宫颈肿瘤和感染性疾病中炎症通路的调节

摘要

宫颈癌是全球领先的妇科恶性肿瘤之一。它是子宫颈的感染性疾病，与人乳头瘤病毒感染（HPV），感染细菌剂，诸如相关联的Chlamydia Thachomatis.和淋病奈瑟菌以及人类免疫缺陷病毒（HIV）。此外，在艾滋病病毒感染的妇女的死亡率加速与子宫颈癌的艾滋病界定疾病。随着发达国家引进的抗HPV稳健的接种策略，可以预料，子宫颈癌的发病率将在未来几年减少。然而，接种疫苗对已感染高危型HPV的妇女益处有限，并且需要为这些妇女的替代治疗干预策略。许多病理病症，包括子宫颈癌，由加剧的激活和被认为是由传染剂来调节炎症途径的维护表征。在子宫颈癌，这些炎性途径和免疫浸润调节到组织的过度活化有可能起到一定的作用不仅在肿瘤发生，而且在感染艾滋病毒。在本文中，我们将讨论炎症通路子宫颈癌的进展和HIV感染和艾滋病病毒在宫颈癌发展中的作用的贡献。

1.介绍

宫颈癌是发展中国家妇女[最常见的妇科癌症1，2]。几乎所有宫颈癌病例都伴随着致癌人乳头瘤病毒（HPV）类型感染宫颈上皮术后[3.]。目前，HPV有超过150个基因型[4]。它们是种特异性的和嗜组织的，只感染人类的皮肤或内部鳞状粘膜表面[4，5]。大约40种已知感染肛门生殖器道，引起生殖器疣，湿疣或癌症，它们的癌前病变[4]。人类的大多数胃部癌症与高风险HPV16和18相关，HPV 16的百分比与宫颈病变的百分比与18百分比之间存在相关性[6]. 虽然有必要让宫颈感染致癌的HPV来发展癌症，但HPV本身可能还不够。其他相关辅助因子，包括免疫系统受损或疱疹病毒II感染[7],Chlamydia Thachomatis.［8],淋球菌［9]，或细菌性阴道炎[10.]与宫颈炎症和宫颈癌风险增加有关。1993年，在感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的妇女中，宫颈癌与卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤一起被列为艾滋病定义疾病[11.]. 这突出了HIV是发展宫颈浸润性癌的有效辅助因子，并突出了宫颈癌是一种传染病。尽管HPV感染在性活跃的年轻女性中非常常见，但只有一小部分25岁以下的女性患上了宫颈癌。事实上，最近报道的浸润性宫颈癌患者的中位年龄约为50岁[12.，13.]。这些观察结果突出了病毒的长期等待时间，需要持续感染子宫颈促进疾病。

HPV进入人体并感染基底角质形成细胞，通过轻微擦伤或微外伤暴露于宫颈阴道上皮(图)1）.HPV传播的主要途径是通过子宫颈接触唾液或精液中存在的病毒，或在性交过程中感染伴侣的皮肤中存在的病毒。在传播后，病毒留在上皮黏膜，在那里它被隐藏起来与血液和固有免疫系统接触。因此，人乳头瘤病毒设法逃避免疫检测，免疫逃避被认为是人乳头瘤病毒持久性的一个关键方面[5]。尽管没有与子宫颈的初始病毒感染相关的病毒血症或细胞分解，但没有先天免疫系统和炎症的激活，病毒积极诱导逃避免疫检测的机制，并通过放松干扰素通路和通过下降来确保其成功- 测定模式识别受体，例如Toll样受体9，从而允许感染在相当长的时间内未被发现[5]. 在基底细胞内，HPV病毒癌基因结合到宿主的DNA中，利用宿主的DNA复制机制诱导病毒DNA合成。病毒复制和蛋白质合成在基底层较低，大量的病毒复制和蛋白质合成会引起免疫反应。然而，随着基底细胞的成熟、分化和向表皮表层迁移，DNA的快速合成开始了。当细胞到达表皮表层时，它们会发生自然凋亡并释放病毒颗粒，这一过程大约需要3周。一旦被检测到，先天免疫系统和适应性免疫系统就会启动针对该病毒的炎症反应，从而在大多数受感染个体中有效地消除该病毒[10.，14.]. 然而，大约15%的妇女未能清除病毒[15.，16.]导致持续感染，再加上不充分的解决或炎症通路激活的加剧，可促进恶性进展[5，17.]。在这次审查中，我们将讨论一些在子宫颈激活感染与HPV和艾滋病毒的这些炎症和癌症相关的分子途径。

