组织因子的结构和功能

文摘

组织因子(TF)是一个完整的膜蛋白是维持生命不可或缺的。它是一个组件的因子VIIa-TF复杂的酶和正常止血和血栓形成过程中起着重要作用。血管损伤,TF VIIa变得暴露于血液和血浆结合因素,以及由此产生的复杂发起的一系列酶促反应导致血栓形成和血管密封。健康,许多细胞和肿瘤细胞,产生可检测的TF,尤其是当他们被各种刺激代理。尽管TF的相对简单性和体积小,有许多相互矛盾的报道的合成和表示TF在正常的血细胞和循环血液微粒或可溶性蛋白。另一个争议的话题是有关特遣部队的结构/功能。几乎普遍接受,cell-surface-associated TF低(如果有的话)的活动,也就是说,是“加密”,需要特定的条件/试剂变得活跃,也就是说,“解密。“然而缺乏相关协议机制和过程导致改变TF函数。摘要TF结构、演示和功能,和争议关于这些特性进行了讨论。

1。介绍

TF是不可或缺的跨膜蛋白表达的各种细胞,是一个组件的因素VIIa-TF复杂的酶和对正常止血(至关重要1,2]。在正常情况下接触血液细胞不表达生理活性特遣部队(3]。血管壁的机械或化学损伤发生时,皮下TF表达/暴露于血液流动和VIIa结合等离子体因素,循环是一种酶的浓度大约0.1 nM(1%的血浆因子VII) (4]和逃脱的丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制,因为可怜的酶品质(1,5]。VIIa-TF复杂因素通过激活发酵菌启动凝血因子IX和X因素各自的丝氨酸蛋白酶,因素IXa Xa和因素。因子IXa和因子Xa形式复杂的酶和非酶的辅助因子(Va因子VIIIa和因素,resp)膜表面含有酸性磷脂,强劲生产凝血酶,最后的酶产品的过程。凝血酶加速自己的一代通过几个反馈反应,裂解纤维蛋白原,并激活因子十三世,导致交联的形成不溶性纤维蛋白凝块(6,7)(图1)。

图1

_我 8 止血的概述。启动凝血有两种途径:主要外在途径(右边)和内在(也称为接触途径)左边(如图所示)。这些多步过程的组件说明如下:酶(粉色圆圈),抑制剂(蓝圈),发酵菌(绿框),或复合物(奶油椭圆形)。的内在途径没有已知的出血病因与之关联的;因此,这个途径被认为是辅助止血。对血管壁的损伤,TF,膜结合代数余子式,是VIIa暴露于循环因素,形成了Xase外在因素,复杂的酶。IX因子和因子X转换为丝氨酸蛋白酶因子IXa Xa和因素,内在因素的酶组件的Xase prothrombinase复合物,分别。所有三个配合物的共同作用导致的爆炸凝血酶(FIIa)。一旦生成凝血酶,裂解纤维蛋白原(释放血纤维蛋白肽A和B(平安险和FPB resp))和激活因子十三形成交联纤维蛋白凝块。Thrombin-thrombomodulin也激活thrombin-activatable纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI),降低纤维蛋白血纤维蛋白溶酶降解。 Thrombin has also been shown to activate factor XI. In addition to its multiple procoagulant roles, thrombin also acts as an anticoagulant when combined with the cofactor thrombomodulin in the protein Case complex. The product of the protein Case reaction, activated protein C (APC), inactivates the cofactors factors Va and VIIIa. The cleaved species, factors(阵线)和VIIIa(阵线III),不再支持各自的促凝血的活动prothrombinase Xase复合物和内在因素。TF-triggered促凝血的反应也是由化学抑制剂抑制组织因子途径抑制剂(TFPI)和抗凝血酶(在)。TFPI有助于减弱的活动Xase外在因素,触发凝结。在直接抑制凝血酶,Xa IXa因素,因素。高分子量(高分子量)激肽原是组件的内在途径之一。(这个图的原始版本是发表在Wintrobe临床血液学)(]。

