直接作用抗病毒药物治疗慢性病毒性肝炎

文摘

抗病毒药物的开发和评价通过精心设计的临床试验在过去的25年里已经预示着新的黎明治疗患者慢性乙肝和丙肝病毒感染,但不是所以的D病毒(乙肝病毒、丙肝病毒和丁肝病毒)。抗病毒药物直接作用的引入(dda)治疗乙肝病毒携带者允许长期连续使用这些化合物抑制病毒复制,而对于丙肝病毒结合标准治疗(SOC、聚乙二醇干扰素(PegIFN)和利巴韦林)持续病毒学应答(svr)取得了越来越频繁。丁肝病毒的进展缓慢,缺乏重大突破。本文旨在总结的当前状态在chonic病毒性肝炎患者的治疗方法和未来的观点。

1。介绍

保守估计个体的数量在世界范围内被认为是慢性感染乙型肝炎病毒或丙肝病毒被放置在超过3501)和200年(2分别]百万。长期以来建立了通过流行病学调查,这些病人患肝硬化的风险增加,肝代谢失调和肝细胞癌(HCC)。每年约有100万人死于因与乙型肝炎病毒有关的肝癌病理(3]。在资源有限的国家,乙型肝炎病毒感染占30%的肝硬化患者和53%的肝细胞癌4]。另一方面,丙肝病毒负责每年约350000人死亡(5]。预防这些un-necessary死亡的唯一方法是通过使用免疫调节剂和治疗干预的直接作用抗病毒药物(dda)。治疗的最终目标是实现一个可持续的抑制肝脏疾病的复制和缓解乙肝病毒的情况,并完成根除病毒的肝在丙肝病毒的情况下。

多年来,唯一的选择是α干扰素(干扰素治疗α),lymphoblastoid最初和重组之后,这两个最近一直被聚乙二醇的形式取代(PegIFN),这需要肌内注射一周只有一次而不是每周3次与以前的形式。干扰素不仅具有免疫调节,抗增殖和抗病毒效果。它通过促进细胞毒性t细胞活动裂解感染肝细胞和细胞因子通过刺激生产的控制病毒复制。

银两另一方面构成最近发展基于增加肝炎病毒的分子生物学方面的知识。在丙肝病毒的情况下,解决重要病毒酶的三维结构如NS3丝氨酸蛋白酶和依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)和病毒复制的体外模型允许病毒进入的研究,复制,形态发生,并确定这一过程所需的宿主因素,一直在宝贵的药物正在开发的设计和测试。病毒生命周期抑制剂等药物直接作用。当前选择的治疗将会为每一个病毒,以及当前临床或临床前试验的结果与其他代理的开发,并最有可能将真正彻底改变未来的治疗方法。

2。乙型肝炎病毒

2.1。病毒学

乙肝病毒的病毒原型肝病毒科,这个名字意味着hepatotropism和其成员的基因组DNA的本质。成熟的病毒粒子或戴恩粒子直径测量45 nm制程在本质上是球形的,由一个外层信封组成的乙肝病毒表面蛋白(HBsAg)在脂质双分子层来自主机。信封包含病毒的核衣壳组成的自组装核心蛋白(HBcAg)。这反过来包含的病毒基因组是一个放松的圆形,部分双链DNA分子的长度3.2 kb。所有的核苷酸序列的基因组组织在4部分或完全重叠的开放阅读框(orf), (6]这是转录的帮助下两个增强子元素和四个基因组内的推动者。Pre-S / S ORF编码三个信封糖蛋白称为大(L)、中(M)和小hbsag(年代)。所有三种蛋白质共享S域,而L (PreS1 + PreS2 + S)和M (PreS2 + S)蛋白n端扩展显示(7]。S域包含了主要的亲水区域α行列式有组织特异性,集群之间的b细胞抗原表位的氨基酸位置90 - 160。这就构成了中和抗体的主要目标,自然和疫苗诱导(8]。此外,subviral粒子的形式22纳米球和HBsAg的细丝组成完全释放到循环数字一百万超过传染性戴恩病毒粒子(7]。

S蛋白的氨基酸序列允许至少8基因型的鉴定的病毒,最常见的是基因型f。

基因型被认为主要是在北欧,而D在南欧、中东和印度次大陆9,10]。基因型B和C是流行在远东,而基因型E和F在非洲和南美洲,分别为(11]。在美国主要基因型A和C (12]。

precore /核心ORF编码两个翻译产品,即时间越长precore多肽在第一个8月启动和构成的前体可溶性乙型肝炎e抗原(e抗原)和核心蛋白或HBcAg。后者利用第二帧的合成8月羊痘疮。e抗原是由蛋白水解乳沟的氨基端19个氨基酸构成的信号肽和截断其糖基,通过腔内肽酶的作用的内质网(ER)网络导致其分泌。e抗原是一种非结构蛋白,而不是必不可少的病毒复制,传染性的标志,耐受性和免疫调节活动,发挥了重要作用,病毒的持久性。最短的ORF编码的X蛋白对病毒复制和潜力transactivating至关重要。最长的ORF的聚合酶,四个领域;的n端是占领终端蛋白质参与启动DNA合成的隔离区域,然后逆转录酶(rt) / DNA聚合酶域,最后在糖基域的前体。所有这些蛋白质的RNA转录参与翻译共终端的,腺苷,封顶(6,7,13]。

2.2。复制

肝细胞受体负责病毒附件这个日期仍然未知。相比之下,氨基酸位置21-47 Pre-S1牵连其中的病毒与肝细胞的膜(14,15]。域内的年代可以帮助在这个过程中通过将病毒粒子与细胞膜密切接触,从而促进Pre-S1域的特定相互作用的受体(16]。掩饰病毒粒子后裸细胞溶质,裸体核心粒子被贩卖到基因组的核孔渗透到核浆,它转换为双链共价闭合环状DNA分子(cccDNA),切除后蛋白质共价结合终端从负(−)尼克的DNA链和修复,以及完成结扎的短的正(+)链6,7,13,17]。肝内cccDNA负载范围从0.1 - 1复制每个细胞,或10 - 1000册/感染细胞,根据病人的e抗原状态如下解释。cccDNA仍以游离形式,在与组蛋白的转录活动状态的同事和其他蛋白质,并通过招聘的肝脏特定转录因子作为模板为病毒转录合成RNA聚合酶II。大多数抗病毒药物到目前为止一直未能阻止cccDNA的补给池genonic病毒dna回收从细胞核不成熟的核心颗粒在细胞质中,或从根本上消除cccDNA-containing肝细胞(18]。这种持久性解释了,而快速反弹后血清病毒dna停止抗病毒治疗和复活的乙型肝炎病毒感染后免疫抑制的个体尽管免疫清除标记的存在。

