文摘
静脉血栓栓塞(VTE),包括深静脉血栓形成和肺栓塞是频繁的,严重的和潜在的致命疾病。第一集后,静脉血栓栓塞复发有很强的倾向。静脉血栓栓塞是一种急性疾病,它可能变量结果在早期和晚期阶段最初的演讲。此外,后期的发生率,临床重要后果(postthrombotic综合征和/或慢性血栓栓塞肺动脉高压)增加重复事件的情况。目前的审查的目的是(我)来分析静脉血栓栓塞的发病和复发的危险因素(第一次血栓性的类型有关的事件或病人),复发的风险发生事件,和诊断有关的问题,并不容易,重复事件的;(2)讨论是否可以预测复发的个体风险第一个事件后,患者在高或低复发的风险,以及如何影响他们的治疗;(3)评论当前的指导方针和指导建议/推荐什么抗凝治疗后第一次静脉血栓栓塞事件,最后,提出实用的指标如何管理个人患者静脉血栓栓塞的影响。
1。介绍
静脉血栓栓塞(VTE),包括深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE),是一个频繁,严重,潜在的致命,但治疗,急性疾病。其发病率在发达国家高,影响每1000人每年(从1到21- - - - - -7]。静脉血栓栓塞是第三个最常见的心血管疾病,心肌梗塞和中风后(7]。静脉血栓栓塞是一种急性疾病,它可能变量结果在早期和晚期阶段最初的演讲。第一集后,静脉血栓栓塞复发有很强的倾向。虽然目前的标准治疗,基于直接与肝素抗凝或衍生品紧随其后的是维生素K拮抗剂(VKAs),是非常有效的8),复发性静脉血栓栓塞疾病的发作或扩展发生在患者的一个不可忽视的部分(≈4%后深静脉血栓形成),即使在存在足够的治疗(9- - - - - -11]。此外,停药后抗凝的好处是失去了(12]。
静脉血栓栓塞也晚了,临床上重要的后果。深静脉血栓形成的晚期和频繁的结果postthrombotic综合症(PTS)的出现,是一种极大的影响发病率和患者的生活质量和导致高昂的社会成本。在一群深静脉血栓形成患者的随访两年,温和,温和,或严重的迹象分被发现在30%,10%,和3%,分别为(13]。慢性血栓栓塞肺动脉高压中检测出多达3.8%的患者急性发作后两年的体育14]。所有这些结果似乎证明为什么有些作者声称静脉血栓栓塞是一种慢性疾病(15]。
目前的审查的目的是(我)来分析静脉血栓栓塞的发病和复发的危险因素,包括下肢深静脉血栓形成和PE、(2),讨论如何分层患者复发的风险高低,如何影响他们的治疗,和(3)提出一个方法来管理个人患者静脉血栓栓塞的影响。
2。静脉血栓栓塞复发的发生率
复发性静脉血栓栓塞的发生率的数据可以发现在几个现有流行病学队列研究,以及随机临床试验。静脉血栓栓塞的风险存在复发甚至在抗凝治疗。总体率5.5%的复发性静脉血栓栓塞在最初的3个月的抗凝治疗是在一项研究中发现11)和7.0%的非常大的患者群中RIETE注册表(16];后者研究中患者复发VKA治疗期间更频繁的男性,年轻,癌症的发病率高于那些没有复发(16]。
复发的发生率明显高于长期跟踪的情况下,特别是在VKA治疗中断。汉森et al。17]跟着一群第一次深静脉血栓形成患者和报道的5年累积发病率21.5%的复发性静脉血栓栓塞后深静脉血栓形成和第二个深静脉血栓形成后的27.9%。海特et al。15]随访奥姆斯特德县的1719名患者群,发现第一VTE复发的累积发病率30.4%,十年。复发的风险率最高的前6 - 12个月后最初的事件,但从未跌至零,因此建议静脉血栓栓塞是一种慢性疾病复发与情景。眉毛et al。18跟着一群1626年10年来首次静脉血栓栓塞患者。跟踪中值为50个月后复发性静脉血栓栓塞发生在22.9%的患者,复发性静脉血栓栓塞的累积发病率为11.0%,19.6%,29.1,%和39.9%,1,3,分别为5和10年。