室周的异位:穿梭通过囊泡蛋白和肌动蛋白在脑皮质发育和疾病

文摘

在皮质的发展过程中,神经祖细胞增殖展览极化顶端和基底外侧膜由严格控制和维护membrane-specific水泡走私通道。极性中断通过受损的蛋白质可以改变细胞命运决定和顺向祖池扩张,以及影响neuroependymal衬里的完整性。neuroependymal失去完整性破坏径向神经胶质脚手架和改变初始神经元迁移的心室区。泡贩卖也是需要维护的脂质和蛋白质的领导和后缘内循环迁移神经元,以及成熟的神经元树突和突触。缺陷在这个运输机械破坏神经元身份,移民和连通性和引起皮质发展的畸形称为室周的异位(PH)。PH值的特点是减少大脑大小、异位神经元簇沿着侧脑室本地化,癫痫和诵读困难。这些解剖异常与发育障碍的神经祖细胞增殖和规范,从失去迁移neuroependymal完整性和神经元活性,和异常的神经过程扩展。基因因果PH调节vesicle-mediated沿着一个肌动蛋白细胞骨架网络内吞作用。本文探讨了这些动态过程的脑皮质发育的作用和疾病。

1。皮质的发展

大脑皮层的发展成熟six-layered涉及高度有序和复杂的事件序列,需要严格控制的神经祖细胞增殖,细胞命运规范,和最初的移民从他们的起源。成神经细胞必须迁移到目的地并接受区域分化。许多在大脑皮层兴奋性神经元源自pseudostratified脑室上皮细胞,胚胎脑心室壁行(1]。双相情感神经祖细胞的脑室上皮由跨心室软膜的表面,而把神经上皮的细胞。神经上皮的细胞表现出典型的跨膜上皮功能,包括极化定位蛋白质沿着顶端质膜(prominin-1)和基底在等离子体膜粘合连接处并且定位(2]。起初,这些细胞进行几轮对称细胞分裂产生两个完全相同的子细胞继续增殖(1]。连续轮对称细胞分裂导致越来越多的神经祖细胞的生成和快速扩张的心室区从而扩大表面积的皮质3]。发病的神经发生,大约在第五周的妊娠发生在人类(或小鼠胚胎11天)一些神经上皮的细胞采用非对称细胞分裂方式(4,5]。在这种不对称的细胞分裂方式,一个女儿细胞保留特征的母细胞继续增殖,而另一个女儿细胞不进行有丝分裂,而是迁移对大脑皮层的软膜的表面(1]。从对称过渡到不对称细胞分裂(细胞命运的转变,决定启动迁移)正值皮质厚度的增加(3]。神经祖细胞最初从VZ subventricular或中间区域,采用职位可能会经历几个额外的周期放大,产生对新的神经元或对中间祖细胞(6- - - - - -8]。随着神经发生的继续,神经上皮细胞表达下调其上皮特征形成一种新型的祖细胞称为放射状胶质细胞。放射状胶质细胞显示残余神经上皮的以及astroglial属性。类似于神经上皮细胞,放射状胶质细胞延长长双流程从心室软膜的表面。神经上皮的细胞相比,放射状胶质细胞表达一些星形胶质细胞表达的分子通常包括astrocyte-specific谷氨酸转运体(GLAST)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) [2,9]。大多数神经元在大脑产生直接或间接从放射状胶质细胞,尽管族群来源于中间祖细胞在脑皮质发育的中后期阶段(10]。

