基因组规模技术推动正常和恶性造血研究的进展

抽象的

血液发育或血液开发长期作为成人干细胞生物学的模型系统。此外，当结合时，血液的各种癌症代表了最常见的人类恶性肿瘤之一。因此，大量的研究人员致力于他们的科学职业生涯，以研究血液吞噬超过一个世纪。在此期间，许多新技术首先应用于血细胞的研究，以及正常和恶性血液杂草的研究领域也是基因组技术的一些最早的采用者。这导致了重要的新见解，这些洞察力范围从基本的生物机制到患者诊断和预后，也产生了对众多生物医学研究领域的课程。本文讨论了当前在血液造盘研究中的一系列基因组级应用的发挥状态，包括基因表达分析，芯片排序，基因组关联分析和癌症基因组测序。结束式展望部分探讨了未来的进展领域以及潜在的技术和教育瓶颈。

1.介绍

造血是指多潜能造血干细胞和祖细胞分化成10多种不同的成熟血细胞类型的过程。过去30年的研究导致了纯化协议的发展，允许分离许多这些祖细胞和所有成熟细胞类型，接近100%的纯度。此外，生物分析已经发展起来，以验证大多数不同类型的细胞的功能特性，包括在不同成熟阶段的许多祖细胞。因此，血液系统的分化比任何其他哺乳动物器官系统都更明确，因此已成为更广泛的干细胞生物学领域的一个模型系统。

由于许多成熟的血细胞类型都很短，因此需要在整个成年生命中不断补充，因此血液系统具有所有人机系统的最快失误之一。生产各种类型的成熟血细胞是紧密控制的，转录因子和信号蛋白扮演特别突出的角色[1-5.］.血液干细胞长期形成成熟血细胞也是骨髓移植成功的基础，骨髓移植是目前应用最广泛的干细胞治疗方法之一。当应用于实验动物，特别是啮齿动物时，血液干细胞移植也被用作一种强有力的化验方法。在这里，它允许在复杂的细胞混合物中检测血液干细胞的存在，通过最先进的协议，允许单个血液干细胞移植，在移植受者中产生长期的供者来源的造血作用[6.］.

各种类型的人类白血病全部分享扰动的血细胞生产的性质，往往具有类似于未成熟的血液祖细胞的所谓的爆炸细胞的积累[7.］.由于转录因子和信号基因是正常血液发育的关键，这类基因的获得性突变现在被认为是白血病发展的最常见原因之一可能就不足为奇了[8.-11.］.下面我将概述一系列基因组规模的方法是如何被用于为我们对正常和恶性造血的理解提供重大进展的。接下来将简要展望可能的未来发展和造血研究领域以外的相关性。

2.基因表达谱用于网络推断和疾病分类

与大多数其他人组织相比，访问血细胞的相对容易性是为什么使用血细胞的研究中已经开创了从大规模基因表达分析数据集提取新的生物学知识的若干先进方法的主要原因。下面，我特别关注旨在监管网络重建和疾病分类的基因表达分析研究。

随着由例如人类基因组项目驱动的基因组评级科学的不断增加的势头[12.那13.，基因表达谱已迅速被认为是确定给定细胞群表型的有力手段。分化不仅依据,最有可能是由基因表达谱的变化,产生基因表达谱的不同但相关的细胞类型有可能确定一个给定的这些方面表达谱特征对于一个给定的细胞类型。此外，跨多个不同细胞类型和谱系的大规模分析可以用来定义共同表达的基因簇，通过使用反向工程方法，可以进一步用于可能的调控层次和网络的重建。这种方法的一个早期例子是ARACNE(精确蜂窝网络重建算法[14.]）。在这项研究中，作者报告了从人B细胞的表达谱重建监管网络，这提出了分层，无尺度网络的存在，其中一些高度互连的集线基因占大多数相互作用的。作者还将MyC蛋白质鉴定为控制已知和先前未知的Myc靶基因网络的主要集线器，其中一些代表主要集线器本身。随后，该和相关方法已被用于分析一系列哺乳动物细胞中的正常和病理网络[15.-24.］.