pregenomic RNA (pgRNA)是两种RNA转录超过基因组长度(3.5 kb),即模板(−)dna链合成以及信息编码的核心和聚合酶蛋白(数字1和2)[19]。聚合酶参与ε(ε),一个RNA二级结构的5′末端pgRNA, (20.)引发衣壳化复杂的核心蛋白质。因此后续步骤在病毒核酸复制发生在核衣壳(6,7,13,21]。由于终端pgRNA冗余,ε序列和侧翼地区包含直接重复1(根据DR1)是重复的(图2)。的膨胀ε结构作为模板合成的3个核苷酸长的DNA引物,这是共价连接到聚合酶虽然终端蛋白质的酪氨酸残基(96)位置22,23]。这个事件涉及到ε结构的5′末端pgRNA,然后紧接着polymerase-primer复杂易位的3′,底漆的地方生存,根据DR1的同源区域。这反过来提升者(−)dna链通过逆转录合成复杂的收益向pgRNA的5′末端。同时,RNA模板是由核糖核酸酶降解的H聚合酶的活动,除了最后的18岁左右的核苷酸。第二个易位的事件就发生在核苷酸引物生存的根据DR1地区新合成的5′末端(−)dna链。模板交换发生,允许(+)dna链合成继续沿着完整的5′末端(−)dna链,有效地使成圆形基因组(21]。毛孔表面的衣壳促进DNA链合成核苷酸条目,包括干扰素有ide (t)类似物治疗期间(24]。包络的成熟的核衣壳通过出芽ER膜,(25导致疲惫的衣壳内的核苷酸池离开(+)dna链不完整。

2.3。突变

自然稳定变异的病毒引起人们充分血清学亚型和基因型26]。然而,乙肝病毒突变速率高于其他DNA病毒(2×10⁻⁴基地每年每站点替换),27通过容易出错的步骤在病毒的复制周期。这些可能发生在pgRNA合成细胞RNA聚合酶II, RNA聚合酶表现出固有的低复制保真度,而且在逆转录由于缺少校对病毒聚合酶的能力。波动的组成细胞内核苷酸池是另一个可能的因素。很多这些突变是致命的病毒,但是那些提供一个复制的优势,促进免疫逃避,或导致抵抗抗病毒药物,稍后解释,可以优先选择。

G1896A替换precore地区创建一个过早终止密码子(precore终止密码子变种),废除e抗原产量(28- - - - - -30.]。变异的基因型D盛行在地中海盆地,中东,印度次大陆,基因型B和C在远东地区的国家,在非洲和基因型E。这种突变很少发现在基因型菌株发现在欧洲和北美北部。双核心启动子区域的突变(A1762T G1764A) [31日)会使转录precore信使rna编码e抗原的前体蛋白,同时pgRNA合成调节(32]。这些变异占主导地位在e抗原阴性患者检测到的病毒dna水平,(33)可能会导致频繁的发作与波动转氨酶水平,(34- - - - - -36)和具有重要意义治疗此类患者抗病毒制剂(34]。

2.4。病人组

乙肝病毒传播的主要途径不仅是围产期,经皮,和性,但也接触开放伤口和溃疡,之间可能发生地区的儿童在省级行政区呈高度流行)(37]。后发展到慢性急性感染的风险是依赖于年龄的。超过90%的新生儿e抗原阳性的母亲,25 - 30%的婴儿和年幼的孩子,和大约5%的成年人有可能成为慢性携带者接触后,(38- - - - - -40]定义为血清HBsAg的持久性更长时间之后6个月(41]。慢性乙型肝炎(慢乙肝)的自然历史可以通过四个阶段的进步反过来是免疫宽容、免疫清除,不活跃或nonreplicative,活化或免疫逃避阶段。这些阶段不发生在所有个人和这可能取决于年龄和暴露途径和可能不是连续的42]。

免疫宽容阶段通常是发现在患者暴露在病毒在年轻的时候,特点是e抗原阳性,病毒dna水平高(> 20000国际单位/毫升),正常或接近正常的ALT水平,正常的/最小的组织活动,HBsAg水平从4.5 - 5日志国际单位/毫升。这个阶段可能持续20 - 30年(43- - - - - -46]。相比之下,这一阶段在那些暴露在病毒在成年期短暂,导致免疫清除期由e抗原特征再次积极性,血清ALT水平升高与组织学损害有关,波动的病毒dna水平和低水平的HBsAg日志国际单位/毫升(4.3)[47,48]。在此期间出现的病毒受到免疫攻击precore和核心启动子突变体。这一系列事件的高潮在e抗原血清转化anti-HBe通向免疫控制或nonreplicative阶段与极低或检测不到病毒dna和正常的ALT水平。病人的一个子集,但是,原因仍然未知的激活病毒复制形成一组,被称为HBeAg-negative慢性乙肝,特点是病毒dna水平> 2000国际单位/毫升,ALT水平波动再次肝损伤和更高水平的HBsAg(3.5日志国际单位/毫升)比在免疫控制阶段(48]。患者免疫,免疫逃避的阶段是最可能的候选人对于目前批准药物的抗病毒治疗,包括难以治疗组侦测等免疫抑制患者由于器官移植和艾滋病毒感染患者。

3所示。理想的治疗终点

成功的抗病毒治疗依赖于实现以下生化,病毒学和组织学端点。这些是ALT正常化水平,抑制病毒dna的检测水平进行实时PCR化验检测极限较低10 - 20国际单位/毫升(HBeAg-positive和消极的慢性乙肝),损失anti-HBe e抗原有或没有发展,和坏死炎性组织得分下降≥2点没有恶化的纤维化。损失anti-HBs HBsAg有或没有发展的是一个更理想的结果,但不是那么容易实现的。自发HBsAg损失和/或血清转化是一种罕见的事件发生在慢性乙肝的年率1%左右(49]。

4所示。聚乙二醇干扰素(PegIFN)

虽然干扰素不是DAA,为了完成和比较的目的将处理在简短。重组或标准干扰素治疗慢性乙肝的许可近二十年前已经PegIFN所取代α2(派罗欣)改善药物动力学,和一周一次皮下注射更有效而不是3的原型。两个第三阶段研究相比PegIFN拉米夫定(LMV核苷类似物)或两者的结合为48周HBeAg-positive和消极的患者(50,51]。在前者,PegIFN有或没有LMV表现优于LMV单一疗法,(50,52,53]虽然更高的观察日志减少病毒dna结合48周但不是最后的观察(2 - 4.5和4 - 7.2拷贝/毫升)(50,52]。欧洲和远东的长期跟踪患者中检测不到病毒dna表明19%,e抗原损失发生在37%,更重要的是失去了11% HBsAg后停止治疗后平均3.5年。虽然根据基因型有差异;在基因型HBsAg损失明显高于许可感染(28%比3%)。更重要的是,在最初的反应耐用失去e抗原是记录在80%的病人和HBsAg损失30%。这与2.4%的HBsAg损失后5年患者基因型B和C来自香港、耐用e抗原水平类似的损失(54]。除了基因型,高水平的ALT和低水平的病毒dna似乎能够很好地预测的响应(50,52]。

e抗原阴性的患者,类似的研究显示,患者治疗48周后收到PegIFN单独或结合LMV更高利率的持续,治疗反应,维护患者评估时停止治疗后3年(51,55,56]。年轻的年龄,女性性,高水平的ALT,低水平的病毒dna,基因型B和C已被证明与有利的对治疗的反应(57]。

