控制丝动力学。只有10%的基因识别之前这项工作配合的微阵列分析(64年,66年]表明后者可能不是很多Ubx直接控制。最后,作者还发现Ubx调节许多基因在一个微妙的方式,只有微小的差异表达或不表达水平之间的光盘这Hox蛋白质。

Hox目标表现的更广泛的分析是进行胚胎通过研究基因对无处不在的6的8 Hox基因的表达(基因pb和实验室没有分析)[67年]。的研究中也发现Pavlopoulos和Akam [73年]作者发现,不同的目标在不同的时间点被激活,在这种情况下阶段11或12的胚胎发育,表明严格的时间控制目标由Hox基因表达的蛋白质。后立即分析微阵列Hox基因的异位表达建议的许多基因发现可能是直接Hox的目标蛋白质(作者计算总数的-30%,20%)。数百个基因被发现应对不同的异位表达Hox基因和大约70%的规定只有一个Hox蛋白质。也发现,基因识别的主要组属于realizators的范畴,在这些最常见的组织是由基因蛋白水解过程;其他丰富的团体,与降低频率,是那些编码细胞骨架蛋白,角质层,绒毛膜和围食膜,细胞周期和细胞增殖基因,基因参与细胞凋亡,细胞粘附和基因编码的蛋白质(67年]。

表达谱分析也进行了在脊椎动物或培养细胞与不同Hox活动(52,55- - - - - -60,62年,63年,65年,68年- - - - - -72年]。一些细胞系研究突变Hox基因或转录分析反应后overexpressing单个Hox产品(55,57,58,60,62年]。相比其他实验的转录谱Hox突变体与野生型老鼠在一个特定的(52,56,59,63年,65年,71年,72年斑马鱼]或[68年,70年器官。正如以前讨论的(72年),材料的选择非常重要,因为没有发现重叠在下游目标相同的Hox基因(Hoxa1)在胚胎干细胞和胚胎发育阶段60,72年]。虽然在大多数情况下,突变条件分析了造成强大的转换,一项研究比较了转录反应前翼和生殖器隆起的野生型老鼠和老鼠的杂合的删除HoxD轨迹,产生一个轻微的表型效应(59]。在这个例子中,一些被确定为差异表达基因的突变体和野生型,表明这种低之间的对应号码和疲软的表型。

另一项研究比较不同野生型基因表达节(69年),不同的脊椎动物中枢神经系统解剖域所指定的Hox基因(90年]。作者发现有明显差异转录资料在不同的节,还发现了一个统一的表达式的Hox目标,只有小节之间的区别。这表明Hox蛋白质可能巧妙地调节转录的目标,而不是简单地规定一个开/关响应。有趣的是,大多数的目标是编码的蛋白质参与细胞通讯,细胞分化,细胞死亡,细胞代谢,作者喜欢的直接控制realizators Hox蛋白质而不是一个间接通过中间转录因子。

也观察到果蝇,分析的时候可以很大程度上决定了下游基因识别。例如,在柯布和Duboule [59前肢的转录概况的比较和生殖器使作者得出结论,许多类似的目标是由HoxD基因在两种结构,但在不同时期的发展。另一个例子,斑马鱼Hoxb1b下游基因识别早期时候的发展,原肠胚阶段(68年),不符合那些在一个平行的恢复研究具有类似条件和paralogous Hox基因(Hoxb1a)[70年),也许是因为这两项研究分析不同发育阶段(70年]。

2.2。芯片实验

微阵列数据的情况下,芯片实验果蝇Hox蛋白质优先研究Ubx,分析Ubx蛋白质绑定的笼头盘染色质(76年- - - - - -78年]。其中一项研究[76年]发现1147基因受Ubx,与那些在另一项研究发现96%的巧合(77年]。然而,只有20%的基因之前确认为下游Ubx在微阵列或原位杂交分析笼头光盘被发现在这个芯片实验。作者声称,如果目标笼头发展在不同时期被认为是表示,在前一个微阵列研究[73年),这个数字可能会更高。154年的1147个基因,与细胞功能像细胞活性,细胞粘附(散弹枪,neuroglian,cadherin-N)、细胞通讯或细胞凋亡(收割者)。294个基因的绑定和验证,其中69(接近25%)属于其中的一个类别。作者得出结论,许多基因受Ubx蛋白质转录因子或基因属于信号通路,但也有一个好的表现直接调节细胞基本功能的基因。

另一项研究[77年)的基因受Ubx相比蛋白质在笼头和第三腿盘,两个光盘Ubx高度表达。作者发现3400个基因受Ubx笼头盘和779个基因在第三腿盘。先前确定的488个基因的规定Ubx在缰绳盘(表达谱实验66年),191人受Ubx在这个芯片实验。这给了两种类型的实验之间的相关性高于之前的芯片分析(76年]。目标不仅包括转录因子(虽然他们占多数类)基因也参与,Decapentaplegic(民进党),和无翼信号通路和基因调节的细胞过程,如细胞周期(dacapo,cyclinE,E2F)。这项研究还比较目标受Ubx笼头和腿光盘,也与绑定的胚胎,并发现2705基因绑定笼头盘没有目标的腿盘和84的腿盘没有笼头盘的目标。作者还发现,4590年笼头盘绑定峰值识别,只有16%也在T3腿盘42%,发现他一直h胚胎(从modENCODE项目提供的数据;http://www.modencode.org/)。这些数据显示高度的特异性Ubx蛋白质根据绑定的组织或器官。支持这一结论的分析一些基因,残留或减少,已知函数在背腹侧附件:作者发现绑定Ubx这两个基因的缰绳(背)盘而不是腿盘(腹)。

第三个研究[78年)使用不同的方法(安捷伦平台,不同的Ubx抗体),发现更少的基因受Ubx蛋白质笼头盘(更准确地说,翼袋转化为笼头功能袋Ubx比其他两个研究突变)。然而,作者发现许多基因之前确认是由Ubx,如connectin,thickveins,spalt主要,难解决的,从而验证他们的数据。通过分析基因的功能受Ubx蛋白质作者得出的结论是,有少数量的基因对应realizator类(编码为表皮,chitin-binding、细胞骨架蛋白等)比编码转录因子或形成信号通路的一部分。然而,通过包括基因不是realizator基因但决定细胞功能的细胞增殖,细胞形状,和细胞凋亡数量显著增加。与目标获得两次微阵列研究[64年,73年)显示,只有约5% (64年)或20% (73年)的基因与那些在这项研究确定。例如,542个基因的报道Mohit et al ., 200664年]特别受Ubx在微阵列实验中,只有26个直接目标。这个芯片分析,前两次的,揭示了许多受Ubx编码蛋白质的基因参与的信号通路与之前的数据显示,这是在协议规定Ubx这些通路的笼头盘(64年,66年,91年- - - - - -102年]。

最后,芯片实验果蝇Hox蛋白质也进行寻找基因受目前在胚胎阶段10 - 1279年]。作者结合实验和一个在网上识别Dfd-specific Hox响应元素。这样做是通过寻找监管序列中的绑定12守恒的非编码区域的图案果蝇物种的基因组。通过这种方式,他们发现了2012中的浓缩山峰,包括那些属于以前的特点目前企业目标,如收割者。他们还表明,目前企业和Ubx绑定到不同的DNA序列在10 - 12胚胎阶段,表明高特异性的绑定体内。