最近已经利用了更多扩展分化层次的共用，用于定义血换基因集以及监管网络的推断[25.］.在这里，作者产生了38种不同纯化的人造血细胞群的基因表达谱。随后使用概率模型和分析CIS.-元素被用来进一步定义调控电路，这导致了密集互连的定义CIS.-调控回路和许多转录因子，其中它们在不同造血谱系中的差异表达被推断参与了不同细胞状态的产生。连同早期的人类研究[26.]以及在鼠标中进行全面的表达分析[27.-30.[本研究为未来研究血细胞分化的分子控制提供了丰富的假设生成资源。

基因表达谱也被广泛应用于一系列不同的血液系统恶性肿瘤，以确定新的分类方案，具有潜在的诊断、预后和/或治疗价值。该领域的早期倡导者之一是Louis Staudt小组，他在2000年通过使用基因表达谱报告了不同类型的弥漫大b细胞淋巴瘤[31.］.弥漫性大b细胞淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤最常见的亚型，并且在临床上是不均匀的。通过广泛的表达谱分析，作者确定了两种分子上不同的疾病形式，它们的基因表达模式表明了b细胞成熟的不同阶段和不同的总生存率。随后对广泛的白血病进行了类似的研究[32-49最近还在其他恶性肿瘤中的大规模更大[50］.因此，基于基因表达的肿瘤分子分类能够识别以前未被检测到的和临床上重要的癌症亚型。

3.作为假说生成资源的基因表达谱汇编

随着表情分析数据集的日益普及，人们开始努力将不同研究中的表情数据整理成统一的数据集，以期提供强大的数据挖掘平台。其中一个例子是BloodExpress，一种用于小鼠造血的表达分析资源[28.］.通过用户友好的Web界面，BloodExpress允许搜索统一处理的微阵列数据集。血脂覆盖成熟和祖细胞群，并且实际上包括所有小鼠血细胞类型的大多数的表达数据。因此，促进了动态基因表达的变化，因为可以针对定义良好的血换分化树内的各种分化途径检索表达数据。实现了基因中心和细胞类型中心的界面，后者还允许通过特定基因功能类别过滤，从而进一步促进使用血脂以构建新的假设[51-53］.

虽然BloodExpress证明了从不同的实验室集成基因表达谱的可行性，但交叉数据集归一化表达了一个强大的挑战，因此大部分表达信息最终以二进制“开/关”的方式离散，从而表达了表达的信心各国也在定量表达变化中失去潜在的重要信息。因此，已启动并行努力以生成由单个实验室或设施产生的统一表达分析资源。这里一个特别突出的例子是来自Goodell Lab的造血指纹数据库[27.］.造血指纹数据库含有造血干细胞的表达曲线以及它们的分化后代，例如粒细胞，红细胞，天然杀伤细胞，单核细胞，活化和幼稚T细胞以及B细胞。可以通过Web下载或访问数据库，甚至可以通过智能手机应用程序访问。对于他们的出版物，作者还使用该数据库在NK细胞谱系和单核细胞谱系的转录控制上生成新的假设，其中它们能够通过功能实验来分别屏蔽转录因子ZFP105和ETS1。这两个谱系。这些结果与许多后续引文一起[54-59它们的论文证明了这一资源的非凡效用。

最近也为人类造血系统生成了类似的表达谱汇编。第一个此类研究产生了一个名为HaemAtlas的可上网资源[26.］.该资源包含从覆盖人红细胞，巨核细胞，B细胞，细胞毒性和辅助T细胞，天然杀伤细胞，粒细胞和单核细胞的单一中心产生的基因表达谱。生物信息分析侧重于特定功能类别报告的细胞类型与转录因子基因以及免疫球蛋白超家族成员有关的细胞类型特异性特征。作为上述资源，荷拉斯可自由进入，因此在加速假设生成方面发挥了重要作用，特别是在基因组关联研究的背景下[60-65］.Ben Ebert的实验室随后出版了更扩展的人类表达分析资源[25.］.在该资源中包含共有38种不同的人祖母祖和成熟血液，该资源也具有称为DMAP或差异化地图门户的网站。此资源的可用可访问性再次意味着社区已迅速使用[66-69］.此外，最近还报道了恶性血细胞基因表达谱的汇编[70]，再次通过用户直观的网站促进数据分析和假设产生。广泛的分析和可视化工具允许综合分析超过5,800个白血病和正常血液血液血液样本，简单的数据检索避免了可能冗余调查的需求。