复发的累积发病率≈16平均跟踪后1216天从最初的静脉血栓栓塞患者静脉血栓栓塞事件包括在伍斯特研究[19]。复发的发生率26.1%,5年被记录在一个小系列的深静脉血栓形成患者Labropoulos et al。20.]。波里et al。21前瞻性地遵循了一系列206年急性PE患者。中断后VKA治疗复发性静脉血栓栓塞事件发生在11.2%的病人在19个月的平均周期时间(范围1 - 120个月);复发事件是一个新的体育事件在48%的情况下。
几乎没有什么可用的数据关于复发性静脉血栓栓塞的速度非白种人群。最近台湾人口以人群为基础的队列研究发现5.1%的复发率的复发组的累积率14.4%,47个月的跟踪,速度,正如所料,低于白人人口(22]。
至于复发患者的发病率纳入临床试验,舒尔曼et al。23)第一次静脉血栓栓塞患者随机接受抗凝治疗后6周或6个月,2年跟踪复发发生在18.1%和9.5%的患者,分别。Pinede et al。24]静脉血栓栓塞患者随机接受3或6个月抗凝和15个月后没有发现差异复发(6.4%和7.4%,resp)。
复发性静脉血栓栓塞的发生率高指数集后的最初几年期间和下降之后25]。
3所示。复发的诊断以及他们通常的礼物
一个明确的定义提出的复发性静脉血栓栓塞是海特et al。26)的递归定义”作为网站的静脉血栓形成是以前冷漠或间隔文档事件的深静脉血栓形成或PE的决议。“更不确定的是包括复发病例的想法扩展以前诊断血栓性的过程。
症状和/或迹象表明可以归因于VTE复发频繁发生在前一事件的自然历史。这就是为什么复发性静脉血栓栓塞的诊断应基于客观评估(评审看到Labropoulos et al。27])。至于疑似复发性深静脉血栓形成的诊断检查/排斥,眉毛等人提出了一个简单血栓的超声测量方法回归之前的近端深静脉血栓形成患者;下的静脉直径最大压缩(血栓厚度)是测量在静脉段和noncompressibility之前正常的(工业区)静脉段或残余≥2毫米直径的增加被认为是诊断复发性近端深静脉血栓形成(28]。同一组后提出添加D二聚体的诊断复发性深静脉血栓形成,增加到4毫米的诊断限制剩余直径的差异;他们得出的结论是,这是安全排除复发的近端深静脉血栓形成病例- D二聚体和稳定或略有增加(≤4毫米)残余静脉直径(29日]。其他作者研究了如何通过超声血栓长度测量的变化可能与复发的诊断,发现相关的增加血栓长度9厘米或更多的是复发性深静脉血栓形成的支持,而增加< 9厘米可以测量误差的限制范围内30.]。
有一致的共识,帮助诊断为疑似复发性静脉血栓栓塞基线成像腿部静脉和/或肺动脉目前抗凝治疗完成后将强烈推荐,尤其是那些无缘无故的静脉血栓栓塞,患者复发的风险。最近的临床研究证实,可用基线成像的实质性帮助解释在疑似病例进行诊断检测复发性静脉血栓栓塞(31日]。
复发诊断通常是由于新症状的出现,但也可以定期检查时偶然发现。复发可能影响ipsi——或者侧腿或出现症状PE。与什么可能相比,复发的风险事件侧腿一直在报道明显高于同侧腿(1.6;可信区间1.4 - -1.9)(32]。第一症状PE患者有更高的比与深静脉血栓形成和复发的风险也在PE在复发症状的风险更高33]。它已经表明,与PE患者高出三倍PE复发的风险比患者出现深静脉血栓形成(34]。
4所示。临床复发性静脉血栓栓塞的风险