在脊椎动物,麦凯布和英尼斯(74年]使用全基因组屏幕识别受Hoxa13基因在小鼠胚胎成纤维细胞。在他们研究特别确定的目标Enpp2这些细胞的基因高度调节,细胞所需的能动性。另一项研究[75年]ChIP-on-chip技术用来识别基因受Hoxd13间充质来源,稳定表达的细胞株Hoxd13蛋白质。作者确定了248个基因,其中很多属于一类realizator基因(主要基因参与细胞周期、细胞增殖、细胞粘附、细胞骨架、细胞新陈代谢,和细胞信号)。许多基因的联系和分析成为监管网络的一部分,决定了脊椎动物肢体的形成,包括基因等Bmp2和Bmp4,Hand2,Dach1,其中一些被束缚的发展只有在特定的时间。最后,另一项研究[80年]ChIP-seq用来识别基因受Hoxa2蛋白质在鼠标第二鳃弓,这是失活的影响Hoxa2,在一个精确的时间在开发(E11.5)。作者发现Hoxa2蛋白结合数千基因,与偏爱Wnt通路的基因。

2.3。基因识别方法的一般结论Hox目标

大大促进了微阵列和芯片分析确定下游Hox基因,提供更广泛的、全基因组,曲目Hox比可以从先前的研究目标。微阵列识别许多基因差异表达,但不能区分直接和间接目标,尽管前者主导分析完成后后的控制感应Hox基因(67年,73年]。另一方面,芯片识别地区受Hox蛋白质,但这并不一定意味着当时的基因表达调控的分析(甚至是监管)。事实上,一些目标受Ubx蛋白表达在特定的发育时间点之后(49,76年]。因此,毫不奇怪,没有很高的巧合Hox目标确定为同一Hox蛋白质芯片或芯片数据(Ubx)和在相同的组织(笼头盘)64年,66年,73年,76年- - - - - -78年]。在任何情况下,所获得的数据从微阵列和芯片数据,加上先前的研究,可以得出一些结论。

(1)尽管许多转录因子的直接Hox目标代码,其中很大一部分是realizator基因。芯片实验果蝇、鼠标或培养细胞发现了许多目标代码的蛋白质进行基本细胞功能(75年- - - - - -80年),虽然在这些研究比例较低(78年]。同样,在那些微阵列实验的比例高的基因识别可能直接目标(67年,73年大量的这些属于realizator基因的类别。这表明Hox形态的控制可以实现,至少在某种程度上,不需要协调realizator通过辅助转录因子基因。然而,器官规范通过Hox基因的分析表明,否则(见下文)。可能realizator由Hox基因直接控制蛋白质和通过中间转录因子。

(2)Hox蛋白质控制基因在同一通路以类似的方式。在两个微阵列研究53,67年]作者发现证据的监管协调Hox目标:基因参与类似的过程,如细胞凋亡、细胞粘附、细胞周期调节在一起在同一方向(激活或镇压)。

(3)之间有一个对应关系形态的复杂性,对同源结构,引起Hox蛋白质,并调节基因的数量。最好的例子是工作Slattery et al ., 201177年]。作者发现基因受Ubx蛋白质的笼头但不是腿盘,反之亦然,但具体的基因数量约束的腿而不是笼头盘远小于相反。这不是意外:Ubx区分T3腿从T2腿和笼头翅膀(和相应的近端地区),但T3的形态学和T2的腿比笼头和类似的翅膀(这也适用于该域的两个光盘non-appendage地区成年人)。翅膀更高形态的复杂性对笼头与获得的数据在两个微阵列研究:在其中的一个66年)发现174个基因的表达更丰富的比笼头翼盘盘,但只有18基因主要表达在笼头盘。在其他研究中(64年),16个基因被发现更表达了翼阀瓣的笼头盘和7基因相反。同意这个推理,另一项研究发现,仅仅几个基因差异表达在T1和T2腿光盘(T1的腿可控硅)[61年),可能是因为这两个腿的形态和大小是相似的。但也发现,同一组Hox蛋白可以形成截然不同的器官,鼠标的四肢,和生殖器,通过微妙的调制量和时间的表达很大程度上常见的群目标(59]。

(4)大部分的Hox监管目标是在特定的发展阶段59,67年,73年]。有些基因受第三幼虫阶段,但应对Ubx Ubx活动之后(49,76年),这表明绑定和监管可能并不总是耦合。在另一个例子,芯片分析在不同发育时期确定不同的基因(75年]。时间的差异也许可以解释为什么在两个研究有两个paralogous Hox基因(Hoxb1a和Hoxb1b)之间没有重叠识别目标68年,70年]。一些Hox基因的激活时间已经证明,事实上,是至关重要的,它们的功能(103年,104年]。

(5)不同Hox基因的数量同样受蛋白质被发现很低(67年],但共同的目标是确定当下游基因paralogous Hox基因的比较(65年,68年,72年]。不同Hox蛋白质绑定到不同的目标,当比较绑定过程和Ubx胚胎蛋白质,和分子结构的序列受这些Hox蛋白质也是不同的79年]。然而,不同活动的Hox蛋白质可能是由于一些基因被只有一个专门监管Hox蛋白质或微妙的变化在一套共同的监管目标59,69年]。此外,存在一定数量的常见的目标是支持的例子不同的Hox基因可以执行相同的发展中的地位:Ubx和abd-A同样可以使性腺(105年]或笼头[106年),和几个Hox基因可以使后脑(107年]。尽管在一些实验中潜在的Hox蛋白类似的角色,而不是他们的实际功能在开发中,相比,这些分析和相似的形态学观察段不同Hox表达式中果蝇表明,在某些情况下不同的Hox基因可能控制常见的目标。

(6)的规定Hox目标可以通过代数余子式的存在高度的影响或合作者,帮助Hox蛋白质绑定和目标管理(23,102年,108年- - - - - -110年]。这或许可以解释为什么一个特定的Hox蛋白质调节一些目标在一个精确的发展阶段和限制数量的细胞。

严格的分层架构,Hox蛋白调节细胞功能通过中间基因可能不是一个一般规则,尽管在某些情况下Hox基因似乎遵循这一监管结构([111年];见下文)。然而,即使在这种情况下双重监管,直接或间接,一些realizator基因,不能排除。Hox目标的规定在不同的组织和发展时期,与许多不同的蛋白质(23,47,79年,102年,108年- - - - - -110年),建议Hox蛋白质可以表现得更“细节”要比选择基因的层次结构的顶部(112年]。无论他们的行为方式,Hox基因必须调节许多下游目标来控制细胞的行为。

3所示。细胞功能

因为经常Hox基因突变导致重大变化形态和Hox蛋白质也足以开发新的器官,它预计Hox基因应该修改这些变化所需的许多细胞过程。我在下面描述的细胞功能受Hox基因的一些示例。

3.1。细胞死亡

细胞凋亡或程序性细胞死亡,是一个重要的机制发展的一些器官(113年]。在不同的组织和生物Hox基因调节细胞凋亡。最合适的一个例子涉及到监管Hox基因的细胞死亡目前企业在果蝇胚胎(114年]。目前企业下颌的发展需要和上颌骨部分,两叶的后一部分头分离表皮的槽(115年,116年]。两个特点目前企业突变体胚胎,他们显示过多的细胞在腹侧的一部分,这两个领域之间的槽他们就被消除了。proapoptotic基因的表达收割者(弹性分组环)和随后的细胞死亡是细胞中观察到在野生型胚胎形成这个边界,和胚胎缺陷发现三个proapoptotic基因纯合,弹性分组环,头对合缺陷(藏),严峻的,呈现出表型(无槽)相似目前企业突变体。在目前企业突变体弹性分组环表达式(和细胞死亡)是消除,目前企业是充分的激活弹性分组环当表示ectopically胚胎。这是进一步证明目前企业绑定的弹性分组环监管区域,此绑定需要激活弹性分组环,的表达弹性分组环足以使边界即使没有目前企业(114年]。这个例子表明,细胞死亡是一个细胞的过程所需形态发生直接受Hox基因。