神经元迁移发生在人类妊娠年龄10 - 20周之间,立即跟着神经发生(4]。出生在这个过程中,神经元内生发区(心室区和神经节的元老)径向向软膜的表面迁移导致的形成六层内的神经元皮质板(1]。早期仍旧使用氚化胸苷的研究表明本层内神经元积累一个“由内及外型”序列根据它们的相对出生日期(11,12]。这些研究表明,细胞在随后的后期出生的皮质发展迁移过去的早些时候出生的细胞而不是仅仅取代它们对软膜的表面向外。由于这种“由内而外”的神经元迁移模式,earliest-born神经元位于最深的皮质层虽然最新发现神经元表面上出生的。皮质层的形成开始后第一个神经元内产生心室区迁往软膜的表面。神经元来自神经发生的最早轮将迁移的心室区形成一层软膜的表面下的细胞称为preplate。出生的神经元神经发生将进入下一轮的preplate分裂这一层表面的边缘区和一个潜在的底板。最后,随后的回合中产生的神经元的神经发生迁移过去停止下面的底板的边缘区形成一层我的皮质板(13]。各种皮层薄层(层族化合物)形成到达大脑皮层神经元迁移的浪潮。一系列的电子显微镜和跟踪研究表明,细胞可以雇用径向和切向迁徙轨迹路线皮质板。最初的连续切片电子显微镜研究表明,神经元迁移的整个长度仍密切并列径向神经胶质纤维皮层的宽度。基于这一发现,早期出生的神经元被认为径向迁移沿径向神经胶质脚手架到达指定的位置在发展中皮质板(14]。神经元迁移的径向模式后来验证real-time-imaging dye-labelled迁移的研究细胞内皮层(15]。随后的研究表明,神经元也无关地迁移到大脑皮层。逆转录病毒相关的跟踪研究表明,无性生殖细胞分散广泛而不是保持在一个径向神经胶质支架(16]。成像研究中的dye-labelled细胞皮层显示postmitotic和前体细胞驱散神经元迁移期间无意中在径向神经胶质纤维(15,17,18]。最近的研究表明,几乎所有的中间神经元的大脑皮层产生的神经节隆起基底前脑和到达大脑皮层ventral-to-dorsal切线迁徙途径(19,20.]。一旦到达皮层中间神经元,他们采用径向和斜向目的地航线内皮质板(21]。最终,这波迁徙神经元形成了各种皮质层:(2)外颗粒层与小锥体神经元和无数的星状神经元,(3)外锥体层,包含中小锥体神经元,以及nonpyramidal神经元(IV)内部颗粒层和星状锥体神经元接收丘脑皮层的传入纤维,(V)内部锥体层组成的大型投影锥体神经元基底神经节和脊髓发送信号,和(VI)各种形式的层组成的金字塔,spindle-like和多样的神经元,这给丘脑传出。

2。皮质的畸形发展

中断的一个或多个方面corticogenesis(增殖、迁移和分化)可以产生一群大脑发育异常综合征称为皮质畸形疾病。这些疾病最近被重新分类到子组根据他们的解剖异常和共享途径和机制的行动的具体分类:畸形次要神经元和神经胶质细胞增殖或凋亡异常、畸形由于异常的神经元迁移,和二级postmigrational异常畸形发展(22]。

在一个简单的视图中,最初的皮质开发需要扩张和一代的足够的神经祖细胞。许多基因因果等增生性疾病的主要头小畸型(小的大脑)后面参与各种途径与细胞周期和细胞分裂包括转录调控、细胞周期进展和检查点的规定,中心体复制和复制,有丝分裂纺锤体的形成和DNA修复(23]。更多的焦点发育异常(异常的病灶生长的细胞)出现涉及基因调节的集成各种线索,如生长因子,细胞周期信号,能直接扩散较小的细胞数量和营养(24]。

祖池扩张后,细胞必须迁移到皮质板。神经元迁移的异常被认为引起室周的异位(结节的神经元沿横向对齐心室),皮层下异位(异位的神经元集群通常是室管膜和皮层之间的局部),和lissencephalies(中断迁移沿整个皮质宽度的程度)。在解剖异常的背景下、室异位被视为中断初始神经元迁移由于心室神经上皮(中断25]。室管膜完整性损失可能会导致分离的放射状胶质脚裸露的上皮细胞,从而防止早期postmitotic神经元迁移到皮质板。基因因果这种疾病中发挥一些作用肌动蛋白调控和囊泡运输(26- - - - - -29日]。大面积中断transmantle迁移会导致严重破坏纹理和皮质折叠与无脑回沟扩大,脑回形成巨脑回和皮层下乐队异位。毫不奇怪,许多基因导致破坏神经元迁移和能动性发挥一些作用出现在微管功能(30.- - - - - -32]。

迁移后,神经元达到皮质板但发展异常可以引起一些鲜为人知皮质畸形。Polymicrogyria(指多个小的脑回皮质表面)和schizencephaly(以灰质组织从脑室的室管膜衬大脑半球表面的软膜的表面)是异构的障碍。潜在的病理生理学是知之甚少。

3所示。室周的异位

室周的异位(PH)指皮质发展的畸形表现为双边near-contiguous沿着侧心室异位神经结节发现(把室周的异位)(33]。结节被认为反映受损VZ的迁移。一些人带有致病基因的突变也有头小畸型(即小大脑),暗示受损神经元生成或增加细胞死亡(26,34]。总的来说,这些观察结果表明,基因PH形成中发挥一些作用迁移(异位的形成)和增殖(头小畸型)。