复发性深静脉血栓形成在同一发展分腿是一个强大的风险因素(HR 6.4;可信区间3.1 - -13.3 (35])。复发性体育是肺动脉高压的最强风险因素(或19.0可信区间4.5 - -79.8 (36])。的前瞻性研究表明,生存8年后复发性静脉血栓栓塞是70.2%(可信区间64.7 - -75.6)35];类似的结果由同一组十年后在一个大系列10年的随访患者的18]。最近的一项系统回顾(37)报道,在前3个月抗凝治疗致命的复发性静脉血栓栓塞率为0.4%(可信区间0.3 - -0.6),和复发性静脉血栓栓塞的病死率为11.3%(可信区间8.0 - -15.2);完成后的抗凝,致命的复发是0.3%(可信区间0.1 - -0.4),白细胞数量和病死率为3.6% (CI 1.9 - -5.7)。
PE后第一个症状复发的风险较高体育一直倡导作为一个因素可以显著增加患者死亡率的风险第一PE (38]。然而,在最近的一项回顾性研究,研究了一系列大型的年轻患者的数据(< 55岁)在最初的症状PE、发现复发事件发生在只有12%的病人在一个平均3.2年的周期,病死率非常低(0.16%每年开始六个月后指数事件)(39]。这些数据在赞同PE-related死亡的年增长率(0.19%)观察到在最近的《盗梦空间》的第一集的症状性静脉血栓栓塞患者停用抗凝治疗(40]。
5。复发的危险因素
大量的研究调查的因素或条件,可能扮演一个角色在复发的危险因素;这些因素可能与指数血栓性活动本身或病人(表1)。
5.1。无缘无故(特发性)或二级(引发)第一次静脉血栓栓塞事件
最重要的因素影响停止VKA后复发性静脉血栓栓塞的风险(a)的时间与可逆危险因素(二级或引发事件),(b)没有任何明显的临床危险因素(无缘无故或特发性)和(c)存在持续的临床因素,如活跃癌症或antiphospholipid综合症。许多随机临床试验和观察性队列研究一致认为,无缘无故后复发的风险远高于二次事件后(17,23,24,35,41- - - - - -47]。眉毛等人群体的病人发现,经过10年的跟踪复发的累积发病率是无缘无故的事件和患者约50%不到一半,在二次事件(18]。在最近的一次系统的回顾研究人工等人计算,可用,患者静脉血栓栓塞引起的可逆因素,复发的风险要低得多,如果引发因素是最近手术(0.7% patient-year)与非手术因素(如雌激素治疗,怀孕,腿受伤,和长途飞行;(4.2% patient-year))48]。
患者持续静脉血栓栓塞的危险因素有很高的复发风险。众所周知,复发的风险如果停止抗凝是很高的活跃的癌症患者,特别是转移性疾病或并发化疗期间(43,49];在这些患者每年15%的风险估计(50]。高复发的风险也存在于antiphospholipid综合症患者(51- - - - - -53]。这就是为什么在上面的临床条件不推荐抗凝治疗的中断。
5.2。网站和静脉血栓栓塞的延伸
它已经表明,在最初的3个月的抗凝治疗更近端(髂股的)患者静脉血栓形成的风险较高复发(11.8%)比腘或股深静脉血栓形成(≈5%)(11]。停药后二次thromboprophylaxis较高的复发事件据报道在病人的指数事件是有症状的PE与深静脉血栓形成(17.3%)比没有症状的PE (9.5%) (33]。然而,这些结果在最近的研究中没有证实。复发性静脉血栓栓塞的风险相对孤立的深静脉血栓形成的2.1 (CI 1.2 - -3.7)和孤立的PE发现Kovacs et al。54]。一个患者的立场分析从各种前瞻性研究涉及2500多名患者的5年累积率计算22.6%的复发性静脉血栓栓塞患者的PE和26.4%的那些近端深静脉血栓形成(34]。然而,复发的临床风险事件是不一样的在这两个演讲,因为如前所述,PE高共产党连续的复发患者呈现体育比呈现近端深静脉血栓形成。
小腿深静脉血栓形成有限(远端深静脉血栓形成)与复发的风险低于近端深静脉血栓形成或体育23,24,55]。复发性静脉血栓栓塞的速度被报道高4.8倍近端与孤立的远端深静脉血栓形成患者(34]。已经证明,在递归相似的速度与单边或双边近端深静脉血栓形成病例,在例低(7.7%)和单侧(13.3%)远端深静脉血栓形成。