类似的控制细胞死亡和形态发生报道Hox基因,Abdominal-B(Abd-B)。Abd-B需要确定后腹腔段(A5 A9) (6,7]。突变体的基因段边界之间的第六个和第七,或第七和第八,胚胎腹段部分抑制,所以弱融合相邻段之间。有弹性分组环转录在这些边界,这取决于Abd-B。此外,Abd-B能够诱导弹性分组环ectopically表达式。因此,这两个目前企业和Abd-B能够激活弹性分组环和细胞死亡,这激活在胚胎形态变化的影响(114年]。然而,细胞死亡的规定Abd-B实现在一个双重方式:我刚刚描述的,Abd-B调节弹性分组环表达和发展之间的凹槽部分(114年];然而,在这些突变体异位弹性分组环表达之间的边界A8和A9段在12和后胚胎阶段117年]。

除了目前企业和Abd-B,其他Hox基因控制弹性分组环表达果蝇胚胎。实验室的发展需要procephalic叶(83年12)和阶段实验室突变体胚胎弹性分组环在这个叶表达增加,表明实验室压制弹性分组环在这些细胞(117年]。同样的,可控硅和Antp,两个基因的ANT-C,压制弹性分组环分别在13期或12个胚胎,异位表达的检测弹性分组环观察到后头部或胸段,分别可控硅或Antp突变体(117年]。

特征明显的例子的规定由Hox蛋白质细胞死亡的发生果蝇胚胎神经系统。在这个组织成神经细胞分化为干细胞,他们每个人给上升到另一个成神经细胞和一个更小的细胞,通常的神经母细胞分裂一次给神经元或神经胶质118年,119年]。在胚胎阶段,成神经细胞继续分裂,但有差异的发展沿着前后的轴(120年]。幼虫腹线,上升的水平Hox蛋白质Abdominal-A发生在腹部段第二个幼虫时期通过的激活导致细胞凋亡,两个或三个proapoptotic基因,弹性分组环,藏,严峻的(121年]。因此,abd-A,通过控制细胞凋亡当幼虫进入第三个幼虫阶段,限制数量的神经前体产生的子代幼虫腹部(121年- - - - - -123年]。

一些神经元的存活的胚胎腹线取决于Abd-B(124年]。dMP2和MP1先锋神经元,产生沿腹神经索,进行细胞凋亡,在他们早期的开创性的功能,只在前部分。Abd-B阻止有丝分裂后神经元的死亡dMP2和MP1压抑弹性分组环和严峻的,如果Abd-B表示在以前它救助更多前部神经元的细胞死亡(124年]。另一个例子Hox-regulated组织是由细胞死亡实验室。需要这个Hox基因在大脑的两个特定成神经细胞谱系诱导细胞死亡。在实验室突变体,没有细胞死亡和两个异位成神经细胞谱系形成(125年]。

的影响Abd-B基因在预防细胞死亡与apoptotic-promoting角色不仅外胚层(114年),但也在其他一些神经元(126年]。幼虫VNC,六肽能的神经细胞(神经元功能表达Va)表达卡帕神经肽,编码的功能基因(127年]。最初所有的片段,生成神经元出现在A5-A8段死:这里的作用Abd-Bproapoptotic和由相同proapoptotic基因压抑Abd-B在dMP2 MP1神经元(126年]。类似地,两个蛋白质编码的Abd-B基因,AbdBR、触发器程序性细胞死亡的几个后代细胞NB3-3家族内的胚胎腹线(128年]。另一个proapoptotic基因,镰状,强烈表达的胚胎发育晚期的腹神经索,也表明积极的调控的细胞死亡Abd-B(117年]。

Hox基因Ubx和Antp提供进一步的例子Hox基因控制细胞死亡的胚胎神经系统。Ubx在豚鼠调节中枢神经系统(CNS)在胚胎阶段后期,然后呢Ubx激活弹性分组环和在这些神经元诱导细胞死亡129年]。相反,Antp这些细胞生存所需,在两种产品的存在吗Ubx函数盛行和细胞死亡(129年]。最后,最近的研究表明,缺乏Antp(和Ubx)促进细胞死亡在腿部运动130年]。作为一个总结,这些研究不仅揭示Hox基因在调节细胞死亡的一个主要的角色果蝇神经系统还提供上下文的重要性的证据在调节Hox活动因为相同的蛋白质,Ubx或Abd-B proapoptotic或凋亡在同一个组织。

除了果蝇也有报道,Hox基因控制细胞死亡。例如,Hoxb13诱导细胞死亡和压制扩散尾脊髓的老鼠(131年]。相比之下,失活Hoxc8导致细胞凋亡的增加颈椎和胸椎(C7-T1)小鼠的运动132年),在缺乏Hoxb1通常多个神经元内指定rhombomere r4而是早期细胞程序性死亡(133年]。外的神经系统,研究最多的程序性细胞死亡的例子之一是细胞凋亡的需要单独的数字在脊椎动物肢体(134年]。老鼠缺乏Hoxa13基因显示减少水平的细胞死亡,并指135年,136年]。的影响Hoxa13介导的细胞死亡,至少在某种程度上,不仅按规定Bmp2和Bmp7(136年),但也视黄酸生产的控制,在控制细胞死亡的关键一步肢体(134年]。Aldh1a2基因编码的酶,将视黄醛和视黄酸所以调节interdigital程序性细胞死亡通过控制维甲酸信号,直接规定Hoxa13(137年]。Hoxa13因此,维护interdigital细胞死亡通过最佳管理的规定和视黄酸(137年]。

在秀丽隐杆线虫,Hox基因lin-39(同源果蝇可控硅)是必要的生存中部地区六个神经元的腹神经索138年)通过镇压BH3只有细胞死亡的基因egl-1(139年,140年]。相比之下,mab-5(同源果蝇Antp)需要两个神经元的程序性细胞死亡中生成侯和P12血统P (11、12)。aaap细胞(141年,142年]。

3.2。细胞迁移

最好的例子Hox基因的细胞迁移的控制发现线虫秀丽隐杆线虫。虫,两个成神经细胞,QL QR,源自问成神经细胞的分裂和位于后胚胎的一部分。成神经细胞QL及其后代迁移后方在野生型,但在Hox基因的突变体mab-5他们,而不是先前地迁移。功能获得等位基因的mab-5使QL和QR后代迁移后方,这表明mab-5是必要的和足够的移民143年,144年]。同样,QR成神经细胞及其后代迁移在前面在野生型,但在突变体lin-39这个迁移不发生(138年,145年]。

转录组研究是用于识别秀丽隐杆线虫Hox目标参与迁移。RNAseq分析野生型,mab-5功能丧失,mab-5功能突变体鉴定,推定地受这Hox基因的基因,基因编码跨膜和分泌蛋白质的浓缩,特别是参与细胞矩阵形成和重排,而不是许多基因编码转录因子。约三分之一的基因识别作为调节mab-5功能等位基因表达下调mab-5丧失突变体产生影响问移民的后代当灭活RNAi [146年]。其中一个基因需要前成神经细胞的迁移mig-13,编码一种跨膜蛋白147年]。的影响lin-39QR前移民的后代是由其直接控制的mig-13,调节肌动蛋白积累的细胞迁移的前缘;mab-5相比之下,和Wnt信号抑制mig-13表达式来确保QL后移民的后代(148年]。