最近一个特别令人兴奋的发展是试图生成一个表达式概要，它将允许绝对表达式量化[29.]. 这里整合了10000多个不同的基因表达谱，以探索每个探针组以前未知和可变的敏感性。由此产生的基因表达共享数据库利用每个微阵列探针的统计属性（例如，动态范围和阈值）来定义每个基因的绝对表达水平。基于网络的平台代表了39个高纯度小鼠血干/祖细胞/分化群体的实现，几乎覆盖了所有小鼠造血系统。该软件是作为一个开放平台实现的，因此个体研究者不仅可以探索基因或基因家族的表达水平，还可以将自己的数据集上传到数据库中进行交叉比较。这种方法可能不仅有助于在造血研究方面取得重大进展，而且还可应用于许多其他生物医学研究领域，因为它似乎克服了以往微阵列数据集交叉比较固有的一些局限性。

4.表观组织分析

虽然表观遗传学和表观基因组学的普遍定义还远远没有得到该领域的认可，但目前的共识是，对DNA序列的修饰(如甲基化)以及对染色质蛋白的翻译后修饰(如甲基化)。组蛋白修饰(组蛋白修饰)代表了基因调控的表观遗传控制的关键方面。随着高通量测序技术的出现，人们很快意识到组蛋白修饰状态的全基因组分析特别适合于这种新技术。为此，将剪切的染色质片段用合适的抗体(染色质免疫沉淀或ChIP)进行免疫沉淀测序，整个技术通常称为ChIP- seq。表明激活和抑制转录状态的翻译后修饰已被很好地识别，并已在各种小鼠和人类血细胞类型的基因组规模上绘制[71-80］.

希望基因组染色质图最终将提供与基因表达分析互补的信息，具有对人类疾病预测，诊断，预后和治疗的影响。事实上，欧洲联盟于2011年投资于3000万欧元进入其新的蓝图倡议[81］.BLUEPRINT汇集了41所欧洲领先的大学、研究机构和企业，其主要目标是绘制健康和患病个体的人类血细胞中的染色质状态，并为科学界提供至少100个参考表观基因组。对血液疾病的研究，包括常见白血病和自身免疫性疾病(1型糖尿病)，将补充资源创造活动。因此，反复出现的主题是，一项新的开创性举措再次将血细胞作为他们选择的实验模型。

DNA甲基化的基因组级信息可以通过多种方法获得，亚硫酸氢盐处理后直接测序整个基因组DNA可能是最全面的方法。事实上，高通量测序技术的巨大改进和成本的下降使得亚硫酸氢盐测序(BS-Seq)成为全球DNA甲基化分析的一个可行选择[82-86］.血液吞噬分化树的良好良好的性质再次使这些技术应用于血液细胞的血液细胞，用于研究DNA甲基化的动态变化性质的选择性[83那87那88］.最后，最近的研究表明，十一十一易位（TET）蛋白可以催化5甲基 - 胞嘧啶（5MC）氧化并产生5MC衍生物，包括5-羟甲基胞嘧啶（5HMC）。重要的是，春节家族蛋白和5hmC的出现在正常的发展，以及在多种疾病中发挥关键作用，在人类白血病患者的突变代表一个特别突出的例子[89-103.］.因此，目前在生成5HMC位置的Genomewide地图以及TET蛋白的结合位点来引导协调性的研究工作[96.那97.那104.-110.］.

5.基因组尺度转录因子图

当使用特异性识别转录因子蛋白的抗体时，ChIP-Seq技术也易于确定全基因组转录因子结合图。事实上，最早使用这项技术的一份报告绘制了NRSF转录调节因子在t淋巴细胞系中的位置[111.］.现在已经在血包血分化树的所有主要分支和一系列小鼠和人白血病细胞和细胞系中进行了转录因子芯片-SEQ研究已经进行了超过30种不同的因素。51那68那76那78那79那112.-123.]. 从这些研究中获得的重要经验包括：（1）高置信度转录因子结合事件突出了功能基因调控序列[117.]（2）多因素研究可以揭示先前未识别的对或TF组之间的组合相互作用[118.]，（3）组合结合事件可用于局限性是发育过程的候选调节因子，例如血细胞分化[78（4）来自不同实验室的研究可以容易地集成和剥削，以跨大量不同研究进行生物信息搜索[113.］.