这个疾病的解剖定位提出了有趣的因果影响基因的失调。在大脑皮层的正常发展,神经祖细胞沿着VZ驻留,通过扩散进行逐步扩张,然后进行细胞命运规范保持祖,转变成一个中间祖或假设postmitotic神经元的命运。中间祖细胞和神经元postmitotic必须经过初始迁移的VZ皮质板,而祖细胞进入细胞周期。祖细胞和细胞外环境之间的相互作用和细胞周期调节蛋白会影响神经祖细胞的发育命运。鉴于PH值反映了发育缺陷专门在这个人口的细胞在一个相当局限在时间框架,在这种疾病的基因很可能会发挥重要作用在调节神经祖细胞增殖和迁移。

4所示。遗传学基础PH形成

Neurogenetic分析已经确定了两个人类基因是导致PH值的形成。最常见的PH值在x染色体是遗传的主流时尚的突变FLNA基因(28]。细丝蛋白编码细胞质蛋白质actin-binding FLNA,作为脚手架三十多的蛋白质(35]。鉴于FLNA与肌动蛋白细胞骨架的相互作用,PH值被认为来自神经运动障碍。通过X-inactivation细胞窝藏突变FLNA蛋白质无法从心室区迁移,而细胞表达正常FLNA蛋白质进行正常迁移到大脑皮层(28]。一种罕见的常染色体隐性PH值与头小畸型(ARPHM)与突变有关ARFGEF2基因。ARFGEF2编码Brefeldin-A抑制鸟嘌呤交换因子2 (BIG2) [26]。BIG2是一个锚定蛋白激酶蛋白(AKAP)调节Golgi-vesicle贩卖通过其Sec7域。尽管FLNA和BIG2蛋白质执行不同的功能,类似影像学的PH值表明,它们可能参与相同的分子通路中重要的神经祖细胞的发展。此外,由于由于PH值ARFGEF2突变是一种常染色体隐性疾病,所有迁徙神经元港基因突变。因此,它不太可能单独细胞运动性问题导致这种畸形,因为只有一些并不是所有的神经元迁移失败之后进入皮质板。

其他与此疾病相关基因异常。前报道了PH值的重复人类染色体5 p15 [36]。分散但变量PH值是由删除问[6日37),而弥漫白质变化与PH值6 p25删除(38]。PH值和威廉氏综合征已确定,删除q11.23 7日和包括该地区跨越HIP1和YWHAG基因(37,39]。删除1号染色体p36引起PH值和胼胝体发育不全的40]。基因缺失导致PH值也被报道4 p15本地化,5 q14 [41,42]。最后,核苷酸三联体CGG重复扩张FMR1基因可以导致脆性X (PH值43),可以受到多麸醯胺酸突变重复结合蛋白PQBP1 (44]。三联体重复障碍同样被卷入泡贩卖,暗示人类的共同通路PH表型(45]。

几个鼠标与PH形成相关的基因。Stem-cell-factor - (SCF) c - kit调节神经祖细胞的增殖和迁移。直接管理到心室在皮质发育导致神经元和神经胶质异位以及破坏邻近的细胞结构(46]。

删除的ρgtpase Cdc42还扰乱了当地和基底祖细胞扩散导致异位粘合连接处并且形成通过受损在细胞核内的迁移和破坏neuroependymal衬里(47]。Ras-MAPK-ERK Spred1,消极的监管机构,同样会导致PH值的形成。在皮质祖细胞,Spred1定位在不同的囊泡,表明潜在作用在运输(48]。Mekk4结合FlnA和调节CSBP2物MAPK(但不是增殖ERK MAPK)通路被激活的环境压力如渗透压休克,紫外线照射,伤口压力,和炎症因素(49]。PH值也出现突变纳帕基因,编码可溶性N-ethylmaleimide-sensitive因素(NSF)附件蛋白α(阿尔法吸附)和参与吸附受体——(陷阱)介导的囊泡融合(25,50]。

5。细丝蛋白A和PH值

5.1。遗传表型

在突变FLNA继承的PH值是最常见的原因在中枢神经系统(CNS) [51),它变得越来越明显,中断这个actin-binding蛋白质的功能并不仅限于大脑。了解其功能中枢神经系统将提供洞察内外的基础性作用和相关的蛋白质相互作用在PH值,其相关的表型,最终神经祖细胞的发展。

在中枢神经系统,家族PH值与x染色体显性遗传模式,这样男性半合致死表型和女性表现为经典的PH值。女性,X-inactivation导致细胞的比例通常表达FLNA而其他人没有蛋白表达。除了双边异位结节,胼胝体的障碍与变薄和增大水箱麦格纳。女性可以开发不同程度的癫痫和阅读障碍,以及严重的自适应技能和行为问题(52,53]。FLNA表现型的完全丧失男性是更严重的变薄,但正常的六层皮质。Polymicrogyria,胼胝体的变薄,心室扩大,减少了白质中半合子的男性。脑干和小脑不受影响54,55]。