最近,定量测定HBsAg水平在治疗已被证明是一个有用的工具在监测PegIFN治疗功效。HBsAg的治疗下降> 1日志国际单位/毫升在24周的治疗有较高的预测价值持续反应(48,58]。此外,HBsAg水平< 10国际单位/毫升的治疗和1月底日志国际单位/毫升下降水平治疗期间强烈的耐久性预测的反应和损失HBsAg治疗停药后3年(59]。

5。干扰素有ide (t)类似物(NAs)

目前五NAs许可用于治疗慢性乙肝。包括按时间顺序的许可LMV,阿德福伟(副词),恩替卡韦(ETV) telbivudine (TBV)和替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TFV)。NAs法案通过抑制乙肝病毒复制的DNA合成,这是因为他们是化学合成药物能够模仿自然干扰素有(t)的ide。因此,它们纳入新合成病毒dna链终止(图2),从而抑制病毒复制。此外,一些人竞争性抑制依赖dna的逆转录酶病毒聚合酶的活动。对于这个发生,NAs需要磷酸化细胞内三磷酸同行和可能的步骤可能抑制乙肝病毒的生命周期包括(−)的合成DNA链通过逆转录和(+)的DNA链,以及合成DNA合成的起始(图的底漆2)。旱獭实验表明,核苷类似物治疗没有显著影响cccDNA池在肝细胞(60]。

5.1。拉米夫定(LMV)

拉米夫定的L-enantiomer脱氧胞苷类似物2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine (3 tc)和NA首次被批准用于治疗慢性乙肝(1998)(61年,62年]。广泛使用的第一个许可时,LMV并不像现在广泛使用的新的NAs记录电阻有更好的遗传障碍。因为LMV行为终止病毒DNA合成(62年,63年)和竞争性抑制病毒聚合酶/ rt, (63年)任何种族的患者同样有效,但也对野生型病毒和precore /核心启动子变异[56,64年- - - - - -67年]。LMV成人推荐剂量的口服药物,是每天100毫克。在资源匮乏国家LMV仍在使用。

几个随机临床试验显示,HBeAg-positive LMV单药治疗的患者1年治疗诱发e抗原血清转化在16 - 18%,相比在控制[4 - 6%68年- - - - - -70年]。组织学改善至少2点在组织学观察活动得分49 - 56%和25%的治疗和控制患者,分别。e抗原血清转化速率增加长度的治疗1年从17%上升到27%,36%,和47%年2、3和4分别71年- - - - - -73年]。e抗原拉米夫定治疗患者的血清转化的耐久性等变量在一些研究在38 - 73%,(72年- - - - - -74年),但可以通过扩展合并治疗6个月或更长时间(75年,76年]。

LMV e抗原阴性患者的治疗取得了病毒dna用在多达72%的病人和ALT正常化在65 - 96%的患者治疗结束时(56,64年,77年- - - - - -83年]。同样,对组织学图片有有益的影响在60%的病人,和减缓甚至改善肝纤维化评分在11 - 35%的病人56,83年,84年]。逮捕或减少肝脏的免疫介导的炎症反应和减少疤痕,不仅纤维化评分中受益,而且导致肝癌的发生率下降(85年- - - - - -87年]。病人复发率经过1年的跟踪达到45 - 74%(持续响应只有11 - 20%),因此,建议这些患者的长期使用和e抗原阳性患者没有实现e抗原的损失。LMV的功效治疗时间超过12个月的e抗原阴性的患者表示下降14 - 36%的24个月相比,那些在12个月64年,79年,80年,88年]。

最重要的预测有利LMV后治疗的反应是预处理ALT水平(89年,90年]。LMV的主要缺点是耐药变异的出现率高,会导致病毒学和生化复发。突破感染已被记录在27%的HBeAg-positive患者治疗后1年,(68年- - - - - -70年)增加38%、49%、66%,年2、3和4,分别为和76%年8 [71年- - - - - -73年,87年]。拉米夫定耐药变异等也会出现HBeAg-negative患者从27%至1年到5年(70 - 8056,64年,78年,80年]。出现拉米夫定耐药变异可能伴有严重肝脏疾病的恶化91年,92年]。此外,e抗原血清转化据报道发生在大约四分之一的突破,患者继续治疗(71年,91年]。

rt / DNA聚合酶域包含至少5子域(a e)空间上分开,但与蛋白质的正常功能密切相关。子域名C包含特征YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate)催化部位的图案93年]。LMV阻力主要与氨基酸替换在子域C和B可能伴有其他子域名(92年,94年,95年]。替换子域名C影响YMDD主题,包括rtM204I (YIDD)和rt M204V (YVDD) [69年,73年,94年,96年- - - - - -One hundred.]。这些突变的病毒复制符合低于野生型病毒(101年,102年]。它是假定一个rtL180 M突变子域B陪同rtM204V变化,(94年,97年,99年,One hundred.)恢复复制能力,(102年在子域B] rtV173L也可能这样做也92年,103年,104年]。另一个突变,rtA181T / V已被证明是抵抗LMV长期治疗后,(105年)与抗力移转副词(106年]。

5.2。阿德福伟(副词)

(阿德福韦(药量或bis-pivaloyloxymethyl-9) - 2-phosphonyl-methoxyethyl腺嘌呤(PMEA)是腺苷酸的钠和在2002年被批准用于治疗慢性乙肝(10毫克/天)。阿德福韦抑制乙肝病毒复制,107年,108年),但似乎不如其他NAs的关于减少病毒dna。其疗效评估在临床设置,和已被证明是活跃LMV耐药突变体(109年- - - - - -116年]。治疗一年导致12%的e抗原血清转化速率,同时组织学改善被认为在53%的e抗原阳性患者117年]。e抗原serconversion持续在91%的患者(76年,118年]。睡觉也是有效的e抗原阴性患者51%和64 - 69%实现病毒dna用组织学改善,分别为(119年]。长期治疗与两个主要的突变会导致耐药性的出现;rtA181T / V和rtN236T [120年]。基因型耐药性不如LMV频繁的发生率0%,3%,11%,18%和29%,1,2,3,4,5年的治疗,分别在e抗原阴性的患者121年]。阿德已经被TFV使用而不是取代。

5.3。恩替卡韦(ETV)