当前的文学主张,凝血反应是由酶复合体组成的维生素K-dependent丝氨酸蛋白酶和non-enzymatic代数余子式组装在膜表面calcium-dependent方式(13,14]。这种复合物的重要性可以通过改变催化效率说明显示在蛋白水解作用的天然底物。例如,因子的蛋白水解效率VIIa没有TF是微不足道的15,16]。代数余子式的,TF,导致装配的酶复杂,proteolyses因子X约倍速率高于因素VIIa孤单。类似的差异酶复合物的效率与酶单独观察的因素IXa-factor VIIIa复杂,因素Xa-factor Va复杂(15,17]。膜表面的意义(细胞或人工),这些复合物的组装不应被忽视,因为在缺乏膜形成的复杂是废除或受损17- - - - - -20.]。同样,钙对于高效的复杂地层(也是一个非常重要的组成部分21]。

观察到组织提取物,尤其是大脑提取,扮演着重要的角色在激活的凝血据报道已经在19世纪中叶22]。在18世纪末期,它是确定物质负责这种效应是phospholipin-protein复杂(23]。特遣部队的凝血作用触发(当时名为血栓形成质)被分配由罗卜和Morawitz在二十世纪初被发现被表达在大多数动物组织和发布组织损伤(24,25]。在接下来的几十年,这个新发现领域的止血导致凝血级联的说明及其关键球员。凝固触发,现在通常被称为特遣部队,被Nemerson孤立的研究小组在1981年(26),使蛋白质的克隆和基因测序27和形式的重组蛋白质的表达。此后,特遣部队的重要角色止血、血栓形成、癌症、炎症、血管生成和胚胎发生(28]。然而,尽管大幅扩大相关知识TF,多个争论关于这种蛋白质的结构/功能关系保持学科的科学出版物。

2。结构

TF是263/261氨基酸包含三个域的跨膜蛋白(图2):(1)一个细胞外域表示NH(残留1 - 219)₂终端部分的分子组成的两个纤连蛋白类型III域。VIIa参与复杂的形成因素和增加,膜依赖的方式,蛋白酶的活动对其天然底物因子IX,因子X,和第七因子由几个数量级29日,30.];(2)跨膜域(残留220 - 242),该锚TF膜;和(3)细胞质COOH-terminal域(残留243 - 263)(27),参与信号转导(31日- - - - - -33]。

TF结合因子VIIa较高的亲和力,尽管报道VIIa-TF离解常数的因素相互作用随大范围(从下午1点到20 nM) (34,35]。TF结合因子VIIa增加amidolytic这种酶的活性约两个数量级为小分子量合成基质(36]。这个活动主要是依赖于基质的结构,而不是绑定的影响TF膜(1]。相比之下,表达最大的蛋白水解活性对天然基质因子IX因子X,和第七因子,因子VIIa-TF复杂表面必须形成一个适当的膜(29日,30.]。因此,两三个领域的特遣部队(细胞外和跨膜)凝血过程中扮演不同的角色。公认,特遣部队缺乏全身蛋白质的胞质域功能相同的起始凝血酶生成。另一方面,特遣部队缺乏胞质和蛋白质跨膜域不能绑定到膜,因此,VIIa而形成一个复杂的因素,没有有效的(如果活动)proteolyzing自然基质因素七世,第九,X [29日,30.]。

人类TF的基因位于染色体1 p21-22生成大约12.4个碱基。特遣部队已经确定的氨基酸序列克隆2.3千碱基cDNA,含263个氨基酸残基后32个氨基酸残基的乳沟领袖序列(27,37- - - - - -40]。的编码序列是由6个外显子。外显子一个对应于前肽和翻译起始位点。外显子2 - 5包含细胞外的翻译网站领域的分子和外显子6构成跨膜和胞质域(41]。特遣部队序列的分析显示一个遥远的同源性细胞因子受体超科(42]。主序列,以及结构同源性,地方特遣部队和一群受体如人类生长激素受体、催乳素、促红细胞生成素受体,干扰素γ受体,CD2,和CD4 (43- - - - - -48]。三维结构的比较这些蛋白质和细胞外区域的TF显示域由两个免疫球蛋白等模块。TF的氨基(细胞外)终点站(残留1 - 219)是由两个域加入在一个角度125度48]。分裂形成两个immunoglobulin-like模块之间的接口是预测作为配体结合位点(图3)。