突变FLNA越来越认识到影响extra-CNS引起表型异质性器官系统(56,57]。罗伯森认为actin-binding基因的突变是因果四骨骼发育不良(otopalatodigital综合症门诊部当类型1和2,frontometaphyseal发育不良,和Melnick-Needles综合症)与颅面畸形结构,骨架,大脑、内脏和尿道。基因的突变FLNA集群分为四个区域,actin-binding域和杆域重复3、10和14/15,暗示某种类型的增益函数的表型(58,59]。然而,在坐标系上删除重复24也生产类似骨骼的变化暗示了门诊部当PH值与平面和竹片状的指尖,短的广泛的方阵和掌,鞠躬致谢半径男性腕关节脱臼,暗示这可能不仅仅是一个增益的作用机理60]。FLNA突变也伴随着皮肤表现,如终端骨的发育不良(外显子31)和结缔组织疾病,恰当牵拉(EDS) [27,61年,62年]。心脏瓣膜病(重复1、4和5)和血管畸形是常见的疾病。FLNA突变通常引起主动脉瓣和二尖瓣返流,左侧主动脉缩窄或其他心脏畸形(63年,64年]。此外,早期胚胎杀伤力在零FLNA突变雄性可能起源于大出血由于血管病变。FLNA肺发展中发挥作用和损失函数的报道引起肺气肿,双边肺不张、肺囊肿,和tracheobronchomalacia,导致肺动脉高血压,长期依赖氧气(65年,66年]。缺陷部分就次要缺陷出现在支气管软骨的形成。最后,FLNA障碍和PH值与肠道pseudoobstruction。病理显示异常纹理的小肠肌层固有层和多核细胞(67年- - - - - -69年]。个人pseudoobstruction也不定地面对动脉导管未闭,与巨大的血小板和血小板减少,进一步重申multiorgan系统广泛的参与FLNA [69年]。

据说几个观测可以来自各种表型由于FLNA突变。首先,heterotopiae并不是唯一的解剖畸形在中枢神经系统障碍。减少皮质层宽度和精神发育迟滞的雄性与这种疾病牵连到FLNA神经祖细胞增殖。胼胝体的变薄,阅读障碍,癫痫也认为FLNA可能参与神经过程扩展和形成。第二,FLNA全身广泛表达,其表型似乎并不总是完全渗透,表明有外在因素,修改临床表现。第三,一些共享功能的异常在不同的器官系统。与大脑,那里似乎是破坏细胞的连接和粘附在neuroependyma [25],减弱皮肤的完整性在EDS、血管病变已据报道由于船只泄漏损失的血管内皮,肺气肿和肺囊肿的形成也会影响细胞粘附的损失。

5.2。结构

FLNA代表三名成员之一(FLNA、FLNB FLNC) actin-binding细丝蛋白家族的蛋白质。细丝蛋白蛋白质之间有着高度的同源性守恒的外显子/内含子与外显子的显著差异结构32的假字编码铰链我地区,以及小说的插入外显子40 FLNC只(70年]。此外,这些蛋白质是身体交互和二聚化,可能暗示一种机制来调节FLNA函数(71年]。

FLNA是280 kD actin-binding磷蛋白质由一个氨基端actin-binding领域,其次是免疫球蛋白——(IG)像重复域,包含在糖基受体结合区域。FLNA同事与自身为形式,可以通过交互调节肌动蛋白细胞骨架由多个受体结合区域,从而指导细胞稳定、突出,和能动性72年,73年]。细丝蛋白也促进肌动蛋白分支,束缚大肌动蛋白丝,并持有他们在一个垂直的安排74年,75年]。由此产生的肌动蛋白丝的三维正交网络代表一个大脑皮层前缘的肌动蛋白结构特征迁移细胞。最后,FLNA包含一个网站PKA-dependent磷酸化丝氨酸2152,已被证明其再分配调节细胞膜(76年]。

5.3。函数

FLNA已被证实与许多其他蛋白质,表明许多潜在的机械的角色可能会影响皮质的发展。这些扶少团团员展示伟大的多样性,但可以聚集成几个通用功能组包括(1)与跨膜受体和信号分子的相互作用等β整合素、多巴胺和G-protein-coupled钙敏感受体,(2)通过不同的细胞内信号细胞信号激酶、磷酸酶,和适配器分子如船2或SEK1,和(3)皮质调节肌动蛋白网络通过分子包括ρ家庭小gtpase [35,77年- - - - - -80年]。