恩替卡韦是一种核苷类似物的腺苷酸于2005年授权治疗慢性乙肝。优于LMV和用于0.5毫克/天的剂量和1毫克/天治疗天真和LMV耐药患者,分别。它有一个强有力的antihepadnaviral活动,122年- - - - - -124年]证明e抗原阳性和阴性患者。ETV与LMV治疗天真e抗原阳性患者48周的治疗后,下降了6.98和5.4的日志显示病毒dna拷贝/毫升(125年]。在另一个试验中,治疗52周导致减少病毒dna, < 400国际单位/毫升,组织学改善和正常化的ALT水平分别为67%和36%,72%和62%,78%和70%,相比LMV再次治疗患者(126年]。然而e抗原血清转化率在21%和18%非常相似。类似的结果在一个试验比较ETV阿德(127年]。

类似的结果在e抗原阴性患者无限期治疗相比ETV LMV;病毒dna抑制记录在91%与73%,组织学改善70%与61%128年,129年]。5年的治疗后ETV保持病毒dna抑制水平< 300拷贝/毫升94%的患者,130年),而84%的患者有改善他们的纤维化的成绩6年后的治疗(131年]。

乙肝表面抗原在1.7%的损失被认为ETV与LMV病人治疗48周的1.1%,升至5%和3%在96周132年]。这种情况发生的概率高似乎是基因型和D感染白人种族的男性患者,早期e抗原血清转化。e抗原阴性的患者,ETV似乎并未影响HBsAg损失(133年]。

ETV具有很高的遗传障碍的发生率极低的电阻(134年]。治疗天真的病人,没有检测到抗治疗2年(135年),只有1.2%在5年(130年,134年]。电阻被证明出现在患者先前存在的耐LMV准物种。在拉米夫定方法不奏效的病人,ETV是有效抑制病毒复制,导致组织学改善(136年]。然而,耐药性的出现更频繁的在此设置从6%上升1到15年,36岁,46岁,51 57%年2、3、4、5、6分别为治疗(135年]。这需要rtM204V和rtL180 M,但不是rtM204I,和一个额外的突变在rtI169T, rtT184G, rtS202I或rt M250V抵抗ETV出现(137年,138年]。

5.4。Telbivudine (TBV)

Telbivudine是一个模拟的胸苷被批准用于治疗慢性乙肝的剂量600毫克/天2006年。它最初是为了诱导病毒学和生化反应明显大于LMV 1年治疗后(139年]。在三期试验在中国e抗原阳性患者,e抗原血清转化站在22和30%的1和2年的治疗后,虽然病毒dna抑制60 56%,在同一时期。同样在e抗原阴性的患者病毒dna下降88,82%在1和2年的,分别是(140年,141年]。TBV也显示在抑制病毒dna优于阿德福韦治疗24周后(142年]。

基因型的抵抗TBV据报道在4.4%和21.6%年1和2 e抗原阳性,而e抗原阴性的患者的比例分别为2.7和8.6%,(141年第三年,此后[]进一步上升的143年,144年]。rtM204I单独或结合rtL180 M TBV因此抗力移转LMV也产生了耐药性。阻力低取决于病人的病毒dna水平状态,是否e抗原阳性(< 9日志拷贝/毫升)或e抗原阴性(< 7日志拷贝/毫升)[145年]。抵抗患者仍然可以改用ETV,与抵抗这种药物相关的突变是rtM204V而不是rtM204I。

TBV治疗与海拔高度有关一些病人的肌酸激酶和肌病(141年,142年,146年),周围神经病变如果结合PegIFN [147年]。

5.5。泰诺福韦(TFV)

替诺福韦disoproxil延胡索酸酯,腺嘌呤类似物,2008年被批准用于治疗慢性乙肝的剂量300毫克/天。TFV已被证明是比病毒dna抑制、e抗原血清转化,ALT正常化e抗原阳性患者相比,阿德(148年,149年]。中检测不到病毒dna(< 400拷贝/毫升)实现分别为76%和93%的e抗原阳性和阴性患者;阿德的手臂的数据分别为13%和63%治疗48周后(148年]。ALT正常化水平被认为在68%和54%,组织学改善67%和12%,和乙肝表面抗原在3.25和0%损失TFV和难以治疗的患者,分别为(148年]。耐用性反应是近100%的e抗原阳性和阴性患者治疗后4年(150年- - - - - -152年]。更重要的是,e抗原损失4年后的治疗记录在41%的患者和29%的血清转化,而HBsAg损失和血清转化数据分别为10%和7.5%,分别为(151年]。没有抵抗TFV报道到目前为止,即使5年的跟踪(153年]。

TFV一般耐受性良好,但少数情况下Franconi综合征已报告(154年]。监测血清肌酐和磷水平因此明智的。

6。其他药物和药物开发

Emtricitabine最初被批准用于治疗艾滋病毒感染和显示也有力量对抗乙肝病毒e抗原阳性和阴性患者(155年]。结合使用的药物替诺福韦在艾滋病毒/乙肝病毒合并感染患者。Clevudine批准在韩国和菲律宾,被证明是更有效的比LMV抑制病毒dna (156年]。然而,它的使用与肌病有关在美国,和恩替卡韦和替诺福韦都是更有效的,它似乎不太可能会得到批准。Amdoxovir和ANA380 (LB80380)是在两个额外的药物治疗天真的慢性乙肝患者或LMV耐的(157年- - - - - -159年]。湾41 - 4109是一种药物,似乎干扰核心粒子组装,(160年,161年),但其全部潜力尚未评估。

7所示。结论

NA单一疗法治疗是有效抑制乙肝病毒复制,导致e抗原血清转化,ALT正常化水平,改善组织学和在某些情况下,甚至HBsAg的损失。某些病人群体极大地受益于使用NAs,如那些失代偿肝硬化和慢性乙肝病毒的患者接受肝移植。病人不应对单一疗法治疗方案可能受益于联合疗法,如艾滋病毒治疗的情况。然而,尽管没有了NAs相互结合或与干扰素没有导致任何添加剂或协同效应。要实现这一目标,可能需要结合药物与不同的模式在未来的行动。产生耐药性是一个缺点,因为它破坏了长期抑制病毒复制,和任何组织学和生物化学的进步。然而,使用ETV TFV,均具有较高的遗传障碍阻力,在很大程度上解决这个问题。