图3

10 TF的细胞外领域建模的脂质膜。在图中,红色表示在糖基化的三个站点(,和)。用绿色突出显示残留重要交互因素VIIa特遣部队(,,,,,,,,,,,,,,,,)。以红色突出显示残留重要的交互因子X (和)。强调对TF在水中残留重要交互与膜(,,,,,,)。还黄色所示是两个二硫桥特遣部队的位置- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -和- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -。(这个图最初发表在Biochim Biophys Acta) (]。

TF属于第三类两种细胞因子受体超家族和纤连蛋白类型的家庭。细胞因子受体超家族由多种组蛋白具有同源绑定域名。绑定域名包含大约200个氨基酸部分beta-strands守恒的地区。结构分析显示了一个相同的序列和结构拓扑特征反平行的beta-sandwich褶皱与希腊的关键主题。这些图案都是细胞外域的子群发现的受体家族蛋白质如干扰素和受体和TF。主题也与免疫球蛋白超科类似的反平行的三明治拓扑(42,49]。

纤连蛋白糖蛋白参与许多细胞过程如凝血、组织修复、细胞分化和胚胎发生,等等。这些分子在信号的各种活动和绑定解释他们的交互与各种配体包括胶原蛋白、DNA,肝素,从而,纤维蛋白,在细胞表面和细胞因子受体(42,50]。纤连蛋白是由三种类型的同源重复模块类型III模块是最丰富的。这个地区在纤连蛋白是由大约100个氨基酸残基组成的。类型III TF的细胞外领域包含两个模块。每个模块由两个重叠的β折叠前表包含三个反平行的β链和底部表包含四个β链(42,49- - - - - -52]。链相连β之间的循环链和,和,和,都是守恒的构象的两个模块。有三个α螺旋段连接链。一个独特的特性TF是17残渣链之间的发夹10和链11,这不是一个纤连蛋白家族的共同元素。n端结构域还包含一个循环,12间残留的插入和,未见的c端域和是独一无二的特遣部队(48)(图4)。

(一)

(b)

蛋白质序列与纤连蛋白第三模块多样化,然而叠加的结构显示了守恒的构象和核心骨干包装(52]。然而,一些残留特定特遣部队。它们包括链的守恒Trp14残渣它指向的疏水核心接口的两个领域,不保存在细胞因子受体超家族。其侧链链Ser97进行调节Pro98发现和的c端域。Asn137的β链之间的转和发现在人类TF但由甘氨酸取代兔子,老鼠,和鼠标蛋白,这表明一个特定的角色残留在人类身上。

基于遥远的序列相似性、拓扑和受体功能,特遣部队也被认为是细胞因子/造血生长因子受体家族的成员。这个家族的蛋白质细胞表面分子的一个跨膜域和胞质域和结构多样性。这个家庭的独特特征是一个独特的二硫键在细胞外的领域进一步将小组分成类1受体类2受体,后者包括组织因子(53]。

3所示。演讲

特遣部队由表达的观察细胞与血管壁包括血管平滑肌细胞,外膜成纤维细胞和周54,55]。在生理条件下,相对高水平的TF发现特别是在脑组织的星形胶质细胞,上皮细胞的肺和心脏的心肌细胞和内皮细胞的胎盘56- - - - - -59]。许多健康细胞产生可检测的TF当他们被各种刺激因子数量(57- - - - - -64年]。特遣部队也被认为是表达的肿瘤和肿瘤细胞,在与这些细胞的转移潜力(65年- - - - - -69年]。此外,特遣部队已被确定在动脉粥样硬化斑块,这表明TF的作用在心血管疾病的进展70年,71年]。然而TF在组织和细胞的浓度很低,这使得它很难探测、量化和净化足够自然TF的特征,在研究和临床实验室使用。