FLNA报道与大量的细胞表面受体。例如,FlnA互动与整合蛋白提供细胞外基质之间的联系和监管的肌动蛋白细胞骨架81年]。FlnA还结合多巴胺和表皮生长因子受体,暗示一些分泌神经递质参与信号转导和生长因子(82年,83年]。雄激素受体与actin-binding蛋白质交互和两个蛋白质在细胞核暗示FLNA colocalize转录调节(84年,85年]。在缺乏FLNA绑定,囊性纤维化跨膜电导调节迅速从细胞表面内化,它过早地积累在溶酶体,最终退化86年]。类似FLNA-dependent FcgammaRI溶酶体降解被认为,高亲和性免疫球蛋白,回收的降钙素受体(87年,88年]。这些观察表明,FLNA不仅作为一种手段从受体信号转导到肌动蛋白细胞骨架和相关信号组件但也表明,蛋白质积极调节受体的营业额和稳定。

受体激活后,FLNA可能改变大脑皮层肌动蛋白细胞骨架。总的来说,FLNA绑定并激活RhoGTPases,从而调节其顺向效应物参与肌动蛋白动力学。CD4及其coreceptors与FLNA直接交互的聚类这两个艾滋病毒受体在细胞表面也调节肌动蛋白组装和拆卸通过RhoA-ROCK-dependent机制(89年]。细丝蛋白调节单核细胞迁移期间通过ρ小gtpase osteoclastogenesis [90年]。ρ- FilGAP, ROCK-regulated差距Rac结合控制肌动蛋白细丝蛋白一个改造(91年]。最后,磷酸化的内生FLNA PAK1的效应(Rac1 RhoGTPase)与生理刺激后ser2152信号分子(92年]。

FLNA作为支架在细胞胞内信号。例如,actin-binding蛋白质结合的生产商/ TCMIP适配器蛋白质参与t细胞信号通路(93年]。同样调节Sek-1的激活,dual-specificity蛋白激酶是一种直接上游活化剂的压力激发了蛋白激酶(SAPKs) [78年,94年]。FLNA与船2,磷酸酶,促进胰岛素信号(77年]。

总的来说,FLNA集成了不同细胞受体的激活和信号,从而调节肌动蛋白动态变化通过RhoGTPases和导演不同的胞内信号通路。在这方面,actin-binding蛋白为主要是支架可能带来某些分子在一个给定的信号通路通过肌动蛋白的组装和拆卸。经典,这种途径涉及到细胞外matrix-dependent整合素受体的激活,这个信号的转导细丝蛋白在PKC或FILGAP直接促进RhoA和RAC激活和随后的肌动蛋白细胞骨架的变化(95年,96年]。

5.4。FLNA损失函数在小鼠模型的研究

之前的研究描述了血管和骨骼畸形在Dilp2零FlnA老鼠和老鼠(97年,98年]。Dilp2鼠标港口一个T-to-A颠换,将酪氨酸FlnA基因的密码子到终止密码子(Y2388X)。FlnA损失函数在小鼠在胚胎致命性结果E15-16患有严重心脏结构缺陷和中线融合框架的缺陷。

FLNA参与神经祖细胞增殖。FLNA损失函数在老鼠身上导致大脑皮层变薄。此外,心室表面adherens结蛋白(即损失。,VE-cadherin) along the basolateral surface suggests some disruption in neuroepithelial cell polarity and potentially, cytokinesis [98年]。最近的研究结果表明,缺陷扩散在细胞周期的延长是次要的,主要是在有丝分裂期。FlnA丧失降解多种cyclin-B1-related受损蛋白质,在某种程度上,通过增加Cdk1磷酸化,从而推迟发病和进展通过有丝分裂99年]。各cyclin-B-related延迟降解蛋白质提高FlnA可能发挥更突出的作用在调节走私和各种分子的稳定。其他研究也表明,FLNA,像ρGTPase RhoA,本地化的卵裂沟(One hundred.],FLNA与RhoA,参与调节肌动蛋白的蛋白质。总的来说,这些观察结果表明,FLNA在皮质祖细胞增殖有一定的作用通过RhoA neuroependyma——和actin-dependent贩卖的细胞命运决定蛋白质。

FLNA参与最初的神经祖细胞迁移。在早期胚胎致命(E13.5)零FLNA老鼠,迁移到皮质板最终保存在神经元在发育的早期阶段,整合BrdU [97年,98年]。其他研究抑制FLNA函数沿着心室内膜内神经祖细胞电穿孔,然而,显示延迟迁移到皮质板(101年,102年]。其他研究PH值的发展描述促分裂原活化蛋白激酶激酶4 (Mekk4)损失函数老鼠(49]。这些老鼠也表现出障碍发病的神经祖细胞迁移,破坏neuroependymal衬里,PH值的形成。有趣的是,在这些老鼠FlnA水平升高,Mekk4似乎存在于一个复杂和Mkk4 FlnA [78年]。超表达FlnA导致障碍的迁移。最近的报告同样显示,ADP-ribosylation因子鸟嘌呤交换因子2Arfgef2(编码蛋白质brefeldin抑制鸟嘌呤交换因子2,Big2)物理结合和与FlnA交互。Big2损失导致upregulation FlnA和phospho-FlnA。FlnA改变FlnA亲和力绑定到肌动蛋白的磷酸化和改变桩蛋白焦粘连的大小和分布,从而改变细胞自动迁移到皮层(103年]。这些发现表明囊泡之间的互动作用trafficking-related蛋白质和actin-associated FlnA等蛋白质。