5.3。性别和年龄
几项研究一致表明,复发的风险是男性高于女性(56- - - - - -59]。相对男性与女性复发性静脉血栓栓塞的风险为1.6 (CI 1.2 - -2.0)在一个荟萃分析,调查了超过5000个病人从15个研究[60]。最近的一个患者的立场分析七前瞻性研究计算三年复发的发生率为9.1%(7.3%对11.3%)的女性和19.7%的男性(16.5%对23.4%)。复发的风险仍高于男性(HR 1.8, 1.4, 2.5)调整后的女性hormone-associated初始静脉血栓栓塞;这是更高的男性(HR 2.2,可信区间1.7 - 2.8)当静脉血栓栓塞无缘无故的被认为是,但并不是不同的静脉血栓栓塞和女性当分析仅限于发生在暴露于一个主要危险因素(61年]。在这个问题上审查[62年]。
证据表明,首先静脉血栓栓塞的风险增加指数与年龄是毫无疑问的。更多的相互矛盾的数据的影响年龄对复发性静脉血栓栓塞的风险。风险增加与年龄相关的第一个事件被发现只有一些(18,43,63年],虽然不是在其他的研究[17,59,64年,65年]。相比之下,随机对照研究的分析得出的结论是,年龄与静脉血栓栓塞的风险减少复发有关(66年]。感兴趣的注意,复发性静脉血栓栓塞的风险高于预期,稳定多年,已被证明在一个大型系列的年轻女性(< 45岁年龄),人口通常被认为是低风险(67年]。
5.4。血栓形成倾向
近几十年来几个凝血异常,导致失去抗凝功能或增加促凝血的活动,已被证明与血栓的风险增加有关。包括缺陷的天然抗凝血剂抗凝血酶、蛋白质C,和蛋白S(相当罕见的改变),非常频繁的因素V莱顿或G20210A凝血酶原基因突变,和高水平的因素八世,第九,或XI(评论[68年,69年]。存在一个或多个这些改变,在大多数情况下是世袭的,称为“血栓形成倾向。“血栓形成倾向的存在是静脉血栓栓塞危险因素第一集是无可争议的;它对复发率的影响,相反,仍然高度争议问题和一些临床研究,关注这不育的不一致的结果。它已经表明,单个或多个thrombophilic缺陷并不与较高的复发性静脉血栓栓塞VKA治疗期间(70年]。它最近报道,患者复发性静脉血栓栓塞的风险更高的遗传缺陷的天然抗凝血剂(蛋白质,蛋白质C,或抗凝血酶),一个条件出现在不到10%的静脉血栓栓塞患者(71年后,自发(相对风险1.5(0.95 - -2.3)但不是次要的第一个事件后(72年]。
一些研究发现,运营商的V莱顿或凝血酶原突变杂合的因素是静脉血栓栓塞复发的风险73年,74年),而大多数并没有发现任何显著性差异在运营商之间的风险和非(45,75年- - - - - -77年]。运营商的因子V莱顿和G20210A凝血酶原突变据报道增加复发性深静脉血栓形成的风险,并提出了终身抗凝(78年]。然而,最近与纯合个体因素V莱顿和/或纯合子的凝血酶原G20210A或双杂合的运营商的改变都没有显示有复发性静脉血栓栓塞的风险更高(79年]。
有趣的是,较高的复发报告在两个研究主题thrombophilic变更(80年莱顿]因子V或凝血酶原基因突变81年]谁收到了短时间内抗凝(3个月),但不是在那些接受更长时间。
较高的复发已被证明由几个作者高血浆水平的因子(82年- - - - - -84年]和[IX因子85年]虽然别人没有发现影响八世高复发的风险因素,第九,XI,要么单独或与V莱顿(杂合的因素86年]。
异常激活局部血栓形成质短时间(APTT)的值被发现与复发性静脉血栓栓塞的风险增加有关抗凝中断后,一种新的检测方法,可以有利于分层高或低复发风险(87年,88年]。