在过去的十年里,许多冲突的相关研究存在,浓度,和功能活动的TF循环血液中可溶性蛋白和/在各种血细胞和血小板已经出版。几组调查人员报告TF抗原的存在在血液循环浓度高达5 - 10 nM (72年)和活性蛋白质达到(子)摩尔浓度73年]。相比之下,其他几个组织公布的数据表明,如果有TF-related活动在血液或血浆从健康的人类,活性蛋白的浓度不超过20调频(11,74年,75年]。此外,根据积累的经验在一些实验室、血液或血浆活化功能特遣部队(子)picomolar密集的凝块在几分钟内(76年- - - - - -80年)(图5)。

(一)

(b)

据报道,血源性TF位于血液细胞,血小板,微粒或循环作为可溶性蛋白。有一个共同的协议,刺激循环单核细胞的脂多糖诱导TF表达在体外和在活的有机体内(81年- - - - - -83年]。它也表明,单核细胞的表达和monocyte-derived特遣部队可以通过氧化低密度脂蛋白诱导巨噬细胞(84年,85年]。因此,增加TF-related促凝血的观察活动。同样,单核细胞的刺激炎症通路也会导致TF表达picomolar浓度较低(86年]。这个表达式可以增强单核细胞TF的platelet-monocyte骨料的存在(87年]。

特遣部队的存在对血小板一直存在争议,至今仍未解决。描述的假设的TF在血小板来源包括从头合成和储存α颗粒的吸收monocyte-shed TF-containing微粒(88年,89年]。Zillmann等人的研究表明,血小板隔绝刺激血液含有功能性特遣部队(90年)、穆勒等人声称特遣部队的存在α颗粒的休止血小板(91年]。窗格和同事认为,血小板综合TF在激活(92年)和其他研究表明TF mRNA在血小板的存在93年- - - - - -96年]。这些建议都受到我们的数据基于观察,没有检测到TF活动或抗原检测在休息和ionophore-treated洗血小板或lipopolysaccharide-treated血小板(11,97年]。同样,Osterud和同事未能发现任何TF活性胶原蛋白刺激血小板(98年,99年]。布沙尔和同事也没有观察到TF表达人类血小板刺激PAR-1和4杆兴奋剂肽(97年]。与相机等人瞬态TF表达不是发现在血小板刺激在短时间(15分钟)One hundred.,101年]。

类似于血小板TF的话题,几乎没有协议对粒细胞特遣部队的存在有关。Maugeri等人建议,粒细胞产生TF在刺激(102年)而其他作者报道TF的表达在中性粒细胞(103年和嗜酸性粒细胞104年]。然而,Osterud的实验室的数据显示没有证据表明TF表达任何引起细胞(105年- - - - - -107年]。

微粒子、小anucleoid细胞膜碎片,期间发布的各种细胞在其刺激或细胞凋亡或死亡(108年]。微粒非常异构对大小(通常从100年到1000海里)和膜脂质和蛋白质组成,它们依赖于微粒子的细胞起源及其生成途径(109年]。TF-bearing是可预测的微粒脱落的细胞的表面将包含特遣部队。然而,由于相关争议的存在TF在某些类型的细胞和血小板,特遣部队的存在对微粒子脱落的细胞仍然是一个讨论的话题。例如,尽管lipopolysaccharide-stimulated单核细胞的作用的微粒子特遣部队建立了含活性(98年,110年- - - - - -112年),血小板和粒细胞仍让人怀疑110年,113年- - - - - -115年]。尽管TF-bearing微粒子的相关争议来源,已经有越来越多的证据表明,这种形式的TF与病理条件下,如肺栓塞(116年),静脉血栓栓塞(117年)和弥散性血管内凝血(118年),尤其是在各种类型的恶性肿瘤患者(118年- - - - - -122年]。光明的一面,微粒TF在血友病有可能促进止血情况(123年]。