8。丙型肝炎病毒

8.1。病毒学

丙肝病毒是机密的黄家庭,属下Hepacivirus。病毒粒子有一个外层信封和一个核心,这反过来包含单链,积极意义上的病毒RNA基因组。基因组全长9.6 kb,包含一个ORF翻译成一个长约3000氨基酸(图的多蛋白3)[162年]。多元蛋白质是合作和转译后的裂解产生的结构性病毒蛋白质的氨基端,而c端三分之二的蛋白质产生非结构化(NS)的。结构蛋白包括核心(C)蛋白质负责核衣壳的形成和两个信封E1和E2糖蛋白。这些和p7作为viroporin认为,由信号肽酶处理和信号肽肽酶居民ER内腔(163年- - - - - -165年]。NS2是一个autoprotease,二聚体与氨基NS3年底,允许其解理从多元蛋白质的非结构部分,而剩余的非结构蛋白(NS3、NS4A NS4B, NS5A, NS5B)裂解通过NS3丝氨酸蛋白酶。NS4A代数余子式,后解理associates NS3协助处理在NS4B / NS5A和NS5A / NS5B连接。NS4B和NS5A似乎在病毒复制如下解释扮演关键角色,而NS5B构成依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)病毒。NS3丝氨酸蛋白酶也功能解旋酶,以及RdRp,已被广泛研究和他们的3 d结构解决了x射线晶体学(166年]。此外,发展subgenomic经由JFH1病毒等感染和全系统允许潜在DAAs体外的测试(167年,168年]。因此,DAAs目标这两个酶,所以病毒的生命周期的关键,开发了如下所述。

子是在两端的5′和3′未翻译区(utr),分别参与翻译和复制。5′UTR形式clover-leaf-like结构通过分子内的碱基配对称为内部核糖体进入位点,这新兵平动核糖体复杂。同样的3′UTR triloop结构新兵复制复杂的合成完整复制的中间的负面意义(162年]。

8.2。生命周期

病毒在血液循环与脂蛋白,因此称为lipoviroparticle [169年]。它与粘多糖结合,遵循多步附件流程通过受体介导或coreceptor绑定,包括研究等分子数,tetraspanin和SRB1,参与选择性脂质吸收(170年,171年]。两个结蛋白也参与如claudin-1和occludin [172年,173年]。最近两个受体酪氨酸激酶,EGFR和EphA2尼曼皮克C1-like 1胆固醇吸收受体也被证明参与丙肝病毒入口(174年,175年]。丙肝病毒粒子性通过网格蛋白介导的内吞作用和融合后的病毒囊膜早期内体膜衣壳释放在细胞质中176年- - - - - -178年]。脱壳和释放的RNA会导致翻译的多元蛋白质和其处理各种结构和NS组件。多元蛋白质与ER膜密切相关,E1和E2伸出到ER腔,而NS3 NS5B,构成复制复杂,相关的网络称为膜膜网络。NS4B有助于形成这web RNA复制发生的地方。核心蛋白和脂滴和本协会在病毒形态发生是非常重要的179年,180年]。包装的正面意义RNA基因组在随后核心核衣壳是通过出芽ER膜导致收购外部病毒信封包含E1和E2(形成181年]。NS2和p7蛋白被认为扮演一个角色在组装也成功的病毒(182年- - - - - -184年]。病毒粒子成熟和释放是复杂与VLDL装配通路有关。因此,除了VLDL lipoviroparticles包含低密度脂蛋白和载脂蛋白(169年,181年,185年,186年]。

宿主因素在病毒复制和组装也很重要,比如cyclophillin被认为与NS5A [187年,188年]。另一个宿主因素是磷脂酰肌醇激酶三世α(PI4KIIIα),这是与膜相关的网页,再次通过交互NS5A [189年]。这些因素构成了抗病毒治疗的目标。

丙肝病毒有一个大量的遗传变异,使得病毒分离株对分工的6个基因型(Gt1-6)和超过100个亚型。此外,RdRp校对工作能力导致的引入点突变在RNA复制。因此,病毒在受感染的个人作为一个循环群变异称为准物种密切相关。Gt识别是建立抗病毒治疗的重要决定因素。此外,准物种的分析显示,至少有9%的治疗天真的患者先前存在电阻突变会破坏抗病毒治疗如果制定了190年]。

8.3。标准治疗(SOC)

目前批准的SOC涉及使用PegIFNa2a或−2 b (191年,192年)结合利巴韦林(单体饭店,鸟嘌呤核苷的核苷类似物广泛的抗病毒活性(193年]。PegIFN管理一周一次,同时各类单体通过肌注给药是口服一天两次。基于重量计量各类单体可以提高持续病毒学应答(SVR),定义为无法觉察的丙肝病毒RNA停止治疗后24周的时间(194年]。各类单体单一疗法对丙肝病毒活动有限,但PegIFN一起使用时,它显著提高了SVR,已经过去十年的SOC (195年]。根据Gt,治疗持续时间持续24周GT2/3或48周Gt1/4导致SVR的45%和80%,分别为(192年,196年]。各类单体使用的副作用是贫血的发展,这可能妥协SVR如果有必要减少剂量。

未能实现> 2日志丙肝病毒RNA从基线到第12周下降表明中止治疗,是患者不太可能回应(零反应)197年]。另一方面,患者无法觉察的丙肝病毒RNA,周4 (RVR、快速病毒学应答)更有可能获得SVR。患者体验> 2日志减少HCV RNA第12周据说早期病毒学应答(应答),但是,如果他们不清楚丙肝病毒RNA, 24周被称为局部反应。最后那些负丙肝病毒RNA在24周治疗但成为积极跟踪被称为relapsers。宿主因素包括种族,年龄,和纤维化评分,以及艾滋病毒合并感染是已知参与不良反应SOC治疗(191年,192年,198年- - - - - -201年]。最近,发现一群IL28B基因的单核苷酸多态性在该地区(III型IFN)扩大的因素可以影响SOC的结果(202年]。特别是,CC基因型的IL28B rs12979860轨迹证明最强大的基线预测70% SVR在Gt1病人而不是与CT或25 - 30% TT基因型。

8.4。DAAs

2011年,两名NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂的批准用于治疗慢性丙肝病毒感染。这些telaprevir冠捷,Incivek和boceprevir(中行、Victrelis),这两个活跃在Gt1感染患者。药物都是困扰与一些不利影响,但在开发新药有可能克服这些问题,因此在治疗丙肝病毒打开一个新时代。药物peptidomimetic,模仿多蛋白乳沟地区,结合酶的活性位点,从而防止处理真实的衬底。有两种类型的这些抑制剂是线性或共价ketoamide衍生品和大环的(共价的)。冠捷和中行属于线性抑制剂组BI201335一起同时simeprevir等抑制剂的开发(TMC435) danoprevir (ITMN191 / R7227), vaniprevir (MK7009)、gs - 9256,和其他大环的。

虽然冠捷和中行都有效的蛋白酶抑制剂(pi)作为单一疗法时,选择耐药变异很快从池中准物种,损害他们的抗病毒效果。由于这两种药物已经批准了三倍的治疗,包括PegIFN和各类单体,与广泛PegIFN抗病毒作用能够抑制任何变体。

8.5。Telaprevir(冠捷科技)