6。ARFGEF2和PH值

6.1。遗传表型

突变ARFGEF26号染色体上造成一种罕见的常染色体隐性的PH值。影响个人统一表现为双边室周的结节性异位与广义萎缩和小头畸形。成像研究倾向于显示hyperintensities基底神经节。在一个有限的报告,这个基因的突变也与严重choreadystonic运动障碍(26,29日]。

由于突变常染色体隐性的PH值ARFGEF2基因被先前描述的三个谱系(26,29日]。第一个背景显示错义突变在一个高度保守的氨基酸(E209K)。第二个谱系显示一个复杂的突变(两个错义突变和一个单核苷酸删除),预测蛋白质的翻译提前终止。重复第三谱系表明复合杂合性(碱基对2031 - 2038)和删除(碱基对3798 - 3802)突变,导致两个转移预测过早终止密码子(29日]。

6.2。基因结构和功能

Brefeldin鸟嘌呤交换因子2 (BIG2) 180 kDa蛋白质,属于一个家庭的三个高度保守的大分子量哺乳动物Sec7-GEFs (GBF1 BIG1/2) [104年]。他们的敏感真菌代谢物Brefeldin-A(论坛)105年,106年]。Sec7域是最高度保守的区域的GEF和家人负责GDP-to-GTP交换和激活arf (107年- - - - - -111年]。BIG2定位在高尔基体和回收核内体和被认为执行ARF-dependent泡沿着这些亚细胞贩运隔间(112年]。成员Exo70 exocyst复杂参与囊泡胞外分泌,还结合的氨基端BIG2 [37,43]。在其Exo70绑定地区几个AKAP(一种激酶锚定蛋白)结合位点。BIG2残留27-48与PKA(蛋白激酶A)子单元RIalpha RIbeta,残留284 - 301与子单元RIIalpha RIIbeta,和残留517 - 538与子单元RIalpha交互,RIIalpha, RIIbeta [113年,113年]。最后,c端,BIG2已被证明的β亚基结合GABA受体(114年]。激酶锚定蛋白,BIG2卷入时空激活阵营信号(115年)和PKA-dependent磷酸化似乎也调节BIG2 arf的激活(116年]。最后,正如下面所讨论的,绑定FlnA Big2已被证明。

arf的Ras的家人gtpase参与脂质囊泡膜的萌芽。他们通常myristoylated n端结构域允许膜协会和接受自行车三磷酸鸟苷和蛋白之间的状态。活动三磷酸鸟苷形成导致构象变化,暴露了豆蔻酸盐和疏水性氨基端,从而允许对协会的膜。活化的ARF结合泡外套蛋白质和适配器,包括外壳蛋白I (COPI)和各种磷脂。鸟嘌呤交换因素(gef)如BIG2调解ARF激活三磷酸鸟苷(GDP),而ARF GTPase激活蛋白(差距)水解ARF-GTP回到ARF-GDP膜。GDP-conformational状态,ARF变得更少的疏水性和膜分离。总共有六个ARF亚型在哺乳动物中,它们分为三个类(类我ARF 1 - 3、二类ARF4-5第三类ARF 6) (117年]。BIG2可以激活arf 1和3在活的有机体内通过三磷酸鸟苷激活(112年]。ARF1/3控制霍乱toxin-mediated内吞作用以及核内体核内体融合。此外,主要活跃ARF1可以对抗Brefeldin的抑制效应(BIG2函数)的抑制剂(118年,119年]。

6.3。的损失Arfgef2函数在小鼠模型的研究

Big2在中枢神经系统的功能作用还不是很清楚。BIG2表达式是在大脑皮层发育调控发展和最强烈的局部神经祖细胞沿着neuroependymal衬里心室区在胚胎发育期间。表达BIG2后下调在产后发展和成年120年]。最近的研究表明早期胚胎的杀伤力Arfgef2基因诱捕小鼠模型,插入后外显子7。受精卵无法发展四阶段胚胎后121年]。这个模型中,然而,这可能反映出获得Big2函数考虑到人类的第二次发表转基因模型创建一个外显子2后转移,导致可行的老鼠(103年]。Big2的损失函数的上下文中小鼠异位发展的潜在exencephaly可能扰乱了心室衬里。这些观察表明,PH值在很大程度上是由于外在干扰,可能沿着neuroependyma信息联系人之间的附着力。老鼠也能表现出中线关闭缺陷,如FlnA老鼠。最后,他们在神经元迁移做展览的缺陷,表明一些障碍在细胞自治过程调节神经元活性。然而,这并不足以引起PH值。