2.炎症通路

炎症涉及人体的坐标努力侮辱面前保持动态平衡，由细菌或病毒病原体，或伤害。炎症的过程，涉及居民的主机和招募的细胞类型，共同促进去除侮辱或伤害，并发起组织的修复非常复杂（综述[18.])。当成功时，这将导致组织内稳态的恢复，这一过程被称为解决(在[19.- - - - - -21.])。

2.1。肿瘤炎症细胞成分

肿瘤的炎性浸润可在任何时候由大量不同的免疫细胞组成，每一种细胞都能产生细胞因子或其他因子，从而改变肿瘤内免疫细胞群的命运。肿瘤的炎症环境以白细胞的存在为特征。白细胞被招募到组织中，以响应肿瘤细胞释放的细胞因子和趋化因子，并驻留在支持基质和肿瘤本身中[22.]。多形核白细胞（PMN的或嗜中性粒细胞）将被招募到炎症位点的第一个免疫细胞类型，随后由单核细胞，其是从造血祖细胞衍生[23.]。当在组织中，单核细胞然后分化成巨噬细胞或树突细胞（称为在表皮的朗格汉斯细胞）。朗格汉斯细胞通常构成了对病原体的第一道防线。最近，已经描述了肿瘤相关嗜中性粒细胞，其能够偏振其他免疫细胞的表型和改变肿瘤微环境的细胞组成的[24.]. 在这里，中性粒细胞被认为以N1状态存在，能够通过产生和释放细胞毒性化合物杀死肿瘤细胞，或者以N2状态存在，能够通过调节肿瘤中的细胞因子/趋化因子环境促进肿瘤生长[24.]. 肿瘤中免疫浸润的很大一部分由肿瘤相关巨噬细胞（TAM）组成。这些来源于循环单核细胞前体，通过释放单核细胞趋化蛋白（MCP）趋化因子[17.]。尽管TAMS是异质细胞群，但早期肿瘤被认为具有1型巨噬细胞（M1）。这些产生促炎细胞因子和趋化因子，例如CXCL10和CXCL19，募集Th1，Th17和天然杀伤（NK）细胞[25.]。在更先进的肿瘤中，TAMS朝向2型（M2）状态偏振，以促进分化和产生有效的血管生成因子，如VEGF，以促进组织重塑和肿瘤瘤功能[26.]。

2.2。环氧氧基酶 - 前列腺素途径

炎性环氧酶 - （COX-）前列腺素（PG）轴是调节炎症和癌症的中央途径（详细审查[27.，28.])。人体内有两种COX酶同工型，即COX-1和COX-2 [29.]。Cox酶在炎症中的作用是通过涉及使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）的研究，该研究是通过阻断Cox衍生的脂质介质，即前列腺素，前列腺素和血栓素的作用30.]。体外和体内研究强调了COX衍生的脂质介质在驱动与炎症相关的组织重塑事件中的作用。最近，非甾体抗炎药已被证明通过乙酰化COX-2酶并改变其酶能力以产生类促分解脂质介质（如Resolvins）来诱导活性促分解途径以促进愈合（综述见[18.- - - - - -20.])。

２.３.细胞因子

与正常组织相比，许多肿瘤组织中的细胞因子和趋化因子（趋化因子）网络不同[31.]最近审查了[32.]. 肿瘤和正常组织之间组织重塑的主要区别之一是肿瘤中经常出现的低氧水平升高，这会诱导细胞因子和趋化因子的释放[33.]. 肿瘤坏死因子（TNF）是一种主要的细胞因子，通过刺激成纤维细胞生长和血管生成以及MCP的产生参与炎症和组织重塑，MCP调节巨噬细胞和淋巴细胞的浸润[17.]。白细胞介素（IL）1和IL-6等炎症细胞因子刺激细胞生长和肿瘤发育，并在转移中发挥作用。IL-1还在白细胞粘附到血管内皮中的作用，促进血管系统的外渗和肿瘤浸润[17.]。IL-6促进凝血级联的激活，B细胞的分化和T细胞活化[34.]。炎症细胞因子也是许多居民和招募细胞类型中的趋化因子的主要诱导剂。趋化因子基于两个N-末端半胱氨酸残基的布置进行分组，并且如果半胱氨酸残基彼此相邻或CXC，则在它们之间具有氨基酸，则在彼此邻近或CXC的基础上被指定为CC。CXC趋化因子通常在嗜中性粒细胞和淋巴细胞上活性，而CC趋化因子对单核细胞，树突细胞，淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞作用，但不是中性粒细胞[14.]。