复发性静脉血栓栓塞的风险增加与高水平的受试者的报道thrombin-activable纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI) [89年),低维生素B6水平(90年免费),低水平的组织因子途径抑制剂(TFPI) [91年),和高蛋白尿(92年),而高水平的载脂蛋白A1和HDL没有报道是降低复发的风险(93年]。
5.5。持续时间、强度和质量的抗凝治疗静脉血栓栓塞
近几十年来许多临床试验比较了不同期限时间的抗凝和VKA(调整维护印度卢比在2.0和3.0之间)的主要目标是确定最佳的治疗时间,也就是说,抗凝的最短时间达到最低的治疗后复发的风险,这种风险平衡的主要出血与抗凝有关。几位评论94年- - - - - -96年)、荟萃分析和系统评价的文献[97年- - - - - -One hundred.集中在这个问题上。
一些随机试验评估是否非常短期的治疗(< 3个月)可能就足够了23,41,101年]。所有这些研究得出的结论是,抗凝治疗应持续至少3个月短期是不够的,唯一可能的例外就是孤立的远端dvt如果主要瞬态风险因素引起的,可以治疗6周(23]。
其他研究相比VKA治疗3个月长的课程(6个月至2年)特发性患者静脉血栓栓塞治疗期间,发现复发的速度非常低(约1%),虽然它是跟踪中约15%的病人停止抗凝治疗后3个月(24,102年]。阿涅利et al .,在两个后续研究特发性患者深静脉血栓形成(12)或PE (103年),随机VKA接收3个月或一年,期间发现,长期跟踪抗凝停药后复发性静脉血栓栓塞的发生率在两组患者类似。
这些结果表明,(i) VKA治疗是非常有效的防止复发性静脉血栓栓塞治疗期间,(ii)治疗应不少于3个月(可能是6个月患者thrombophilic异常(80年,81年]),和(3)延长治疗之外,建议延迟复发但不能减少停止治疗后复发的风险。这是第一集后无限期抗凝的主要原因,无缘无故的静脉血栓栓塞是提倡104年),强烈建议在最近出版9日版的抗凝治疗和预防血栓形成:ACCP指南,提供病人出血和可以接受的低风险管理良好VKA治疗(50]。
提高效益/风险关系的慢性静脉血栓栓塞患者抗凝治疗和改善病人的生活质量,使用较低的治疗范围(1.5 - -2.0印度卢比)的最初一段时间的标准强度VKA治疗后(2.0 - -3.0印度卢比)是在两个随机试验评估。在一项研究中,最大剂量抗凝治疗后平均6.5月特发性静脉血栓栓塞患者随机接受安慰剂或低强度华法林,利率的复发组7.2%,两组2.6%,分别,没有差异主要出血并发症(105年]。在第二项研究中,3个月或以上的标准VKA治疗后,病人被随机分配接受双盲时尚低(1.5 - -1.9印度卢比)或传统(2.0 - -3.0印度卢比)强度VKA治疗;在平均2.4年的后续的复发性静脉血栓栓塞组1.9%和0.7%两组,分别,没有显著差异主要和整体出血事件的发生率[106年]。
肝素抗凝治疗的质量,包括初始和后续VKA治疗,一直作为复发危险因素调查期间罹患静脉血栓栓塞的治疗和停药后抗凝。虽然初步研究发现早期开始APTT(调节肝素疗法)和静脉血栓栓塞复发107年),这些观察没有证实了随后的随机试验的荟萃分析108年]。《盗梦空间》以人群为基础的队列研究,涉及奥姆斯特德县的居民,MN,美国发现,更大比例的时间花在肝素,但抗凝强度较低,时间在华法林的INR≥2.0因素相关,显著降低静脉血栓栓塞复发的风险(26]。它也发现,华法林抗凝质量差(更多的时间花在印度卢比1.5)3个月后第一次无缘无故的静脉血栓栓塞是复发的长期风险因素VKA治疗中断后的静脉血栓栓塞(109年]。这些结果证实了一些(110年虽然不是所有后续研究[111年,112年]。