源存在,一种可溶性的函数或者拼接TF在血也被争议的话题124年- - - - - -127年]。有人建议,这种形式的TF是促凝血的128年和刺激血栓生长124年]。但后续的研究表明,或者拼接特遣部队没有促凝血的活动(125年- - - - - -127年),但它可以保护细胞免受细胞凋亡(129年和促进肿瘤生长和血管生成126年,130年- - - - - -132年]。另外,汗等人认为可溶性特遣部队可以绑定到周边单核细胞和血小板和有效地激活因子VII (133年]。这种差异的潜在来源可以分配给生理无关的条件(3,124年)和缺乏验证的商业分析用于检测或者拼接特遣部队活动的生理浓度(134年- - - - - -136年]。TF抗原的血液也可能发现降解产物和不一定作为或者拼接形式。

大多数研究报告高浓度的TF在等离子体和TF的存在血小板和红细胞使用商业化验。例如,在一项由国际清算银行等人使用一个商业特遣部队试验,摩尔浓度从急性冠脉综合征患者血浆TF的报道(137年]。使用验证的定量分析TF抗原(135年)和活动(138年)发达国家在我们的实验室中,我们发现,等离子体的TF抗原浓度类似患者诊断picomolar水平低,平均功能浓度小于0.4点(138年]。直到在科学界关于协议的有效性分析所使用的各种实验室,将继续积累的文献不一致的报告。

4所示。转译后的修改

而贡献的不同地区的TF在其活动的主要结构相对完善,相关数据的影响转译后的修改函数的TF稀缺,如果可用,主要是由于自然TF蛋白质的不足。为了弥补这个不足,各种各样的人类重组TF物种产生在不同的表达系统27,30.,139年]。这些重组蛋白已经被广泛应用在世界范围内,和实验结果获得使用重组蛋白vitroare经常外推到凝固过程发生在体内。它已经被普遍接受,自然特遣部队(TF重组蛋白在功能上是相同的140年]。不幸的是,孤立的nonavailability自然特遣部队不允许确认(或拒绝)的结果与重组蛋白或那些在自然组织匀浆。此外,它会导致一个稀缺的数据解决一些结构性的影响自然TF在其活动的组成部分。因此,在已发表的研究还有很大的争议与自然特遣部队的结构/活动有关。一个主要障碍产生的蛋白质的真正的折叠,活动,和功能造成不同的转译后的修改按照特定的表达系统。有限的工作已经完成每个修改的贡献特遣部队的活动,尽管最近更多的关注一直指向结构关系的主题自然特遣部队(12]。

质谱仪根据数据,各种形式的TF的转译后的修改程度变化从377特遣部队1 - 243 - 6605 Da Da重组自然胎盘TF蛋白(12,136年]。1 - 263特遣部队重组不如胎盘修改(3604 Da)(图2)。

是可预见的特遣部队将与碳水化合物的转译后的修改。氨基酸序列的数据表明,完整的特遣部队有三个潜在糖基化网站Asn¹¹,Asn^124年,Asn^137年在细胞外领域的蛋白质和一个(Asn^261年)在胞质域27,141年]。Asn^261年网站不存在截断TF 1 - 243。已经1944年,Chargaff等人观察到存在carbohydrtaes特遣部队(142年),建议糖含量之间构成总蛋白质质量的7 - 13%。全面分析TF蛋白质的碳水化合物含量Bjorklid [143年]显示碳水化合物含量6%,主要由岩藻糖、甘露糖、半乳糖和N-acetylneuranimidase。TF骨干的连杆的碳水化合物被认为通过天冬酰胺。Paborsky和哈里斯决定三个潜在站点TF糖基化在细胞外的领域中,所有的都在识别序列N-linked糖基化,也就是说,N-X-T / S (141年]。基于carbohydrate-free重组TF的类似活动大肠杆菌和糖基化的蛋白表达的肾细胞,得出的结论是,碳水化合物TF函数中扮演任何角色。小堆,Waxmann,石头,和他们的同事140年,144年,145年)还指出,糖基化不需要特遣部队的功能。相比之下,Pitlick弗罗,博纳和数据从我们的实验室证明,碳水化合物在TF活性发挥相当大的作用12,146年- - - - - -148年]。Pitlick观察到伴刀豆球蛋白可以抑制凝血剂TF活性可逆地绑定到碳水化合物基的蛋白质(146年]。弗罗和博纳都观察到的损失函数和TF无法被纳入治疗后膜衣霉素(147年,148年]。