冠捷是有效治疗天真和treatment-experienced Gt1感染患者证明1 - 3所示的试验(203年- - - - - -206年]。这些试验证实,高响应率得到当冠捷添加PegIFN和各类单体(PR), RVR发生更频繁和有较低的复发。各类单体被证明是不可或缺的一部分组合,和减少剂量≤600毫克/天不妥协SVR率(207年]。此外,指导治疗,治疗的反应的概念是基于病毒载量的提前终止测量早期的治疗。推进(阶段3)研究相比3治疗武器,其中包括750毫克的冠捷每8 h一起公关为8周后跟额外周的公关(T8PR),冠捷,公关12周(T12PR)或公关48周(PR48)。

患者无法觉察的丙肝病毒RNA在4到12周(扩展RVR eRVR)收到24周的治疗,而那些没有治疗48周。SVR利率在冠捷科技武器站在75%和69%的病人和T8组,分别与对照组(PR)的44%。冠捷复发率是9%武器和控制臂的28%。病人中58%的病人手臂实现eRVR,也获得SVR的89%。观察的结果病人的手臂,SVR在非洲裔美国人桥接纤维化或肝硬化患者分别为62%和62%,而不是25%和33%的公关部门,分别。停药的治疗成为必要冠捷治疗病人的10%而不是7%的控制,同时皮疹和贫血治疗的两个主要的副作用与冠捷。三年级的皮疹是冠捷治疗患者的5%,29%报道肛门直肠的问题与7%的控制。

在阐明研究中,所有患者接受12周的冠捷其次是12或36周的公关eRVR是否实现。SVR率分别为92%和88%的12和36周的公关,分别,从而表明了24周治疗方案是一系列48周(208年]。

冠捷科技也同样有效的治疗经验丰富的病人在意识到试验(209年]。试验有3个治疗武器;有4周的公关之后,除了冠捷科技(750毫克每8小时)的8周然后只32周的公关(延迟开始),第二个胳膊三治疗12周之后是36周的公关(同时开始)和控制杆,导致治疗48周的公关。没有冠捷科技武器之间的差异的结果。因此池结果在一起,以前relapsers SVR利率85.5%,56.5%部分反应,和零反应者为31%和24%,15%,5%,对照组,分别。存在肝硬化零反应者妥协SVR率(14%),而桥接纤维化或肝硬化在部分反应SVR率较高(44%)。

冠捷CYP3A的有效抑制剂,因此禁忌的患者同时服用药物高度依赖CYP3A间隙,高浓度与严重的事件相关联。其他药物包括洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀,PDE5抑制剂,麦角碱产品,和alfuzosin以及其他人。药物诱导CYP3A如利福平、圣约翰草同样不应同时使用。

8.6。Boceprevir(中行)

四周的2 b sprint 1期临床试验建立了引入与中行和必需包含各类单体最佳SVR率(210年]。在冠捷的情况下,两相3试验证实,中行在Gt1感染首次治疗同样有效,treatment-experienced患者(211年,212年]。所有患者在sprint 2试验收到了4周的公关,然后随机分配接受公关/安慰剂44周,或公关/中行800毫克TID 44周,或公关/中行进一步24周后跟公关额外20周如果丙肝病毒RNA还可检测周日到24日之间(RGT)。停止规则应用如果患者仍然丙肝病毒RNA阳性24周。在中行武器SVR率几乎相同,平均67.5%,非黑人患者与对照组的40%。黑人患者48周的数据分别为53%和42%,中行的胳膊,RGT集团分别与23%的控制。减少HCV RNA≥1的日志导入期间的SVR预测所有组。复发率为8.5%的中行军备控制和23%非黑人患者的情况,而在黑人患者复发率相似在所有组12 - 17%不等。

不良事件需要中止治疗12 - 16%的患者在所有3武器的试验。贫血影响49%的BOC-treated病人而不是29%的控制,但即使剂量减少继发性贫血是更常见的BOC-treated病人(21比13%),治疗中止罕见(2 1%)。此外,味觉障碍与中行待遇。

RESPOND-2试验涉及treatment-experienced患者(nonresponders或relapsers), (209年)与治疗武器在sprint 2除了RGT臂引入之后,32周的三冠王治疗丙肝病毒RNA是否让治疗8周后检测不到32周后跟额外12周的公关如果丙肝病毒RNA是8周后检测。治疗停止的病人仍然在第12周的丙肝病毒RNA阳性。SVR率分别为66%和59%分别为44周和RGT组和21%的控制。SVR在relapsers高于nonresponders,再次下降≥1日志丙肝病毒RNA在引入期的结束意味着更高的SVR利率在79%和73% 44周和RGT组,分别。即使在患者HCV RNA下降小于1的日志实现SVR的中行武器的可能性高33.5%和0%的控制。停止由于不良事件是sprint 2非常相似。

与冠捷,中行是CYP3A的有效抑制剂,因此禁忌使用药物也依赖CYP3A间隙。也,其使用应避免药物诱导CYP3A防止失去功效。

8.7。抵抗相关的变异(红光)

单一疗法与冠捷或中行选择既存准物种池中的耐药变异的1 - 2周内开始治疗(213年]。然而这种变异复制少能干的。抗力移转冠捷与中行报道(214年]。使用各类单体在最小化似乎重要阻力位在2%三在各类单体治疗方案相对于26%免费使用(200年]。停止治疗后,耐药病毒再次超越了野生型(214年- - - - - -216年]。氨基酸替换带来阻力和交叉耐药性冠捷和中行之间,包括R155 K, V36 M, A156T T54S /。

8.8。NS3/4A DAAs临床测试

正如前面提到的其他一些对NS3/4A DAAs丝氨酸蛋白酶在不同阶段的临床试验。Simeprevir (TMC435)显示效果时公关处理天真和treatment-experienced患者(217年]。体外,积极对所有6个基因型,那么尽管反对Gt3a [218年,219年]。治疗的副作用是可逆的高胆红素血。追求的最终结果试验(iib阶段)在Gt1 treatment-experienced患者报道在2012年EASL会议。SVR率分别为85%,75%,51%和37%,9%,和19%的150毫克TMC435 relapsers臂和控制,部分,和零反应,分别220年]。

Danoprevir (ITMN191 / R7227)是另一种有效的大环的π,这表明SVR率高(221年]。高剂量患者经历了4级ALT升高。因此,提高水平的药物和限制肝脏毒性,药物与例如coadministered,已经表明,结合公关是有效的222年]。