3.3。细胞亲和性

旧的实验果蝇成虫的光盘建议Hox基因的作用在决定不同的亲和力。细胞不同形象的光盘不混合放在一起时文化(149年- - - - - -151年),在某些情况下这是由于Hox基因的活性。例如,机翼和笼头细胞在培养细胞但翼细胞混合笼头细胞突变bithorax或postbithorax突变,减少Ubx表达在笼头盘因此将其转化成翼盘(151年]。

其他实验也主张Hox基因的一个重要的角色在建立不同的细胞亲和性。在果蝇,克隆突变体Ubx,Abd-B,或目前企业解决从其余的组织88年,152年- - - - - -156年]。eye-antennal盘的果蝇,目前将上颌原基细胞与其他盘,建立一个克隆细胞表达之间的边界,而不是表达目前企业(154年]。不同的Hox活动可以保持细胞谱系限制了其他实验的支持。机翼、笼头和腿盘分为前部和后部车厢从胚胎阶段,和细胞间不与细胞混合在开发另一个(157年,158年]。肌凝蛋白的高表达II两个隔间之间的边界可能有助于隔离前部和后部增加细胞通过当地机械张力(159年,160年]。据报道,差异Ubx表达式也可以在这个边界增加肌凝蛋白的水平和维持细胞隔离从不同的隔间156年]。Hox基因的作用在调节细胞亲和性也可能是介导钙粘蛋白。后呼吸孔的胚胎,Abd-B调节钙粘蛋白的表达,这可能是需要保持凝聚力的组织在形态形成运动导致气门开发(111年,161年]。

脊椎动物Hox基因的目标还包括细胞粘附分子。事实上,第一个Hox目标识别在脊椎动物是老鼠神经细胞粘附分子(N-CAM),这是用于细胞粘附在神经系统162年]。在脊椎动物后脑有隔离种群的细胞相邻节(163年,这些结构的特点是其独特的Hox基因的表达(90年,164年,165年]。Hox基因保持节(的正常发展166年]可能通过提供所需的张力维持种族隔离的细胞通过控制肌动球蛋白分子(167年]。因此,Hox基因有助于隔离组织不同的命运和防止混合细胞分化成特定结构也许通过肌动球蛋白和钙粘蛋白的控制活动。

3.4。细胞增殖

几个例子之间的连接已报告Hox基因和细胞增殖。例如,Hoxa10调节p21细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、编码,在区分myelomonocytic细胞(168年]。在Rat-1细胞中,Hoxb4诱导细胞增殖的控制通过AP-1活动,进而调节细胞周期蛋白D1 (169年),在乳腺癌细胞系Hoxa5刺激肿瘤抑制基因的转录p53(170年)(审核(171年])。在果蝇,Abd-B直接的表达调节dacapo,代码的抑制剂CyclinE / Cdk2复合物,果蝇胚胎表皮(172年]。在果蝇胚胎神经系统,Ubx和abd-A调节成神经细胞扩散,控制细胞分裂的数量他们接受在幼虫阶段(173年),和果蝇胚胎的大脑实验室需要在两个成神经细胞谱系细胞分裂结束通过激活细胞程序性死亡(125年]。在秀丽隐杆线虫,lin-39所有发生的细胞分裂后的阴户Ras激活(174年]。

同源转化突变转换所有的特点一个器官的另一个;其中之一是它的大小。这是最明显的更引人注目Antennapedia或BX-C突变。例如,异位表达的Antennapedia基因在触角的原基天线转换成腿(32- - - - - -34]。天线比腿小得多,所以这种转变涉及器官大小的变化可能是由于细胞增殖的变化。Hox基因,因此,可能会调节不同器官的大小通过细胞增殖的变化(175年]。

增长的监管Hox基因的控制更详细地研究了机翼和笼头大小的基因Ubx。翼盘4 - 5倍大小的笼头光盘的第三个幼虫期,由于不同Ubx表达式[97年,98年]。小Ubx突变克隆诱导笼头盘,然而,成长为其余的椎间盘细胞,表明Ubx不自主控制细胞增殖率。然而,大Ubx克隆可以生长过度对周围细胞,这是由于的效果Ubx突变细胞生长因子的表达和活性民进党(97年,98年,101年]。翼的后车厢和笼头光盘刺猬蛋白分泌到前细胞,激活民进党表达式在前后的隔间边界。民进党编码一个蛋白质的BMP2 4家庭形象的增长需要光盘(176年,177年]。民进党蛋白质,合成前后的隔间边界,利差从这个职位前和后车厢促进增长的177年,178年]。

的民进党的表达式是更广泛的比笼头翼盘盘,和突变,减少Ubx表达式的前腔室笼头盘民进党频带扩展了先前地。Ubx因此,减少民进党表达式。此外,Ubx调节民进党的传播,因此民进党活动在整个盘。这是通过控制表达式的主要类型的水平我民进党的受体配体,由基因编码厚的静脉,通过控制轻率地对待和dally-like,两个基因编码的蛋白质,有助于传播的民进党(179年- - - - - -184年]。Ubx,通过增加厚的静脉表达式的笼头圆盘,限制了民进党的传播,因为大量的配体分子绑定到受体数量的增加,从而减少民进党离源信号在细胞。此外,通过减少轻率地对待和dally-like表达式,Ubx同样降低了民进党扩散。这些法规的最终结果Ubx减少了民进党表达和民进党蔓延。在Ubx突变,表达和传播增加,从而导致更多的细胞增殖和增加笼头盘的大小与翼盘。对细胞增殖和细胞大小的影响(在下面描述)导致笼头大小成翼大小的一个完全的转变Ubx突变体(97年,98年,One hundred.,101年]。

成神经细胞增殖的果蝇胚胎和引起广泛的神经元。胚胎发生后,大多数腹部死的成神经细胞凋亡,但大多数的头或胸区域进入静止和进入有丝分裂在幼虫时期。Hox控制成神经细胞的一个例子与NB3-3进入静止被描述成神经细胞。Antp胸NB3-3成神经细胞和表达吗abd-A在腹部的。在Antp突变体,或者异位之后abd-A表达式,其中一些胸成神经细胞分化的胚胎发育而不是进入静止。因此,Antp和abd-A空间限制的条目NB3-3成神经细胞进入静止(185年]。

外果蝇,一些实验也连接Hox基因活性和细胞增殖。例如,mab-5和lin-39Hox基因秀丽隐杆线虫刺激细胞增殖在特定的细胞谱系。横向外胚层细胞(V)要求mab-5L2的扩散阶段(186年),形成的阴户是发现lin-39需要激活细胞分裂所需基因(187年]。

3.5。细胞的大小

Hox基因如何调节细胞大小的一个很好的例子是提供的控制Ubx细胞大小的差异翼和笼头。翼细胞比笼头细胞,这种差异发生在蛹的阶段。在此期间,翼细胞大大扩大获得一个更大的规模比缰绳。在蛹的笼头盘,Ubx压制这一扩张,从而导致伟大的翅膀和笼头成人之间的大小差异188年]。基因调控的Ubx实现这个大小差异是未知的。

4所示。器官发生

Hox基因可以促进新形态在至少两个主要方面43]:(a) Hox基因可以修改一个定义良好的基本模式提供遗传信息定义某一结构的总体布局,或(b) Hox基因可以促进新结构的发展减少了遗传的布局。这种分离成两个类,然而,并不总是严格,因为基本的程度一般模式修改Hox基因随每一个结构。在第一组包括连续同源结构的修改,如机翼的缰绳,而不是发展果蝇胸或腹部椎骨的形成,而不是的老鼠。在这些情况下,Hox基因修改,虽然有时很明显,一个结构具有定义良好的基本计划。最著名的同源转化突变,如天线腿转换或导致四翼飞,是最好的例子同源结构的变化由于不同的Hox基因的活动。这些变化不是简单修改最终分化的状态。正如我所描述的笼头,Ubx变化的结果明显不同的信号通路和以这种方式修改大小和模式。然而,即使在这种情况下的基本发展计划笼头和翼瓣非常相似,和笼头可以被视为修改翅膀,不是新结构。