转录因子ChIP-Seq图谱也被用于绘制白血病因子的全基因组位置。最近的一个例子描绘了RUNX1/ETO融合蛋白的位置，这是一种白血病起始转录因子，干扰RUNX1功能[124.］.染色质状态，转录因子结合和基因表达的全局分析表明，Runx1 / EtO控制了造血分化和自我更新的重要调节因子。此外，Runx1 / EtO的去除重新建立了正常血细胞中观察到的Runx1结合曲线，也导致抑制白血病增殖和自我更新，从而突出了靶向癌症中异常转录过程的潜在治疗价值。其他研究映射了PML-RAR白血病癌基因的基因面积[77那125.，以及突变体Notch1 [126.]，其被认为是T细胞白血病中最常见的基因[127.]. 总的来说，这些研究已经证明，将ChIP-Seq技术应用于转录因子癌基因的研究有可能提供具有潜在治疗价值的新的机制见解。

6. Genomewide协会研究

Genomewide关联研究（GWASS）检查不同个体中的许多常见的遗传变异，看任何变体是否与特定特征有关。GWAS调查通常专注于单核苷酸多态性（SNP）和主要疾病的性状的关联，而且还可以鉴定与正常群体中所示的表型变异相关的变体。血液参数，例如每毫升血细胞类型的数量在不同的个体之间变化，并且认为大部分变异被认为是遗传态。由于某些血细胞类型的升高或降低的水平可以易于易于疾病，因此已经进行了GWAS研究以鉴定一些潜在的变体。特别是，血小板通过冠状动脉斑块破裂后的躯体卵形血管疾病在心血管疾病中起着枢轴作用。血小板对这种事件的反应不仅有所不同，而且这种变异也在很大程度上被遗传控制。最近的综合系统生物学方法在超过500个个体的群组中进行了高密度基因分型，其中包含已知水平的血小板反应，其次是基因表达分析和蛋白质组学研究来自个体的血小板与所谓的“极端结束“响应表型[128.］.随着高密度（即500,000个SNP）基因分型阵列的出现，现在可以以经济实惠的成本测试大量情况和控制样品。通过利用最近完成的惠康信托案例控制联盟（WTCCC）研究，已经确定了与异常血液参数和/或对心肌梗死的风险相关的常见序列变体。最近使用全白细胞计数及其组成亚型研究几个10,000个受试者[129.那130.]，确定影响血液参数内变异性的遗传因素。用与特定血细胞类型的变化相关的附加变体鉴定10个与总白细胞计数相关的10个变体。通过积分基于基于基于基于基于基于基于途径的分析来预测相关候选基因之间的可能的官能关系，这揭示了暗示的基因座之间的功能连接。

GWAS研究的后续通常是几个独立研究的荟萃分析。对66,867名欧洲血统的个体进行分析，随后进行广泛的生物学和功能评估，确定了68个与血小板计数和体积可靠相关的位点[130.］.表达分析证明了血管生成分化树内的血管特异性表达的趋势，用于GWA鉴定的基因。在斑马鱼和果蝇中使用功能性随访，将这些基因中的11个被验证为血细胞形成的新型调节因子，从而提供了GWAS研究的成功翻译，以产生新的功能见解的一个例子。

7.癌症基因组测序

自重组DNA技术出现以来，对人类癌症中突变并因此导致恶性转化的全部基因的识别一直是癌症研究的中心目标。随着超高通量测序技术的发展和全基因组测序成本的降低，欧洲、美洲和亚洲已经启动了多个项目，为广泛的人类癌症解码多个个体的全基因组。识别不良获得突变被认为提供最直接的路线对描述基因对人类癌症的发展至关重要,但它并不完全清楚在这个阶段将最可靠的技术来区分这些所谓的“司机”突变和所谓的“乘客”突变;它们也在肿瘤中发现，但偶然发生，对肿瘤生长和/或生存没有选择性优势。

在血上的研究中，癌症基因组测序现已应用于几种不同的血液恶性肿瘤[69那131.-145]. 例如，多发性骨髓瘤是浆细胞的一种无法治愈的恶性肿瘤，通过对38个肿瘤基因组的测序及其与匹配的正常DNA的比较进行了研究，这揭示了一些新的和意想不到的假定致癌机制[146］.这些包括蛋白质翻译、组蛋白甲基化和血液凝固相关的基因突变，从而证明了对大量样本的癌症基因组测序可以对癌症产生新的和以前未被怀疑的见解。