其他法律公正党给了有前景的结果在第二期的研究包括Asunaprevir (bms - 650032)和BI207127223年]。

8.9。RdRp抑制剂

两组这样的抑制剂已经发展到目前为止:核苷和nonnucleoside抑制剂(NIs和NNIs)。NIs是针对酶的活性部位和RNA链终止剂。第一个此类抑制剂开发是Valopicitabine显示弱抗病毒活性和取消是由于肠胃问题。更有前途的链终止药物已经被开发出来,似乎有一个非常高的遗传障碍阻力和活跃RdRp以来对所有基因型之间高度保守的基因型(224年]。体外研究表明,抵抗发生需要三个独立的突变(225年]。另一方面,NNIs干扰RdRp函数通过绑定到四变构网站,防止聚合酶假设功能构象。NNIs绑定网站1(拇指1)包括BI207127和Tegobuvir (gs - 9190),这些绑定网站2(拇指2)包括Filibuvir (pf - 00868554)和vx - 222,而这些绑定网站3 (palm 1)和4 (palm 2)包括ANA598和abt - 333,分别。NNIs低阻障碍,其中一些有有限的临床疗效224年]。

质子审判的倪psi - 7977结合公关,SVR的比率超过94%被报道在Gt1感染患者中,独立的预测干扰素反应差,同样在GT2高96%,3 (226年]。最近,原子研究的中期业绩报告显示eRVR 97%左右的利率和SVR12率在90%以上(227年]。Mericitabine (RG7128)结合公关导致eRVR率高(> 80%),但药物治疗8周或12周了SVR的总体比例并不比控制不同的手臂,但分析结果根据IL28B CC基因型,SVR利率范围从60 - 91在不同的治疗武器和58公关组(228年]。与mericitabine治疗24周,似乎是更有效的与SVR12率分别为58%和38%的公关集团(229年]。

NNIs显示eRVR利率大幅增加在第二阶段的研究中,但SVR利率一直在适度结合公关(约50%230年]。这些抑制剂虽然可能是有用的在与他人一起使用时,如下所述。

8.10。NS4B

咪唑盐酸盐可以干扰RNA结合精氨酸丰富的图案在蛋白质的羧基端231年]。这个代理目前正在临床前评估。

8.11。NS5A抑制剂

NS5A蛋白形成病毒复制复合体的一部分,(232年,233年)与许多细胞因子(234年),和干扰先天免疫反应,235年但没有酶的功能。蛋白质有三个领域涉及膜绑定(域),还有互动(域II)和病毒装配(域III) [236年]。抑制剂已确定的行动反对NS5A的功能。这样一个化合物是Daclatasvir (bms - 790052),在二期研究显示高功效治疗天真Gt1病人(SVR12公关集团)的83 - 92%和24%,(237年)以及零反应者。

其他NS5A抑制剂包括GS5885、乙酰- 2928和abt - 267,在第一阶段的研究显示强烈的抑制丙肝病毒RNA和目前在第二阶段的研究。初步结果与abt - 267结合公关为36周达到12周之后,公关星期4 RVR 74%和cEVR(完整的早期病毒学反应)在第12周87%的患者相比,在安慰剂组(33%和67%238年]。

8.12。四治疗

使用两个抑制剂结合公关产生了更大的结果。研究比较天真的Gt1治疗病人的组合π(gs - 9256)和NNI (Tegubovir, gs - 9190)有或没有各类单体或公关4周,实现RVR率为100%,38%,7%,π/ NNI /公关,π/ NNI /各类单体,分别和π/ NNI武器。有趣的是,患者接受四治疗丙肝病毒抑制(24周),而100%的三冠王治疗患者实现cEVR第12周和维护此响应通过24周(239年,240年]。病毒突破由于雷夫,负责穷人反应在两个测试代理的怀里。天顶审判在天真的Gt1治疗患者,再次使用的组合π(冠捷)和NNI (vx - 222)有或没有各类单体,或与公关,表示响应率的π/ NNI /公关媲美的治疗患者与冠捷/公关,没有病毒突破。更重要的是,多达50%的病人只有12周的治疗取得了SVR12 82 - 93%的比率(241年]。双重治疗失败与病毒突破(由于出现红光242年]。

四联疗法治疗过程中也一直试图通过结合NS5A抑制剂Daclatasvir (bms - 790052)和πAsunaprevir (bms - 650032)与公关24周,在Gt1零反应(243年,244年]。四组合获得SVR在所有治疗病人,而这两个药物的手臂55%病毒突破影响所有Gt1a患者和1 b的只有一个病人。

SVR12结果最近报道与abt - 450联合治疗后(π)/例如(abt - 450 / r)和公关在Gt1感染病人。每天一次剂量的200/100毫克DAAs 12周之后,公关12-36周收益率SVR12率最高为88%。100%的病人在我的手臂达到RVR(周4)、cEVR在第12周(HCV RNA察觉),测试结束丙肝病毒RNA检测不到(245年]。快速抑制丙肝病毒RNA也被报道与四结合Danoprevir /例如/公关在第12周王妃审判,丙肝病毒RNA的平均利率水平在所有Danoprevir / r < 15国际单位/毫升89.5%而不是45%的武器控制杆(246年]。最后,结合tegubovir, gs - 9256与公关导致了SVR 98%治疗16周后(247年]。

8.13。IFN-Free方案

有效抑制丙肝病毒RNA与公关提出了联合治疗的可能性使用IFN-free方案治疗慢性丙肝病毒感染,提供使用的药物有高抗性的遗传障碍。首次研究结合了倪Sofosbuvir (psi - 7977)和各类单体Gt2的12周的治疗,3例,导致100% SVR12(也是SVR24在那些信息是可用的)(248年]。进一步试验采用Sofosbuvir和另一个模拟,psi - 938放弃了后者由于肝毒性问题。双重疗法和Daclatasvir Asunaprevir 24周的Gt1日本患者零反应或资格或干扰素治疗,达到SVR12率分别为90%和64%,(249年]。Daclatasvir结合Sofosbuvir,有或没有取得各类单体在Gt1 SVR4率100%,91% Gt2和3,独立的IL28B基因型。各类单体没有任何优势双重疗法(250年]。

201335年三冠王治疗πBI NNI BI 207127,有或没有各类单体生产SVR12率68%以前未经治疗的Gt1患者和38%的各类单体自由组合,与肝硬化患者中有利的安全性和有效性。响应率高Gt1b IL28B CC基因型患者。病毒突破也报道平均三治疗手臂之间的11%和29%的双重治疗手臂(251年]。在肝硬化的病人,三倍的治疗取得了Gt1a SVR12率60%和83% Gt1b感染患者(252年]。

四联疗法治疗过程中与abt - 450 / r, NNI abt - 072,和各类单体是耐受性良好,实现了SVR24 91%治疗天真,noncirrhotic Gt1 IL28B CC基因型患者感染治疗12周后(253年]。结合gs - 5885 (NS5A抑制剂)的NNI tegubovir,πgs - 9451,和各类单体SVR4在95%的病人治疗12周。病毒突破和复发仅限于Gt1a感染患者(254年]。