二类Hox-mediated器官发生是由新器官的形成没有同源性在其余的动物。例子在这个组唾液腺或后呼吸孔的形成果蝇。在这第二个类,Hox基因不修改先前建立的性器官的计划但是促进发展的一个新的结构,降低背景模式信息(定义背腹侧的、前后的和室线索),也就是说,没有明显的同源性的其他结构在身体的其他部位。突变影响这个Hox活动不引起,一般来说,任何可识别的模式的转换;因此,突变果蝇Hox基因目前企业(115年,116年]或实验室(83年显示异常或缺席的结构,但没有重大同源转化转换。在某些情况下,单个Hox基因的突变可以产生可识别的转换或缺乏结构根据不同的组织或器官。在任何情况下,必须协调Hox基因的细胞功能器官获得和谐发展。我将讨论Hox活动的器官发生在不同的类。

4.1。“古典”Hox活动

(一个)发展的果蝇笼头。Ubx调节笼头的形成,而不是翅膀胚胎中通过协调几个过程,幼虫和蛹的发展。在胚胎发生,缰绳光盘翼盘大小的一半是由于早期的行动Ubx在盘大小189年,190年]。在幼虫的发展过程中,Ubx不同信号通路调节的活动(民进党,工作组,表皮生长因子受体等)内各级通路(64年,66年,91年- - - - - -102年]。这些通路的调节控制规模和模式,从而促进笼头发展。在蛹的阶段,Ubx产生实质性的变化在细胞大小和细胞分化,导致最后笼头与翅膀的发展(73年,188年)(图1)。

(b)发展的果蝇的腿。之间的主要区别观察与机翼和笼头,三条腿的果蝇只是在几个不同特点与规模和模式,主要在猪鬃安排和T1男性性梳的腿(191年,192年]。第一站从第二个区别Hox基因的表达可控硅第三个腿的活动获得其身份Ubx。因此,突变可控硅改变T1腿到T2 [84年,85年,193年),Ubx突变的T3腿到T2 (85年,194年- - - - - -197年(还有一个早期的函数Ubx区分T2p和T3p T1p;(103年,195年])。

这些转换涉及腿尺寸相对较小的变化或在刷毛的空间安排192年- - - - - -201年]。后者是通过基因的精确控制确定猪鬃的发展。例如,在T2的远端部分的腿有限制的基因的表达achaete和鳞甲负责刷毛的形成,由于活动相结合的多毛的阻遏和切口配体三角洲198年,199年]。可控硅和Ubx确定特定模式的刚毛在T1和T3腿,分别通过调节δ反过来,控制achaete表达和猪鬃发展(200年]。Ubx也调节大macrochetae T3腿的形成,发展在不同的时间(201年]。这些研究强调的事实一般控制的规模和模式是类似的三条腿(但有显著差异),Hox基因的主要作用是确定猪鬃模式在后期发展阶段的变化。没有主要的腿之间的大小差异显示的变化,例如,民进党信号通路,区分笼头和翼盘大小,不操作,或者更弱,在metathoracic腿光盘(腹侧T3)比笼头盘(背T3),表明不同的活动Ubx民进党活动罕见和背在同一段。正如我上面介绍的那样,两腿之间的相对较小的差异与小数量的Hox目标改变基因表达在腿盘(54,61年)和少量的基因受Ubx只在第三条腿盘相比笼头盘(77年]。

(c)抑制结构。一个极端的例子修改一个结构的Hox基因当这种结构消除。在这些例子中,Hox基因的突变的抑制防止结构通过促进一个器官的形成特点不同的身体的一部分。

这样的一个例子Hox活动腿的抑制果蝇。在果蝇中,开发的腿需要基因的表达Distal-less(Dll;(202年,203年])。Dll同系物也需要指定的四肢在原肢类和后口动物(204年,205年]。Dll表达在胚胎腿盘,位于胸区域(206年- - - - - -208年),而在腹部Dll表达式是直接阻止Hox基因Ubx,abd-A,Abd-B在突变体,这些基因异位Dll表达式[腹部地区109年,209年- - - - - -212年]。这些研究表明,Dll是一个常见的例子Hox目标,因为它是通过三个Hox基因压抑,Ubx,abd-A,Abd-B。

抑制的另一个例子的结构由Hox基因被描述在果蝇的腹部。在果蝇,女性有7个腹段(尽管第七人比其他人)但男性缺乏这段。消除这体节取决于性别决定通路和Hox基因的活动Abd-B:在转换成雌性或雄性的突变体Abd-B突变体,七分之一的男性腹部段发展6,7,213年- - - - - -215年]。腹段来自histoblasts,细胞分为离散集群称为histoblast巢和不扩散在幼虫时期。这些集群大包围,polytenic幼虫细胞在蛹的阶段是挤压,死,取而代之的是分裂和扩张histoblast巢(189年,216年,217年]。男性的巢第七腹段不会在任何方面不同于更多的前部分或从女性的到蛹化(216年]。然而,在蛹化这些histoblasts显示增殖率低于其他histoblast巢,终于挤压而死(218年,219年]。一些基因和通路不同活性的histoblasts男性A7和更多的前部分在蛹的阶段,并由这些基因Abd-B。因此,工作组Wnt配体,用背男性histoblasts A7除外;同样,EGFR通路不活跃在这一段(218年,219年)和基因extramacrochetae,通过编码蛋白(220年,221年),也需要这部分的抑制219年]。自Abd-B调节的表达doublesex的基因在性别决定级联(219年,222年),细胞功能(细胞增殖、细胞挤压和细胞死亡),最终导致部分消除依赖的活动Abd-B在男性A7。

4.2。新器官的形成

Hox基因构建结构必须协调不同的细胞过程。此任务所需的复杂流程正在切割使用相对简单的器官Hox活动可以更容易地分析。两个例子的研究是这种方法的发展后呼吸孔和唾液腺,都在果蝇。

4.2.1。准备后呼吸孔

后呼吸孔(PS)是来源于外胚层结构,突出的后面果蝇胚胎。他们需要连接呼吸系统(纵向螺旋纹管)与外部和由两部分组成:气门室,使接触气管,stigmatophore,突出的部分。在气门室有一个叫做filzkorper折射的过滤器。PS在胚胎发展第八腹段(A8) 6-13 h的发展和他们的形成需要协调的几个细胞过程包括细胞形状的变化,细胞重组、细胞粘附、细胞极性。简单的组织和相对复杂的细胞机制的结合使PS驯良的模型来研究Hox-directed器官形成的基础(111年,223年]。

在胚胎发育阶段11 80 - 100在背的部分表皮细胞A8按顺序接受顶端收缩和摄取的:前细胞摄取的连接气管,而更多的后细胞摄取的后来,发展更多的外部区域气门室。商会成立,位于细胞外,基因的表达spalt(萨尔),周围那些使气门室,进行广泛的重组,发展stigmatophore。在这些过程没有细胞死亡或细胞分裂(111年,223年]。

Abd-B是Hox基因表达的后腹腔段胚胎的形成是必要的和足够的PS (6,7,215年,224年- - - - - -227年]。虽然Abd-B表示在整个A8 [228年,229年),PS发展只有在前部分的一部分,在背的位置,和PS诱导后异位Abd-B表达式也更前体节类似地区发展。他们开发沿着背腹侧的轴的位置取决于民进党通路的活性,如果这个途径提供统一的活动,通常基因表达在PS,背的位置,因此,存在现在在背腹侧的条纹111年]。因此,空间细分前后的基因提供的线索和背腹侧的轴收缩的活动Abd-B在形成PS。