糖基化的影响的直接证据TF函数来自我们的实验室相比carbohydrate-free TF 1 - 243表达的重组大肠杆菌,糖化重组1 - 263特遣部队从Sf9昆虫细胞和自然TF人类胎盘。Deglycosylated形式的后两个蛋白质也列入分析。碳水化合物的糖基化程度和结构在每个潜在的所有三个TF蛋白质糖基化的网站是不同的。没有检测到碳水化合物重组生产1 - 243特遣部队大肠杆菌(12]。所有三个TF FVIIa蛋白质分析检测他们的影响的活动。重组1 - 263特遣部队,deglycosylation FVIIa亲和力的影响很小,它只略微降低的活动形成因素VIIa-TF复杂。一个更明显的效果观察deglycosylation胎盘特遣部队。Deglycosylation显著降低VIIa-TF复杂的催化效率因素对天然底物因子X [12]。Xa代deglycosylation后,催化效率的因素成为胎盘可比,重组1 - 263和本地重组特遣部队(图1 - 2436)。碳水化合物的相对丰度的分析显示出的四个潜在站点N-linked糖基化,两个(Asn^124年和Asn^137年)被发现接受完成糖基化重组1 - 263和胎盘蛋白质特遣部队(10]。一个不完整的糖基化发生在Asn¹¹重组1 - 263特遣部队的相对丰富的碳水化合物20%,而糖基化的Asn¹¹胎盘的TF达到76%。没有碳水化合物被发现在Asn^261年在这两种蛋白质。这两个蛋白质之间的复合碳水化合物不同,每个站点之间在每个蛋白质。三个糖基化网站,重组1 - 263特遣部队主要包含高甘露糖糖,而天然胎盘蛋白质包含混合或复杂的碳水化合物高甘露糖糖缺席。胎盘特遣部队的一个独特的特征是存在唾液酸糖基化三个网站。因此与以前公布的语句转译后的修改对TF活性没有影响(140年,141年),这些数据表明,糖基化的结构和碳水化合物对TF功能有明显影响。

图6

◆ ⋄ ∙ 12 蛋白水解活性的因素形成的外在因素Xase VIIa和relipidated胎盘特遣部队(糖化和deglycosylated),全长1 - 263特遣部队重组(■糖化和□deglycosylated)和截断重组1 - 243特遣部队(本地和°“deglycosylated”)。因素VIIa (5 nM)孵化为0.1 nM relipidated特遣部队和增加X添加浓度的因素。显色测定因素Xa代监控。(这个图最初发表在《临床生物化学)(]。

磷酸化是另一个重要的转译后的修改,因为它起着至关重要的作用在许多蛋白质的调节功能。在蛋白质磷酸化,磷酸转移到三个氨基酸的侧链的羟基acids-serine,苏氨酸和酪氨酸149年),与丝氨酸的羟基代表蛋白质磷酸化的主要网站(90 - 95%的总磷酸化网站)。1992年,Zioncheck等人确定TF包含两个磷酸化网站,它们都位于胞质域(150年]。对齐的cDNA序列的几个TF物种(包括人类)的结论,磷酸化的网站包含一个保守氨基酸序列用* /刺* -Pro-X星号指示磷酸化残渣。在以后的出版、Mody、卡森建议TF的胞质域可以在体外磷酸化在多个站点,特别是在爵士^253年和爵士^258年(151年]。Dorfleutner所呈现的突变数据并在Ser Ruf建议最初的磷酸化^253年提高了后续在Ser磷酸化^258年(152年]。在几个出版物的影响磷酸化细胞TF活动建议(153年),主要是通过改变TF表达(154年)和细胞信号、迁移和血管生成31日,155年,156年]。Ryden和同事表明TF磷酸化相关protease-activated受体2信号在乳腺癌复发中起着重要的作用157年]。