7所示。水泡贩卖的一般机制

内质网(ER)是主要的脂质和蛋白质合成的细胞,和泡崭露头角的ER蛋白质提供了一种方法来分发到指定的细胞的位置。这些运输囊泡是由脂质成分和蛋白质外套,外套蛋白质I / II (COPI / II)介导蛋白质/脂质ER和高尔基的出口。Rab gtpase是固定的外周膜蛋白成膜和膜流量调节许多步骤,包括囊泡形成,囊泡运动肌动蛋白和微管蛋白网络,和膜融合。这些不同的构成蛋白质介导运输到其他核内体隔间或等离子体膜122年,123年]。

内吞作用是一个过程的特点是四个通用机制:clathrin-mediated内吞作用,小窝,macropinocytosis,吞噬作用[124年]。网格蛋白的蛋白质形成涂层覆盖表面的坑内体。涂布坑集中大细胞外分子有不同的受体配体的受体介导的内吞作用(即负责。转铁蛋白和生长因子)。另一方面,caveolin-mediated内吞作用包括胆固醇结合蛋白质窖蛋白形成瓶形状类似洞穴的坑。内化是由在拉登窖蛋白脂质膜受体。胞饮涉及细胞膜内陷和后续吸收的小分子和细胞外液成核内体。最后,吞噬作用涉及细胞内化的大材料(大于0.75微米包括细胞碎片,凋亡细胞,等等),并由专门的细胞如巨噬细胞。

蛋白质合成在ER交通到高尔基体,然后通过特定endosomal隔间。当内源性,这些compartment-specific蛋白质进入核内体和排序早期到晚期的核内体,溶酶体,或退化/回收返回到父前核内体膜。另外,蛋白质可能接受transcytosis;这个过程是指将驻留在一个膜(即内源性蛋白质。,basolateral) that are sorted and modified in common endosomes and then transported to the opposite membrane (i.e., apical). The movement of vesicles is facilitated by the actin cytoskeletal network and associated motor proteins to maintain the apical and basolateral domains [125年]。交付的目标脂质囊泡舱,vesicle-SNARE(可溶性N-ethylmaleimide敏感因子附着蛋白受体)和目标membrane-SNARE蛋白质绑定到范围并协助货物交割的膜融合。此外,目标脂质室(脂质筏)通常是由特定的磷脂,协助信号转导和本地化领域特定蛋白质的囊泡融合和交付货物,如信息联接的蛋白(钙)。

8。PH值的缺陷泡贩卖机器

泡贩卖机器中的一个最重要的缺陷导致PH形成(图1)。特征沿心室内膜异位结节发现被认为来自的中断信息沿着neuroependymal粘附衬里以及缺陷在初始神经元迁移25,101年,103年]。FLNA和BIG2表达式都是高度管制沿着neuroependymal表面和内部的神经祖细胞在胚胎发育阶段(120年),和蛋白质都与泡走私。FLNA动态关联与高尔基体和囊泡膜的贩运和调节膜蛋白(furin、转铁蛋白受体)以及窖蛋白(126年,127年]。BIG2调节ARF-dependent泡沿着高尔基体出芽和膜隔间112年]。最近的工作表明,Big2 FlnA结合并调节其磷酸化水平(103年]。FLNA或BIG2功能的抑制作用也会导致类似的缺陷贩卖adherens结蛋白(β连环蛋白,钙粘蛋白)。超表达的显性负突变FLNA (actin-binding不足)神经祖细胞沿着心室表面导致的定位错觉β连环蛋白从细胞基底外侧膜25]。此外,零突变小鼠Flna基因显示血管内皮钙粘蛋白的损失沿neuroependymal表面(98年]。同样,过度的显性负突变BIG2 (Sec7-inactivated)导致的膜定位异常β连环蛋白和钙粘蛋白极化Madin Darby狗肾细胞(MDCK) [26]。脑室注射brefeldin-A导致的损失adherens结蛋白(β沿着neuroependymal连环蛋白,N-cadherin)表面和剥蚀心室表面的PH形成[紧随其后25]。总的来说,这些发现表明,肌动蛋白之间的相互作用(FlnA)和泡萌芽(Big2)导致不稳定的脂质膜,细胞粘附分子的缺陷,以及室管膜完整性的损失。