如上所述,Hox基因的活动经常调制的代数余子式,例如那些由基因编码exd和hth。在果蝇胚胎,hth和exd表达式(Exd易位细胞核)是压抑的Abd-B域(212年,230年- - - - - -232年]。这需要镇压后气门开发,因为强迫hth一个exd表达在胚胎的阻碍Abd-B活动,因此这种发展(232年]。Abd-B调节所需的所有细胞过程,这些结构的形成没有任何著名的代数余子式的,尽管它可能使用其他,仍然差特征代数余子式,这样编码的基因行(233年]。

(1)主要目标。的活动AbdB在形成PS通过“中间”介导的转录因子或信号通路进行不同的细胞功能。这些主要目标空的呼吸孔(ems),减少(ct),未配对、JAK-STAT通路的配体萨尔(161年]。ems,ct,向上表达在气门室的前体,在部分重叠模式,然后呢萨尔在细胞引起stigmatophore模式互补的ct(161年,223年,234年]。两组细胞的细分开发不同结构(气门室和stigmatophore)和一个互补的两个基因的表达,ct和萨尔表明,Abd-B构造呼吸孔的细分任务。的四个主要目标在PS发展满足特定功能。

Spalt (sal)。萨尔编码一个锌指蛋白(235年),在细胞形成stigmatophore表示。Abd-B激活萨尔和萨尔激活的基因粮食,最后决定重组stigmatophore [236年]。突变体中萨尔形式气门室但没有stigmatophore [111年]。

空的呼吸孔(ems)。ems直接表达在PS,激活吗Abd-B(237年]。在ems突变体的细胞不摄取的;没有filzkorper和没有连接的气管与细胞表面238年]。因此,气门室不正确形式在这些突变体,但没有ems不影响细胞的伸长气门室(161年]。

削减。的基因减少编码homeodomain-containing转录因子(239年]。在ct突变体的气门室是不完整的:气管连接到气门但没有filzkorper [111年]。ct控制直接分化filzkorper和防止细胞凋亡的调控proapoptotic基因弹性分组环(240年]。就像ems突变,ct突变的伸长不影响气门室(161年]。

未配对1(乌利希期刊指南),未配对2。这两个基因代码的两个配体JAK-STAT通路(241年,242年),表示前体细胞的呼吸孔的控制下Abd-B(161年,242年]。在突变体破坏JAK-STAT通路没有伸长的细胞呼吸孔,和气门室留在表面的细胞取代stigmatophore [161年]。

基因突变的四个完全消除呼吸孔,重要的是,同时表达的主要目标,ems,ct,乌利希期刊指南,粮食(一个基因下游萨尔),在胚胎前地区,形成异位呼吸孔即使没有Abd-B(161年]。这表明他们是唯一的Abd-B主要目标需要开发PS。

(2)细胞过程和次要目标。调节其他基因的活动主要目标(目标),实现不同的细胞功能(细胞粘附、细胞极性等)构建器官。

细胞粘附、钙粘蛋白和内陷。钙粘蛋白是calcium-dependent粘附蛋白。他们的结构是跨膜蛋白的胞内域,可以结合β-连环蛋白(经典钙粘蛋白)(模钙粘蛋白)(243年]。经典钙粘着蛋白之一,钙粘蛋白(E-cadh),表示在整个外胚层但上级在假定的喷水孔细胞,和四个模钙粘着蛋白在不同组的细胞也表达了喷水孔:cad 88 c和cad 96 c出现在细长的细胞深凹入,cad 74气门室的远端细胞中表达,并从stigmatophore细胞表达吗cad 86 c(161年]。这些钙粘蛋白的表达(或更高级别)取决于Abd-B,虽然间接:的表达cad 88 c和cad 96 c主要取决于ems和JAK / STAT通路,E-cadh在ct和JAK-STAT通路的表达cad 74取决于ct,cad 86 c取决于萨尔。这些基因的复杂调控的结果是镶配型分布细胞钙粘蛋白的开发PS (161年]。

灭活的影响注射钙粘着蛋白dsRNA钙粘着蛋白功能研究的胚胎。用这种方法同时减少一个或两个非经典钙粘着蛋白在PS发展不会产生任何重大影响。然而,减少cad 88 c和cad 96 c在胚胎也变异了E-cadh重复的频率PS细胞不入鞘的胚胎相比只是突变E-cadh(161年]。

细胞骨架的监管。ρ家族的小gtpase控制不同的细胞过程,如细胞迁移或细胞重组。他们这样做的时候通过重组细胞骨架肌动蛋白和微管蛋白的分布的变化。它们激活鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef),这对三磷酸鸟苷促进GDP的交换,和灭活GTPase激活蛋白(差距),控制的能力GTPase水解三磷酸鸟苷占国内生产总值(GDP),因此将其不活跃的构象(244年]。gef的局部分布,细胞间隙的PS。因此,RhoGEF64C位于顶端域PS细胞被激活的Abd-B通过ems和JAK-STAT通路161年),RhoGEF2积累也在顶端的一面,和RhoGAP Crossveinless-c (Cv-c)定位喷水孔细胞的基底外侧,以互补模式的两个gef。RhoGEF2和cv-c也受Abd-B(161年,245年,246年]。它已经提议Rho1 GTP-bound水(RhoGEF2和RhoGEF64C所在地)和蛋白在基底外侧(Cv-c存在),通过这种方式,apicobasal极性可以耦合到小GTPaseρ的控制功能在顶端收缩和PS细胞的内陷(246年]。

PS不摄取的,或气门室镇压,当这些gtpase的活动,或调节(161年,245年,246年]。同样的,占主导地位的消极或者持续活跃的表达形式的Rho1防止正常呼吸孔内陷(161年,246年),和胚胎损失或增加功能等位基因突变cv-c显示,在胚胎的一定比例,内陷的PS和异常filzkorper[缺陷161年,245年,246年]。这些实验表明,gef和缝隙的活动必须严格监管允许PS的正常发展。

控制细胞的极性。PS的形态发生涉及细胞的形状和相对变化量的基底或顶端膜表面。延伸气门室进行扩大细胞基底外侧膜,如图所示,通过观察顶端蛋白质的表达像面包屑(Crb)或海胆状的。Crb是一个维护顶端极性所需顶跨膜蛋白(247年,248年在一个接近顶点的地区]和积累。Crb必须正确表达和维护上皮因为在本地化crb突变体上皮崩溃(249年]。的表达crb是调节细胞形成的PS,这增加了表达式,由一个特定的增强剂,是重要的细胞伸长(161年,250年]。的高水平crb有助于维持顶端膜,而laterobasal膜延伸,尽管它可能也有一个角色在顶端膜蛋白质的定位(111年]。在crb突变体PS异常形成;突变体的表型类似于JAK-STAT通路,事实上crb表达式是由统计(161年]。

Abd-B协调不同流程的规定。不同的过程参与PS发展需要二次基因的活性,这些刚刚描述,不同细胞之间的协调活动。其他几个基因已经被证明是PS原基中表达和控制Abd-B和一些主要的目标(117年]。这些包括箭头,LIM-homeodomain编码转录因子(251年),鹌鹑、编码villin-like,肌动蛋白结合蛋白(252年),痘神经、编码paired-box转录因子确定poly-innervated所需的感觉器官果蝇(253年,254年),毫无意义的编码需要Zn-finger转录因子在周围神经系统(255年),而转移、编码的果蝇Wnt抑制因子- 1直接同源,刺猬的分布控制翼盘(256年,257年]。如何通过这些基因编码的蛋白质中描述的细胞过程集成PS是未知的。