另一个常见的真核蛋白质转译后的修改是用棕榈酸脂肪酸酰化,这发生在一个半胱氨酸残基通过硫酯键形成(158年]。S-palmitoylation几乎是膜蛋白的独家特色,虽然没有明确的序列以外的这一修改免费的半胱氨酸的存在。S-palmitoylation发生在细胞膜附近和指导蛋白质膜脂质筏、可能由于高亲和力的蛋白质改性细胞膜的脂肪酸对这些子域(159年]。它已被证明在巴赫和同事的一项研究,特遣部队有一个S-palmitoylation网站在半胱氨酸蛋白质的胞内域^245年(160年]。半胱氨酸的^245年位于氨基酸的胞内域和接近膜表面。棕榈酰化的程度在这网站,然而,还不清楚,因为它已被证明在几个出版物,在蛋白质纯化TF,半胱氨酸^245年还可以参与一个分子形成二硫键(160年- - - - - -163年]。它被建议S-palmitoylated TF目标细胞膜的脂质筏、丰富的胆固醇和鞘脂类(164年]。增加实验数据表明这些木筏的角色修改组织因子的表达(165年,166年)和活动(167年- - - - - -170年(),尽管后者的主体仍然是有争议的171年]。由S-palmitoylation TF活动监管的另一个机制是基于其对磷酸化影响胞内域的蛋白质。Dorfleutner Ruf表明,S-palmitoylation半胱氨酸^245年抑制磷酸化在Ser^258年胞内域的特遣部队(152年]。建议作者,棕榈酰化协会支持TF caveolin-containing脂质筏。因此,S-palmitoylation可以间接地改变TF的促凝血的活动通过影响细胞内磷酸化的域。

5。半胱氨酸和二硫化

一个相当流行的假说描述细胞TF活性表明许多细胞,包括那些在与血液接触,包含在正常的生理条件下活动,即“加密”TF表面,它需要“解密”来表达促凝血的活动(172年]。几个,往往矛盾的机制已经在试图解释假设特遣部队的“加密-解密”活动。拟议的机制之一是与二硫键形成的细胞外领域特遣部队。