8.14。主机Factor-Targeting代理

成功的病毒复制依赖于宿主细胞受体等因素,因素参与复制和脚手架蛋白参与病毒形态发生。这些因素构成了潜在的抗病毒治疗的目标和病毒抵抗的几率很低。

此外,他们按实际使用量付费结合理论上减少依赖干扰素治疗方案。然而,其中的一些因素可能是必不可少的正常主机功能,很可能是潜在的不利影响。

8.14.1。还有抑制剂

还有至关重要的病毒复制,复制的一部分通过交互复杂NS5A [255年]。还有的环孢霉素是一种有效的抑制剂,但鉴于其免疫抑制作用,通过抑制钙调磷酸酶,不能用于治疗目的。Nonimmunosuppressive替代品开发如Alisporivir (DEBIO 025)和为了- 635 (256年,257年]。Alisporivir显示广泛的基因型耐药变异的能力和选择十分困难(258年]。Alisporivir结合公关Gt1患者达到76% SVR与公关部门的55% (259年]。然而,一个正在进行的试验必须停止最近由于胰腺炎病例,包括一例死亡。

8.14.2。mir - 122抑制剂

小分子核糖核酸是内生非编码rna参与调控基因表达的干扰目标mrna的翻译和稳定。mir - 122是一个肝脏特定微RNA参与丙肝病毒RNA复制(260年]。Miravirsen (SPC3649)是一个锁核酸修改phosphorothioate反义寡核苷酸互补mir - 122种子序列(261年]。药物隔绝mir - 122防止绑定的5′UTR丙肝病毒RNA和导致持久的抑制病毒血症没有出现红光的黑猩猩研究[261年]。类似的结果在每周SC患者注射已报告29天,和随访18周262年]。

8.14.3。进入抑制剂

- 5061是第一个在课堂上财年丙肝病毒entery抑制剂针对SR-B1在临床开发(263年]。另一个潜在的进入抑制剂是Ezetimibe [175年]。

8.15。结论

抗病毒治疗对慢性丙肝病毒感染以来已经走过了漫长的道路标准干扰素作为单一疗法的介绍。多年来通过许可PegIFN结合各类单体,以及最近的π在三冠王治疗方案已经SVR利率远高于80%的增加很难治疗病人如Gt1感染者。未来看上去很光明的潜在使用干扰素的鸡尾酒DAAs能够实现极高的SVR利率。这种鸡尾酒会的成功依赖于他们pangenotypically行动的能力,防止耐药性的出现,无副反应。

9。D型肝炎病毒(HDV为)

丁肝病毒是一种有缺陷的RNA病毒,更比其他人类病毒植物类病毒密切相关,并依赖于乙肝病毒包含信封外表面。在这方面,丁肝病毒感染后会出现同时接触两种病毒合并感染或接触后的人已经是一个慢性乙肝病毒载体(重复感染)264年]。在后一种情况下,有丁肝病毒感染成为慢性的可能性也增加。临床疾病在这个场景中可以良性过程变量运行或导致严重的肝脏疾病,更有可能的是,迅速发展为肝硬化和肝细胞癌(265年- - - - - -267年]。

9.1。病毒学

丁肝病毒粒子的直径36海里,由一个外层信封包含所有3的表面形式。这个围绕着衣壳由D型肝炎抗原(HDAg) [268年),包含单链,环状RNA病毒的基因组,这是消极的意义上,长度约1700元。基因组形成一个无支链的棒状结构由于分子内的碱基配对,这其中牵扯到的超过70%的核苷酸序列(269年]。独特的特点,在这个RNA的存在只有一个ORF编码HDAg,缺乏病毒RNA聚合酶和RNA的存在褶皱形成的约85元,充当核糖酶,在病毒复制如下解释[至关重要270年]。

9.2。复制

该病毒可能利用相同的细胞受体共同HBsAg含有乙肝病毒由于他们的信封。脱壳发生在肝细胞的细胞质和HDAg核心转移到核孔,其次是交付丁肝病毒RNA的核浆。RNA转录导致形成一个完整的长度antigenomic链卷曲,是基因组合成的模板,和subgenomic (0.8 kb),腺苷mRNA HDAg编码。蕴涵RNA合成发生在细胞核和核仁的antigenomic链合成的RNA聚合酶,基因链合成发生在核浆和utilsises RNA聚合酶II (271年]。在RNA合成,基因和antigenomic模板是受雇于一个滚动循环机制产生串联体的多个完整RNA副本,由核糖酶裂解褶皱呈现在这两种形式的RNA单位长度,然后通知(272年]。有两种形式的HDAg被称为小(S-HDAg,长195 aa)和大(L-HDAg, 214)。这些由subgenomic信使rna编码,273年)和L-HDAg出现通过RNA编辑事件涉及到腺苷deaminase-1 S-HDAg的终止密码子转换为一个用于色氨酸。因此,L-HDAg进一步延长19 aa (269年,273年]。HDAg具有独特功能的两种形式,S-HDAg促进复制而L-HDAg抑制复制和促进病毒形态发生274年]。

9.3。治疗

慢性丁肝病毒治疗方案应该定位于辅助乙肝病毒也为获得最佳的结果。标准和重组干扰素因此首先用于慢性丁肝病毒感染的治疗,但被证明是令人失望的,在12个月的治疗后,发生病毒学反应在很大程度上不是可持续的275年,276年]。最近使用PegIFN产生了变量SVR利率(17 - 43%)被定义为负HDV-RNA 6个月后停止治疗。病人的数量包括在这些试验相比相对较小数字参加类似乙肝病毒和丙肝病毒试验和SVR利率可能会受到异构基线临床、人口、和病毒学参数。PegIFN单一疗法获得SVR的17 - 25%,(277年,278年)除了一个审判涉及14个病人报告SVR率为43% (279年]。增加各类单体治疗方案(没有添加剂影响277年,280年]。同样,PegIFN结合LMV或副词没有增加SVR利率,而单一疗法与LMV或难以获得SVR的利率为12%,和0% (281年,282年]。

治疗方案抑制HBV DNA,虽然可取,不太可能影响丁肝病毒清除HBsAg仍可能被提供的集成HBV DNA序列。HBsAg清除已被证明是一个很难实现的端点抗病毒治疗。小说治疗针对丁肝病毒复制限制由于基因组的编码能力有限,只有一个蛋白质,即HDAg,没有完整的病毒编码的酶。然而,HDAg经历转译后的修改通过乙酰化、甲基化、磷酸化的最佳功能。干扰这些过程是可能的,可能破坏病毒的复制。事实上prenylation L-HDAg至关重要的病毒装配和分泌283年]。Prenylation抑制剂已被证明可有效清除丁肝病毒RNA在小鼠模型284年]。从流行病学研究的证据表明,丁肝病毒流行率保持不变,实际上是一些欧洲国家可能增加移民的结果,应该再接再厉新型药物开发。

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