最近发表报告所需的基因活动协调生产PS (250年]。Abd-B增加一些基因的表达,否则无处不在的表达,在细胞中形成了PS。这些基因之一crb所需的表达式是增加摄取的细胞的伸长PS。这种增加是有害的细胞外结构,但在PS补偿是伴随其他蛋白的升高RhoGEF64C, E-Cadh或aPKC。因此,Abd-B增加cv-c表达帮助内陷的呼吸孔,但与此同时,增加其他蛋白质的水平(通过修改转录或回收),以防止有害效应Cv-c[活动的增加250年]。

4.2.2。唾液腺

唾液腺(SG)的果蝇器官在飞头部分泌的蛋白质为基质修复蛹的情况下。SG是由两个细长管的上皮细胞形成一个中央腔与中央管连接,打开腹侧的胚胎。PS、器官形成SG是相对简单的模型,他们的最终形态是实现无细胞增殖。

大约4个小时的发展,SG的原基组成大约100 - 120的腹侧表皮细胞parasegment 2(部分上颌骨后段和前唇的一部分)(258年]。在开发的6.5 h,在这个原基两种类型的细胞是有区别的:分泌细胞,位于腔更多的背和分泌蛋白,和管细胞,分泌管连接口(259年]。分泌细胞在腹侧唇的位置形成于基板两部分。于基板的细胞在胚胎发育阶段11进行顶端收缩,改变他们的细胞形状,顺序和内化,从而形成管伸长后方到胸区域(259年- - - - - -261年]。在这个过程中没有细胞死亡和细胞分裂(262年- - - - - -264年]。

SG的发展取决于的活动可控硅因为在可控硅突变体SG不开发(259年,265年]。此外,Hox代数余子式Exd和Hth也需要规范,腺体不成立exd或hth突变体(266年,267年]。的表达可控硅和hth消失(Exd蛋白位于细胞质)在分泌管的内陷,在阶段11 [267年SG),因此后续发展所提供的输入可控硅。异位可控硅表达在胚胎会导致新的SG两parasegments前唇,parasegments 0和1 (259年,265年,268年),但不是后方,因为可控硅活动是压抑的后段基因茶叶衬衫和Abd-B(265年]。这些实验证明可控硅SG而且是必要的,足以使其活动仅限于SG发展的第一个阶段。

民进党的反对活动背和EGFR通路罕见限制分泌和管细胞背侧和腹侧位置,分别在段内。分泌细胞表达基因forkhead(fkh),huckebein(hkb),而导管细胞表达基因trachealess(韦)[259年,269年]。在民进党的完全没有信号,韦表达的部分(269年成为SG)和外胚层的parasegment 2细胞;相反,如果民进党活动存在整个胚胎没有SG (259年,269年- - - - - -272年]。互惠的方式,EGFR通路块fkh表达式罕见和fkh反过来,防止导管细胞基因的表达(273年,274年]。在缺乏表皮生长因子受体信号管细胞会分泌细胞,表达基因fkh,抑制基因韦(273年),通常局限于导管细胞fkh镇压(269年]。通过这种方式,反对EGFR通路和活动fkh区分从腺导管细胞细胞。

(1)主要目标。早期的消失可控硅和它的代数余子式Exd, Hth表示可控硅目标基因可能会有一个重要的作用在调节唾腺的发展。事实上,许多的可控硅主要目标编码转录因子的表达在SG,相反的可控硅,持续发展。因此,可控硅规定SG的形成,但细胞功能开发SG所需实现的活动可控硅下游基因的表达是由cross-regulation维护和自动调整。有四个主要的目标可控硅:fkh,hkb,环腺苷酸反应元件结合蛋白(CrebA),唾液gland-expressed bHLH(圣人)[259年,260年,265年,275年- - - - - -277年]。

forkhead(fkh)。fkh编码一个FoxA winged-helix转录因子同源的哺乳动物肝细胞的核因子3(278年]。它被激活可控硅(259年)但后来维护自己的表达式(279年)等其他基因的表达CrebA,毫无意义的,圣人(262年,280年,281年]。在fkh突变体,唾液腺细胞死亡的凋亡[262年]。

huckebein(hkb)。另一个基因控制的可控硅是hkb码的Sp1/苛刻的例如转录因子(282年]。hkb表达式是非常有活力和与不同细胞的内陷时机260年),但其表达SG只是暂时的。在hkb突变体顶端收缩和细胞形状的变化是正常的,但是细胞内化的顺序和腺体的形状改变不再是细长的(260年]。

环腺苷酸反应元件结合蛋白(CrebA)。这个基因编码一个bZip转录因子表达高水平的SG整个幼虫期。CrebA所需蛋白质的分泌针对SG和高水平的基因表达的早期分泌途径(280年,283年]。CrebA首先由Scr-Hth-Exd激活,然后由吗fkh(262年,267年,280年,这一规定是直接280年]。这个基因的突变减少分泌,其异位表达可以诱导分泌的表达基因在其他细胞管导管或唾液腺(283年]。

唾液Gland-Expressed bHLH (sage)。圣人编码bHLH蛋白质在SG(这只是表达了276年,277年,281年,284年]。这是最初激活可控硅和fkh但以后维护部分通过自动调整(281年,284年]。圣人修改其他蛋白质的调节基因编码蛋白质的分泌途径或者通过分泌途径(分泌蛋白)281年,284年]。在圣人突变体的SG细胞死亡阶段15 - 16岁,揭示了proapoptotic基因的表达弹性分组环和藏和anti-cleaved caspase-3染色(284年]。

(2)二级目标和细胞功能。许多细胞功能所需SG是受fkh。事实上,一个原位杂交分析显示,59%的基因表达在SG显示不同程度的表达野生型和fkh突变体胚胎(268年]。微阵列的比较野生型和fkh突变体胚胎表明基因受fkh编码的蛋白质参与许多细胞功能(268年]。fkh还维护的表达可控硅主要目标等CrebA或圣人(262年,275年,280年,281年),从而解释部分的基因多效性fkh突变。然而,相反会发生什么可控硅,异位fkh不能形成额外的SG (268年]。一些的细胞功能fkh涉及内陷,管维护、生存和调节分泌货物,膜蛋白和酶。

内陷。fkh是必要的顶端收缩和细胞形状变化的细胞摄取的唾液基板(262年,278年,285年]。这顶收缩,这样出现在腹侧沟的形成(286年,287年),需要肌凝蛋白二世的顶端定位和基因的活动折原肠胚形成,RhoGEF2,类似于后呼吸孔(会发生什么246年),RhoGTPase Rho1 [285年]。另一个蛋白质,参与RhoGTPase SG的监管千里眼toll样受体蛋白(288年]。千里眼SG取决于表达可控硅,在千里眼突变体内陷开始正常但后顺序反折在野生型细胞丢失:太多的细胞摄取的同时,整个过程花费的时间完成289年]。千里眼激活RhoGTPase信号通路通过抑制RhoGAPs RhoGap5A和RhoGap88C/cv-c。因此,可控硅调节正常细胞顶端收缩和SG内陷fkh和千里眼控制GTPase活性。

细胞死亡。fkh也需要防止细胞死亡。在fkh突变体的异位表达proapoptotic基因弹性分组环和藏和随后的细胞死亡(262年,290年]。fkh部分是通过调节细胞死亡毫无意义的(sens),圣人的缺乏也会导致细胞死亡的分泌细胞(277年,284年]。