3.HPV癌基因:结构和在炎症和肿瘤发生中的作用

HPV基因组由3个结构域，一个非编码上游调节区，含有开放阅读框E6，E7，E1，E2，E4，和E5和编码主要（L1）和次要一个晚期区的早期区域的（L2）衣壳蛋白[5]. 一旦被感染，E6和E7早期基因被积极转录，E6和E7癌蛋白（两者均参与肿瘤转化）被积极表达[35.]。虽然E6和E7癌症似乎是参与转化的主要HPV基因，但最近的研究突出了E5癌基因在免疫细胞调节和肿瘤内酯中的作用[36.[与E4癌基因一起调节晚病毒功能。E1和E2癌症编码复制因子，并被认为通过允许在核中维持病毒的异常拷贝并在丝分裂期间分配到女儿细胞中的卵泡拷贝来发挥HPV持久性的作用[37.]。许多关于HPV致癌基因作用的观察都是通过使用体外已转染的cDNA，其中特定癌基因已被烧蚀通过RNA干扰含HPV-细胞系的模型系统，或HPV阴性细胞构建含有特定HPV致癌基因。这些研究表明，这两种癌蛋白靶向细胞不同的分子途径。E6癌蛋白结合到P53蛋白和目标它为泛素依赖的降解，而E7结合到视网膜细胞瘤蛋白的家族成员（RB）和破坏Rb和所述E2F转录因子家族之间的复合物（图1）[38.]。这有助于细胞的永生化，并通过干扰细胞周期控制来触发恶性转化的早期步骤[5，38.]. 结果是不受控制的复制和受损DNA的积累，这是癌症发展的理想条件。

使用宫颈癌转基因小鼠模型的动物研究突出显示了个体癌变蛋白对肿瘤内疾病的贡献，并表明E7蛋白诱导高级宫颈发育不良和侵入性肿瘤，而E6蛋白只诱导低级宫颈发育不良。此外，它们突出显示，由于E6和E7蛋白的共表达，与E7单独产生较大且更广泛的肿瘤，因此促进了癌症在协同作用中的作用，以促进宫颈癌进展，因为与E7仅产生较大，更广泛的肿瘤[39.]。

3．1.HPV致癌基因对宫颈炎症的调控

HPV感染和炎症之间的直接关联仍然是辩论的话题，然而，Subbaramaiah和Dannenberg和Danenberg的研究现在已经出现了表明，在肿瘤宫颈上皮细胞，HPV 16 E5，E6和E7癌癌中可以诱导炎症COX-PG轴通过升高立即早期的癌基因COX-2和E系列前列腺素受体（PTGER）的表达，例如PTINGE2和PTING4（图1）[36.，40，41]。许多慢性炎性疾病，变态反应，哮喘，动脉粥样硬化，自身免疫，移植排斥，代谢，和退行性疾病和癌症[42]都与在COX酶表达上调有关。在过去的十年中，一些研究已经浮出了水面体外和体内使用的细胞系和啮齿类动物证明前列腺素，如升高的COX酶表达的结果，产生的模型系统，可促进广泛的组织由唤起的癌症，即，细胞增殖，血管发生，抑制细胞凋亡的所有经典标志肿瘤内重塑，和改变血管渗透性，以允许免疫细胞外渗从脉管系统[18.，43]。如上所述，用于第一次和Subbaramaiah丹嫩贝格和Oh和同事的研究中，表明的癌症标志这些可以通过癌基因HPV [驱动36.，40，41]并提供HPV致癌基因和有效的炎症级联的激活，之间的直接链路与在促进慢性炎症和癌症已知作用。

3.2。HPV癌肠和COX酶调节的炎症途径

炎症涉及广泛的组织重塑这些由细胞因子，趋化因子和生物活性脂质的复杂网络策划事件。在多个细胞车厢这些工作征求它们的功能。炎症的典型特点是免疫细胞进入组织和血管功能的改变的招聘，让免疫细胞外渗。这种改变在渗透性引起水肿和发红通常与组织炎症相关联。一些报告相关的炎性细胞浸润与HPV引起高度病变。浸润淋巴细胞被认为有助于肿瘤的生长和扩散以及免疫抑制，通常与恶性疾病有关[14.]。尽管确切的机制，使HPV致癌基因调节组织重塑事件是不清楚的，HPV感染已被证明能促进炎症介质和细胞因子的从角质形成细胞释放，以改变免疫应答，促进巨噬细胞，淋巴细胞和NK细胞的浸润（综述[44])。血管系统的改变促进免疫外渗和血管生成需要细胞外基质的组织重塑，这一过程由基质金属蛋白酶(MMP)促进[13.]。几项研究已经相关HPV E6和E7转录与MMP的转录[45，46]宫颈上皮细胞中的基因，参与组织分化和重塑[47]。此外，转染研究已经表明，E7癌蛋白形成复合物，并下调白细胞弹性蛋白酶抑制剂[48]。这将有助于激活中性粒细胞并促进中性粒细胞流入组织。此外，在人角蛋白14启动子的控制下，来自HPV16的早期区域基因的转基因小鼠模型表明，已经显示巨噬细胞募集到HPV相关病变通过趋化因子CCl2和与巨噬细胞的受体CCR2的相互作用发生。［49]。