有四个半胱氨酸(半胱氨酸⁴⁹,半胱氨酸⁵⁷,半胱氨酸^186年和半胱氨酸^209年)位于细胞外域特遣部队(160年),可能会形成二硫键。TF的carboxyterminal胞质域包含一个单一的半胱氨酸^245年残留物,acylated。两个半胱氨酸之间的二硫桥⁴⁹半胱氨酸⁵⁷和半胱氨酸^186年半胱氨酸^209年已报告(173年]。后者的作用(半胱氨酸^186年半胱氨酸^209年调节TF的功能)的机制是在细胞表面形成一直争论的主题最后一年174年- - - - - -189年]。这个债券的建议范围的重要性是必要的(180年,189年]对TF功能没有任何影响186年,188年]。巴赫和同事在1981年提出,保存二硫化是TF活性所必需的(160年]。基于诱变研究非功能性角色被分配到二硫化氨基半胱氨酸⁴⁹半胱氨酸⁵⁷,而一个重要的功能性角色分配给c端二硫半胱氨酸^186年半胱氨酸^209年,因为这些半胱氨酸突变损害TF的促凝血的活动(173年,190年]。这个c端半胱氨酸桥被描述为一个变构二硫键(174年]。变构债券控制蛋白质功能通过触发构象变化对其还原或氧化。与催化二硫键保持酶的介导thiol-disulfide交换基质蛋白,变构债券nonenzymatically改变蛋白质结构(191年]。基于观察到TF活动增加治疗的细胞与氯化汞,氧化剂(174年),有人建议,氯化汞可以氧化两个半胱氨酸形成二硫键。然而,其他出版物表明氯化汞氧化只有一个硫醇基(192年,193年),类似的效果可以通过治疗TF-bearing细胞与其他金属化合物(175年]。另一个假说与半胱氨酸^186年半胱氨酸^209年二硫键显示蛋白二硫化物异构酶作为管理者的细胞TF活性通过这个键的氧化/还原的影响(176年- - - - - -180年]。这些出版物相比,从其他实验室的一些研究表明,蛋白二硫化物异构酶的TF activity-enhancing效果与酸性磷脂的存在作为污染物的准备蛋白二硫化物异构酶(181年,182年)或由于他们搬迁到细胞表面蛋白二硫化物异构酶治疗或氯化汞183年- - - - - -186年]。此外,一项研究表明,半胱氨酸^186年和半胱氨酸^209年不用于相互作用蛋白二硫化物异构酶TF时生理状态下必然因素VIIa [187年]。

有几种可能的解释的矛盾在出版物描述观察到的影响蛋白二硫化物异构酶在TF活动:(1)可变性在试剂中,程序和细胞系中使用不同的实验室;和(2)缺乏特异性的蛋白二硫化物异构酶TF。蛋白二硫化物异构酶会影响细胞膜脂质成分(184年,185年),它的目标多个蛋白质在细胞中,催化thiol-disulfide交换(194年- - - - - -196年]。这些流程可能会改变TF活动不改变硫醇/二硫化的状态。此外,蛋白质二硫化物异构酶可以改变凝血酶生成TF-independent的方式通过凝血因子结扎血小板(197年]或凝血酶的催化与参与复杂的形成和抗凝血酶(198年]。

虽然半胱氨酸的状态的细胞外TF位于静息细胞表面的领域仍然是一个悬而未决的问题,最近的数据从几个实验室带来了新的知识与它们对TF的影响函数。与半胱氨酸Kothari等人建议^186年半胱氨酸^209年二硫键不是必不可少的细胞TF促凝血的活动(188年],van den Hengel和同事证明,没有这个键完全废除人类TF呈现在细胞表面的函数(189年]。类似的结论已经吸引了约半胱氨酸的至关重要的作用^190年半胱氨酸^213年二硫键的鼠标TF函数(199年]。质量从我们实验室spectrometry-based数据表明,半胱氨酸的减少^186年半胱氨酸^209年债券完全消除了TF辅助因子函数,尽管减少蛋白质仍能与酶结合组件的复杂,因素VIIa。

6。结论

是一个特遣部队在活的有机体内引发剂的血液凝固和对生命至关重要。它有几种类型的转译后的修改,其中一些是不同的自然和重组蛋白。尽管这些修改的特遣部队发现了几十年前,彻底的表征和评价对TF函数已经有点被忽视的影响。这种无视主要稀缺自然TF的可用性相关的蛋白质,因此,大部分的实验使用TF重组蛋白,尽管知道这些蛋白质的结构和活动的差异相比,天然的特遣部队。这些差异是翻译成不同的生理状态特遣部队活动。因此,提醒应该用于数据解释当重组蛋白作为天然蛋白质的代理人的角色,尤其是在诊断和生物实验。最近,TF结构与活性关系的兴趣被重新点燃,主要由细胞外的相关争议二硫化的作用域和糖基化。此外,已经有越来越多的研究使用自然人类TF或完成,目前在细胞表面,而不是重组蛋白。这增加兴趣引导我们相信知识中存在的差距与构效关系的TF将补充新的研究数据。

承认

这项工作是支持的P01 HL46703格兰特来自美国国立卫生研究院。

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