5.6。怀孕和避孕/激素替代疗法
众所周知,妊娠和特别是产褥期条件携带静脉血栓栓塞的风险更高。静脉血栓栓塞的风险增加4倍在妊娠和产褥期20倍(113年]。更多的相互矛盾的数据在女性怀孕期间复发的风险有一个以前的静脉血栓栓塞,尤其是那些乳静脉血栓栓塞(审查看到詹姆斯et al。114年])。这个问题尤为重要,从临床的角度,因为它指的是问题与先前的血栓形成女性是否应该接受预防怀孕期间和分娩后。
在一个前瞻性研究与先前的静脉血栓栓塞的女性,Brill-Edwards et al。115年)发现了一个低风险的复发性产前静脉血栓栓塞尽管扣缴预防性抗凝,他们得出的结论是,应该考虑产前预防特发性患者血栓形成和血栓形成倾向。
其他的研究提供了不同的结果。在回顾性研究发现怀孕会导致暂时的,超过三倍增加症状复发性血栓形成的风险(116年]。另一个最近的回顾性研究[117年]发现复发的累积率低的女性乳静脉血栓栓塞指数比女性无缘无故的静脉血栓栓塞(分别为5.8%和10.4%;)。然而,复发的发生率在随后的妊娠妊娠组(4.5%)高于无缘无故组(2.7%;RR = 1.7, CI: 1.0—-2.8)。作者得出结论,女性乳静脉血栓栓塞的风险显著降低长期复发性静脉血栓栓塞和无缘无故的静脉血栓栓塞的女性,但随后的妊娠期间复发性静脉血栓栓塞的风险更高。这些数据表明,预防性管理LMWH在妊娠期和产褥期可能降低乳VTE复发的风险。
联合口服避孕药和激素替代疗法增加静脉血栓栓塞的风险,但复发的风险数据对象与先前与荷尔蒙相关的静脉血栓栓塞是稀疏的,和没有精确地确定。这个问题相关的问题是否与荷尔蒙相关的静脉血栓栓塞的女性,应该归类为有“无缘无故”或“惹”静脉血栓栓塞,因此有很大的临床意义,因为它影响了决定抗凝的二级预防和持续时间。因为大多数临床研究没有发现显著差异在静脉血栓栓塞的风险的复发的女性与荷尔蒙相关的静脉血栓栓塞或特发性首先我们同意,不应视为挑衅与荷尔蒙相关的静脉血栓栓塞事件,和其他复发的危险因素应考虑决定二级预防抗凝治疗的长度。事实上,Kyrle et al。56)报道,五年后复发的累积概率跟踪在5.9% (CI 0.6 - -11.1)的女性与荷尔蒙相关的血栓形成和4.3% (CI 0到10.1;)在同一年龄的女性特发性事件。Baglin等人发现,女性暴露于激素(主要是口服避孕药)并不降低复发的风险比其他女性57]。类似的结果被勒加报道et al .,反向队列研究的数据分析,发现女性复发性静脉血栓栓塞的风险很低后第一次否则无缘无故estrogen-associated静脉血栓栓塞,但不是明显低于女性的静脉血栓栓塞与激素治疗(没有相关118年]。Cushman等人报告的一些不同的结果,在一个posthoc预防研究的分析,发现大部分的低利率的VTE复发记录在女性和男性是解释为一个较低的复发风险与荷尔蒙相关的血栓形成的女性比其他女性风险降低(46%)(119年]。
一个回顾性队列研究调查了复发的危险因素在服用口服避孕药的女性第一次发生静脉血栓栓塞后(120年]。累积的女性复发性静脉血栓栓塞的发生率已经停止抗凝1和5年后是5.1%和14.2%,分别。再次使用避孕药明显与复发相关因素(HR = 8.2 (2.1 - -32.2)), antiphospholipid综合症(HR = 4.1(1.3 - -12.5)),蛋白C缺陷,和二因素G20210A (HR = 2.7 (1.1 7))。由于激素治疗复发的高危也在一项研究中发现,与先前的静脉血栓栓塞接受随机的女性激素替代疗法或安慰剂(121年]。这项研究是过早终止因为复发的发生率是10.7%和2.3%在接受激素治疗组和安慰剂,分别。