鼠标的PH值共同显示一个缺陷基因因果泡贩卖这个障碍,似乎参与filamin-dependent通路。α吸附是一种SNARE-related蛋白,参与囊泡融合。之前的报告表明,α提前协调VE-cadherin定位通过b1-integrin-associated过程(128年]。FlnA b1-integrin结合。Mekk4 FlnA的调节器,因此间接或clathrin-mediated调节窖蛋白的内吞作用。rhoGTPases绑定FlnA和直接的细胞内肌动蛋白动力学的各个方面,是需要endosomal囊泡运输。以类似方式,Spred1多畴的支架蛋白,其中包含一个ENA / VASP域压力可以调节肌动蛋白纤维重建,在某种程度上类似于细丝蛋白。Spred1也涉及特定endosomal囊泡(48]。最后,SCF-c-kit影响一些下游通路包括RAS / ERK和JAK / STAT通路,这两个一直与Mekk4和Spred1相关活动(129年]。

尽管中断neuroependymal衬里可能是异位形成的主要原因,改变泡交易将有助于其他中枢神经系统和extra-CNSanatomicaldefects。几项研究已经证明受损神经元迁移和运动性抑制或超表达FlnA或Big2函数(49,101年- - - - - -103年]。例如,Big2损失函数导致upregulation FlnA磷酸化和桩蛋白集群规模和数量的变化在迁徙的神经元103年]。泡交易反映了自我调节的过程,增加和减少trafficking-associated蛋白可能导致thelocalization和稳定的分子的变化与神经元迁移有关。FlnA损失函数alsoleads减少大脑sizesecondary延长在M G2期进展的神经progenitorsand延迟清除各种cyclin-B-associatedproteins [99年]。的降解受损theseproteins再次表明somedefect泡贩卖。不意外,这些缺陷在祖扩散似乎也影响chondroprogenitors和肠道干细胞,asloss offilamin函数导致toskeletal中线关闭缺陷和缩短肠道。损失的完整性liningcanalsobe赞赏在血管零FlnA老鼠的胚胎杀伤力isdue血管病变和出血frombreakdown的内皮细胞58,98年]。

9。未来的发展方向

大脑皮层的心室神经上皮是一个动态的结构,其维护取决于连续极化泡周转率贩卖。在皮质的发展过程中,神经上皮的细胞(神经祖细胞)引起大脑皮层的神经元和星形胶质细胞。祖细胞自我更新和分化的细胞命运的决定是一个至关重要的因素在决定大脑的形态和大小。细胞命运规范是由对称和不对称分裂,这是进一步由有丝分裂纺锤体取向。泡贩卖维护apical-basal极性通过定向神经上皮的囊泡运输和泡排序,从而决定细胞极性和对称/非对称分裂。这些机制也将决定神经上皮的完整性,神经元迁移的方向和速度,以及神经元之间的连接。而FLNA和BIG2以及各种老鼠基因,已经涉及endosomal泡贩运和缺陷在这个途径可以产生各种神经缺陷,这些流程的下游效应器是不知道。确定哪些将是重要的肌动蛋白效应器(除了RhoGTPases)负责通过FLNA肌动蛋白动态变化和内吞作用的囊泡(网格蛋白,窖蛋白等)和内吞作用的阶段(早、晚、溶酶体等)通过BIG2负责不同的表型。最后,肌动蛋白和囊泡运输之间的直接相互作用了解甚少,研究未来将旨在解决这个生物过程。

10。结论

泡贩运过程中扮演着重要的角色通过大脑皮层的不同阶段发展,和破坏的机制导致皮质畸形的不同方面。Cyclin-associated蛋白调节细胞周期的进程速率,从而支配神经祖细胞增殖。cyclin-associated蛋白质的营业额是依赖于囊泡和受损的退化导致细胞周期的延长,降低大脑的大小。在神经祖细胞扩张把从neuroependymal衬里向皮质表面和回来。Neuroependymal完整性维护的信息连接,这依赖于囊泡运输。中断的neuroependymal衬里原因位移附近的祖细胞室衬里和PH值的形成。接下来,神经元迁移必须从心室区皮质板。迁移的前导和尾随过程神经元需要活跃的营业额的脂质膜和焦adhesion-associated蛋白质适当的能动性;这些vesicle-dependent过程中断导致神经元迁移的障碍。虽然未经证实,但似乎与基因相关的阅读障碍和癫痫发作引起PH值也将反映出(国民)泡trafficking-related突触连接的问题。 Thus, while disorders of vesicle trafficking may be linked to PH formation also, these fundamental processes give rise to a much broader cortical phenotype than previously realized.

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