分泌。SG形成两个分泌管生产和分泌特定蛋白质(280年]。这种分泌需要的表达fkh控制CrebA(第一个激活可控硅)。fkh诱发基因编码蛋白质的表达特定分泌的易位和定位所需货物(像黏蛋白、幼虫表皮蛋白和分泌酶)的ER和基因编码蛋白质形成复合物在内质网和高尔基体,通过CrebA规定(275年,280年]。微阵列研究表明CrebA可能调节一些400个基因,大约一半的分泌有关,针对膜的蛋白质,或参与分泌途径和蛋白质的运输283年]。

腔大小的调节。两个目标的特点圣人和fkh是prolyl-4-hydroxylase基因编码的两个内质网蛋白,PH4吗α干系人(干系人)和PH4αSG2 (SG2)。这些蛋白羟化脯氨酸残基在胶原蛋白和其他分泌蛋白(291年]。干系人,SG2需要保持腔大小,当这些蛋白质的功能是减少,分泌改变内容管SG导致地区的扩张和收缩281年]。

的损失CrebA减少了SG腔大小和内容以及水、局部分泌囊泡的大小和数量283年]。CrebA因此,有一个角色在分泌和管维护。Rho1也有双重功能;需要对唾液腺迁移和调节腔的大小,和它通过两种不同的机制285年,292年:一方面,Rho1控制腔的大小通过监管的磷酸化Moesin顶端膜,这是很重要的伸长顶端域(292年];另一方面,它通过控制肌动蛋白聚合和调节细胞重组分布(292年]。

管伸长。hkb的主要目标可控硅,需要提供额外的顶端表面膜(增长顶端膜)摄取的细胞的伸长(293年]。在hkb突变体,提供额外的顶端的失败导致减少膜表面面积和长度细胞伸长的失败。最终的结果是改变器官的形状,用穹顶代替细长的腺体(260年,293年]。hkb介导下游管伸长通过两个目标函数增加顶端膜域:klarsicht(眷顾),crb。眷顾编码一个假定的dynein-associated蛋白质定向运动所需的细胞器(294年,295年];它搭建起了小泡的极化交付顶端膜通过动力蛋白,从而导致顶端膜生长和管伸长。crb编码一种跨膜蛋白,功能作为一个顶端行列式(247年,248年];应在顶端区域的膜极化细胞形状变化唾腺内陷(293年]。因此,crb和眷顾分别控制顶端膜伸长和交付。

管伸长也需要的活动丝带(肋骨),它编码一个BTB / POZ domain-containing蛋白(296年,297年]。肋骨突变细胞摄取的但没有完成迁移后方(297年]。肋骨(结合基因萝拉一样)促进是必要的crb表达和表达下调激活Moesin(磷酸化),一种蛋白质,这种蛋白质链接crb细胞骨架。的差别,对这些Moesin和upregulation的活动crb是必要的伸长和维护管(298年]。

另一个基因控制管伸长Rho1。Rho1控制细胞重排和顶端领域延伸通过促进肌动蛋白聚合在基底外侧膜和限制在顶端膜肌动蛋白聚合。通过控制f -肌动蛋白的分布在顶端或基底膜;Rho1调节腔大小(292年]。Rho1调节Moesin(并行肋骨),这种控制是必要的顶端域唾液腺细胞伸长和近端腺腔狭窄(292年]。在Rho1突变体中有缺陷腔大小和细胞迁移,即尽管机制Rho1管理这两个过程仍然是未知的(285年,292年,299年]。

细胞迁移。唾液细胞摄取的,联系内脏中胚层,然后转身迁移后方使用圆形的内脏中胚层,也许其他组织,作为底物(261年,263年,300年]。这种迁移要求Rho1(285年)以及规范工作组的活动路径Wnt-4非典型Wnt受体出轨(Drl)wnt5。在drl或wnt5突变体迁移的方向变化,曲线向中枢神经系统。drl表达技巧的SG迁移期间,和它的表达取决于可控硅和fkh(301年]。Wnt4在第二阶段的迁移,也需要联系后内脏中胚层,在吗Wnt-4突变体腺曲线罕见(301年]。

4.2.3。Hox基因和器官形成:共同的主题

PS和SG的研究开发推出一些特点,常见的两个过程,阐明Hox基因的方式创建不同的器官。(1)细胞的器官原基分为组具有独立控制通过Hox基因:PS, stigmatophore和气门室;在SG,分泌细胞和管细胞。这个任务的细分允许两个独立发展的结构。尽管这种独立性,也必须有一个协调的两组细胞器官。(2)Hox基因控制有限数量的主要目标,进而调节二次基因控制细胞的任务。但是并不排除,在某些情况下可能有一个双输入二级目标,主要目标和直接从Hox基因。(3)细胞功能在许多情况下独立监管。例如,PS,钙粘蛋白的突变干扰细胞的内陷但细胞伸长不受影响161年]。然而,一些基因可以调节多种细胞功能。例如,在SGCrebA需要分泌,调节腔大小(280年,283年)和Rho1迁移和维护腔大小(285年,292年,299年]。在PS,ems通过调节细胞极性crb,细胞骨架Gef64C,附着力cad 88 c(161年]。(4)需要几个步骤基因级联来实现基本的细胞功能。这可能与这一事实有关的器官像PS或SG迅速发展在胚胎发生过程中,细胞增殖。也许更多的步骤在开发过程中需要更复杂的器官。

5。结束语

强劲的转换中观察到一些Hox基因突变导致的定义Hox基因选择基因(40],这意味着他们基因层次结构的顶部,确定大小和身体的模式在一个特定的位置。这种形态的变化也促使人们兴趣Hox目标的识别,因为他们改变了监管将负责区分野生型结构的变异。Hox基因突变的详细分析,然而,表明,在许多情况下Hox基因改变先前的遗传信息,建立通用的身体计划。这样,Hox基因简单的修改,在一个更明显和微妙的方式,在不同的时间信号通路和发展路线的发展(91年]。协助这一事实Hox基因的多个修改基因活动,帮助许多基因在不同组织的规定,导致认为Hox基因在许多情况下采取“细节”,修改其他基因的功能改变形态而不是独特的主基因遗传层次结构的顶部(112年]。最后,潜在的Hox基因构建器官位置信息的最小基本输入会导致认为他们是“构造”基因。Hox基因识别它们的不同的观点,然而,作为主要元素在确定结构前后的轴的两侧对称。

Hox基因的广泛角色要求他们控制许多目标基因和也提出了一个问题:他们是否调节许多直接或通过中间目标。详细的微阵列研究和芯片实验表明Hox基因直接调节许多基因。分析简单的器官的形成果蝇然而,主张直接监管的几个基因,从而控制下游realizators执行不同的细胞功能。这两个视图可以和好如果Hox基因可以在某些情况下同时控制一个目标直接或通过一个中间。这种双重监管将确保更有效控制下游的基因和细胞功能。也可能是相关的考虑,分析或器官的形成通过Hox基因等待详细的研究更复杂的结构,需要像细胞分裂过程。也许在这种情况下,需要更详细的规定。

下游Hox基因的控制显示了某一目标的具体规定一个特定的Hox蛋白质和许多Hox产品共同目标的存在。一般来说,有一个对应的基因数量只受一个Hox基因和它引发独特的形态或发展。因为目标可以在发展变化,他们的监管Hox蛋白质是非常动态的和特定的存在或共同的目标将取决于组织和发展阶段的考虑。Hox基因调控目标,参与不同的发展路线,这允许一个有效的协调工作以产生某种结构。这不仅影响某种生物的发展,而且对不同物种的进化。合作的机制,Hox基因,与其他信号,实现形态差异进化正在积极研究[196年,302年- - - - - -308年),这些研究将有助于阐明如何不同的监管Hox目标导致了物种的形态多样化。

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