炎症细胞一旦存在于组织中，就会产生大量的活性氧和一氧化氮，这些活性氧和一氧化氮会导致DNA损伤（图1）1）[50]，并有助于宫颈高级别病变的疾病进展[50]。此外，已显示一氧化氮以诱导宫颈上皮细胞中E6和E7癌基因的转录[51]，通过激活COX-2和其他平行炎症途径，通过自我放大正反馈环进一步增强炎症。总之，这些研究为HPV癌基因在宫颈癌炎症调节中的作用提供了令人信服的证据。人们很容易推测，针对性地抑制宫颈上皮细胞中E6和E7的作用可能是感染HPV的妇女接种疫苗的潜在治疗替代方案。

4. HIV，子宫颈癌，和炎症

人类免疫缺陷病毒（HIV）;归因于获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的唯一病因属于慢病毒属家族内逆转录病毒［52]。大约3300万人们在全球范围内留下这种病毒[53]撒哈拉以南非洲的高流行率。成熟的HIV病毒粒子呈球形（直径约为100-120 nm），具有两个相同（9.2kb）单链RNA拷贝的基因组[54]。HIV分为两种主要亚型HIV-1和HIV-2。HIV-1进一步细分为系统进化相关分支;A-K型，其中C亚型是非洲最常见的类型[55]。

传输是通过无保护的性交，静脉注射药物使用，输血，感染血液衍生产品，或胎儿传播。为了引发感染，病毒通过GP120病毒包络蛋白与存在于CD4受体和G蛋白偶联受体（GPCR）团簇的宿主细胞上存在的受体络合物之间的相互作用对细胞表面附着在细胞表面上。通常CCR5或CXCR4 [54]。大多数原发性HIV-1变异仅限于使用CCR5和CXCR4 [56，57然而，它们已被证明可以使用替代受体体外．HIV-2变体是能够感染更宽的范围除了CCR5和CXCR4 [表达不同共受体如GPR15和CXCR6细胞的58]。这导致病毒和细胞膜与病毒核的最终释放到细胞细胞质之间的融合[54]。一旦在宿主细胞内，病毒通过逆转录酶酶反转转录到全长双链DNA，并集成到宿主基因组中[59]．感染的特征是CD4细胞的逐渐耗竭⁺T细胞，导致免疫缺陷状态，对机会性感染，并最终死亡[铺路60]。

4.1。HIV和HPV及其在宫颈癌角色之间的相互作用

HPV和HIV之间的相互作用是复杂的;然而，它们在恶化的子宫颈病理方面的协同作用得到了充分的记录。例如，流行病学研究表明，由HPV和HIV繁殖的女性估计患肿瘤宫颈病变的风险增加了41倍的增加[61]，而受HIV感染及免疫功能受损的妇女则较易出现hpv引致的病变[62]. 此外，对撒哈拉以南地区67%的人口感染艾滋病毒/艾滋病的妇女进行的研究表明，感染艾滋病毒的妇女比艾滋病毒阴性的妇女更早患上宫颈癌[63- - - - - -65]。

虽然使感染HPV的女性容易感染HIV的确切机制尚不清楚，但有证据表明，从女性生殖道清除HPV感染引发了一种细胞介导的免疫反应，其特征是淋巴细胞和巨噬细胞向上皮细胞的大体浸润[66，这可能会增加这些妇女在无保护的性接触后，子宫颈内艾滋病毒感染免疫细胞的风险。

中央对艾滋病毒在宫颈癌的作用是其消融全身免疫对感染的反应，包括HPV感染的能力。这可促进HPV的间隙不足，在被感染的个体，增强HPV持续感染或再感染，并增加了癌前病变会发展成癌症的可能性。为此，HIV可以通过改变在子宫颈和本地宫颈细胞免疫的缩减炎性成分（细胞因子）的表达，从而改变调节HPV [修改HPV相关的致癌53]。例如，HIV答已显示基因增加HPV E1和L1基因的表达，因此导致HPV复制的上调（图1）[67，68]。另外，HIV-1 tat蛋白能够反式激活转录HPV16的[69]。