最近的研究在急性髓性白血病（AML）患者中调查癌症基因组特异性地解决了乘客和司机突变的问题[147］.值得注意的是，正常的核型是常见的，并且在AML中的基因组不稳定性是不寻常的。通过将AML样品与正常的核型AML样品和非血淋淋血液干/祖细胞进行了与已知的启动事件（PML-RARA）进行比较，这项研究表明，AML基因组中的大多数突变是在启动白血病突变之前发生的随机事件，以及在许多情况下，只需要一个或两个额外的合作突变来产生恶性创始克隆。来自初建克隆的细胞可以获得额外的合作突变，产生可以有助于疾病进展和/或复发的亚克酮，从而使癌症分析当前研究努力的重要目标。实际上，它再次使用血细胞作为一种模型的分析，这提供了最近的近期突破。问题的特定研究报告了一种从单细胞中测序完全展示的方法[148］.作者继续使用这种方法对一个骨髓增生性肿瘤患者的58个单细胞进行全外显子组单细胞测序。这一分析表明，在这个特定的病人中，肿瘤遵循单克隆进化的途径。重要的是，这项技术突破现在为其他人类白血病和实体癌症的类似分析奠定了基础。

8.前景

新的基因组结构技术的应用导致了生物医学研究中假设发电的数据量的前所未有的增加。然而，这种数据爆炸的程度导致了机械理解的实际增加，到目前为止令人印象深刻。在某种程度上，这是预期的，因为新数据集最多可用几年，而机械研究通常具有更长的时间表。但是，还需要克服的文化，培训/教育和教育和技术问题，以加速新数据集的开发。

在研究文化方面，很明显，许多研究人员已经为自己找到了一个舒适的利基，本质上，他们最终每隔几年重复相同的数据收集练习，每次下一个版本的任何他们已经成为公司技术专家(一个例子将会重新映射SNP SNP阵列可用下一个版本,或执行ChIP-on-chip分析一年和遵循这个ChIP-Seq或多或少相同的样品在下一年)。然而，这避免了提出一个更难的问题:是否有可能从基因组规模的观察中破译任何潜在生物学的意义，以及如何利用这一发现来实现实际的生物医学进步。期刊和资助机构应该更多地关注这个问题，并为那些愿意解决更难的机械问题的研究人员提供更好的奖励。仅仅因为一项实验花费了数百万美元，使用了最新的技术，这本身并不意味着它会有持久的价值。

教育问题是对基因组数据集的开发需要生物学家，并对生物信息学和统计数据具有强大了解，理想地也是计算机编程语言的重要知识。大学越来越多地提供相关课程，但对生物信息训练有素的生物学家的需求仍然是一个超越供应。此外，这种科学家的长期职业道路至少是至少在学术环境中，因为需要进行主要，知识新颖性研究的需要，以实现学术促销，这不会与携带良好融合出一个生物信息化支持功能。

最后，还有科学的概念问题，阻碍了解释，从而利用基因组级数据集。例如，很明显，细胞命运决定是由个体细胞进行的，并且确实在给定的生物细胞群体中存在很大的异质性[149-152］.然而，基因组技术通常需要从数千万到数百万个细胞中产生材料的需要，因此只能报告人口平均值。在单细胞RNA测序和外壳测序的水平下实现了一些进展[148那153-155］.然而，需要生成100个(如果不是1000个)单个细胞的数据，以确保对给定种群的完全异质性进行了取样。另一个重要的问题是，基因组不是线性序列，而是以复杂的三维方式组织起来的[156-158］.因此，染色质图、转录因子图和基因表达数据需要与基因组的三维结构信息相结合。重要的是，我们在基因组尺度上全面绘制染色体构象的能力似乎取得了快速进展[159-163］.然而，很可能很多远程染色体相互作用并不特别刚性，并且确实可能​​相当短暂。因此，从细胞群生成的测量可能反映了常见交互的集合，因此需要被解作消除，以便不仅可以获得一种可能的“解决方案”，而是可以获得许多可能的3-D交互图。与本文覆盖的许多其他技术一样，数据生成阶段是描述性而非功能性的，因此仅仅是染色体环的描述将不提供功能相关性的直接证明。

鉴于最近技术创新的快速发展，特别是在生成描述性数据（各种基因组规模图）方面，主要障碍将是提高下游功能研究的吞吐量。重要的是，许多用于生成大量描述性基因组图谱的技术也可用于多重化，从而加速下游功能分析的分析。例如，高通量下一代测序可适用于许多需要计数的生物分析。报告基因分析可以通过测量转录物丰度而不是荧光素酶或lacZ酶活性来代替，并且通过包含序列标签，可以同时分析许多不同的启动子[164］.最近进展的另一个令人兴奋的地区涉及转录激活剂样效应核酸酶（TALENS）的应用，以对基因组进行高效修饰，从而产生细胞系中的各种突变等位基因[165那166］.因此，可能性是下一年不仅会带来产生的描述性全基因组数据集的增加的速度，而且在新的生物洞察中产生了大量的加速度。

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