4.2. HIV在炎症调节中的作用及其对宫颈癌的潜在作用

据报道，几种促炎细胞因子的全身表达是HIV感染的主要特征。病毒会导致免疫失调导致促进胰腺炎细胞因子（如TNF）的生产增加α在感染患者的血浆和淋巴结中检测到的IL-1和IL-6[70]。艾滋病毒与促炎细胞因子之间的这种联系是通过观察到病毒和/或其表面糖蛋白GP120可以诱导的体外从未感染个体分离的单核细胞分泌TNF、IL-1和IL-6[71.- - - - - -73.]. 补充研究也发现了高水平的IL-1α，IL-1β、IL-6和TNF在血清阳性个体的血清和脑脊液中的含量[74.，75.]。通常与这些细胞因子的产生相关的是CC - 趋化因子的分泌升高，例如巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-1α，MIP-1β和咆哮[76.，77.]。表达为可溶性因子或膜结合分子，并直接或间接地参与HIV进入细胞和T细胞的细胞凋亡[这些促炎细胞因子60]。已发现这些细胞因子在微环境中富含多种肿瘤，包括宫颈癌，其中它们被肿瘤细胞，内皮细胞和/或渗透激活的免疫细胞分泌，其中通过刺激转录因子的产生来作为内源肿瘤启动子（e.g., NF-κB, AP-1)，增殖和血管生成蛋白(如VEGF, MMP)，粘附分子(如e -选择素，VCAM)，从而促进肿瘤生长和介导肿瘤转移[78.]。TNF，炎症的主要介质，能够在其中它是在MCP-1的诱导，其可以调节到肿瘤微环境中的免疫细胞的浸润牵连各种人瘤形成来检测。这是，因此，可行的水平升高在HIV这些炎症介质的感染者可以驱动肿瘤进展HIV阳性妇女宫颈发育不良。

除了免疫细胞浸润的调节，改变在HIV受体对宫颈 - 阴道区域内细胞的表达谱可以在HIV感染和宫颈癌的进展的影响。女性生殖道的上皮表面表达所有包括CD4，CCR5和CXCR4 [艾滋病毒感染的必要受体79.]。Maher及其同事最近表明HIV病毒粒子可以将宫颈上皮的外表面结合，并在上皮表面下渗透[80]。因此，宫颈-阴道交界面上皮细胞可能是最先接触HIV的细胞，并可能在病毒复制和传播到粘膜下层白细胞中发挥作用。

一些HIV受体在子宫上皮细胞上的表达在月经周期中表现出时间上的变化，表明它们受到激素的调节[79.]。这可以根据月经周期的相位改变对感染的易感性。趋化因子受体如CXCR4升高在宫颈癌和期间晚期疾病起到淋巴结转移中发挥作用[81.]. 这些受体也可能被HIV劫持进入这些女性体内。CXCR4表达可由HPV癌基因调节[82.]和前列腺素[83.在女性生殖道。这些观察表明，HPV感染和炎症可以驱动上皮细胞HIV辅助受体的表达。它是未知的子宫颈癌的炎症环境是否可以HIV受体在肿瘤周边的免疫细胞也改变表达。可以肯定的是，在女性HPV感染或局部的宫颈阴道炎症，HIV受体表达的改变可以让更多的病毒结合上皮及以下性交生殖道局部提升目前的病毒数量。在女性子宫颈癌或炎性细胞浸润到子宫颈，这可能增强对感染的易感性。

5.结束言论

很明显，炎症在调节子宫颈病理学，病毒感染的病理中起着至关重要的作用，如HPV和HIV和患者结果。在发展中国家的巨大挑战，其中大部分妇女与HPV或HIV感染或两者都存在，是如何治疗这些女性的炎症，以防止疾病进展，尤其是宫颈癌的进展。临床试验表明，与阿司匹林一样的低剂量非甾体抗炎药（NSAIDs）的长期治疗可能有利于降低结直肠癌的负担[84.]。在资源贫乏的国家，很容易让人推测，低剂量阿司匹林，这是负担得起的和广泛使用，可能会有利于妇女HPV感染和肿瘤性病变，通过抑制炎症COX-PG轴，促进炎症的消退，和预防宫颈癌的发展。

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