5.7。持久性的残余静脉阻塞
几项研究评估后由压缩超声血栓回归症状腿近端深静脉血栓形成报告标准化率在1年或以后从36%到96%的患者(122年- - - - - -126年]。2002年,两名前瞻性临床研究(127年,128年)的持久性的价值评估剩余静脉血栓形成为复发性静脉血栓栓塞的危险因素。剩余血栓的超声标准是不同的两个研究:目前剩余血栓占据时,最大压缩率,40%以上的静脉区域没有压缩的计算(127年最大压缩期间),或者当静脉直径是2或3毫米或更多的在一个单一的或在两个连续的测试中128年]。尽管这些差异,这两项研究一致发现,血栓持久性是一个重要的风险因素支持新的血栓形成和复发可能相关的工具来确定抗凝治疗的最佳时间。眉毛等人发现复发的风险比2.4(可信区间1.3 - -4.4)128年和青年等人的2.2(可信区间1.19 - -4.21)129年]。一些研究证实了剩余的预测价值静脉阻塞患者的静脉血栓栓塞复发无缘无故的事件(130年,131年)和一个癌症患者(132年),而其他人则没有(133年- - - - - -136年]。两个随机的研究表明,持续的残余血栓是一个很好的标准确定抗凝治疗的持续时间(137年,138年]。最后,三个系统评价和荟萃分析关注这个问题但导致nonconsistent结论;两个显示积极的残余血栓和静脉血栓栓塞复发之间的关系(139年,140年),而另一方(141年)得出结论:残余静脉阻塞和复发性静脉血栓栓塞的关系只是温和,残余的存在血栓似乎没有无缘无故的深静脉血栓形成患者的静脉血栓栓塞复发的预测。
5.8。癌症
三个群组研究报告明显复发性静脉血栓栓塞的风险更高,即使在VKA抗凝在癌症患者49,142年,143年]。高复发风险率是由海特等人也发现在癌症患者,尤其是在那些正在接受化疗43]。复发性静脉血栓栓塞的风险增加恶性肿瘤患者被发现后,开发新的转移(144年]。最近的一项研究中,分析了一个大型系列的患者纳入RIETE注册表,发现,在前3个月VKA治疗,复发性静脉血栓栓塞发生在1.4%的病人没有癌症,6.6%有远处转移,3.2%更有限的疾病;复发的几率比在整个集团的癌症患者静脉血栓栓塞患者相比无恶性肿瘤是3.2 (CI, 2.4 - -4.3),但它是5.2(3.4 - -7.9)患者的转移(145年]。
5.9。其他条件或因素
肥胖是第一次静脉血栓栓塞的危险因素。几个和nonconsistent数据都可以在它的值作为VTE复发的危险因素。Romualdi等人跟着一群第一次深静脉血栓形成患者有或没有腹部肥胖(腰围> 102厘米在男性和女性> 88厘米)(146年];复发性深静脉血栓形成是记录在27.6%的患者和31.0%没有腹部肥胖(HR 1.26;0.47 - -3.4)。相反,Eichinger et al。147年),在一个大型的前瞻性群组之后第一次静脉血栓栓塞患者抗凝治疗中断后,发现那些体重指数明显高于4年复发,复发的概率是9.3% (CI 6.0 - -12.7)正常体重的患者和16.7%(可信区间11.0 - -22.3)和17.5%(可信区间13.0 - -22.0)在超重或肥胖,分别。他们得出的结论是,多余的体重是复发性静脉血栓栓塞的危险因素。
它已经表明,存在一个下腔静脉滤器的风险,同时减少随后的PE、增加的深静脉血栓形成(148年];在这个研究中,累计5年复发性静脉血栓栓塞的发生率在26%患者静脉过滤器。以人群为基础的研究显示,过滤器放置并不是与再入院治疗的发生率显著减少1年期PE和与相对风险更高深静脉血栓形成的患者再入院治疗的最初体现体育(149年]。最近的一项前瞻性研究的一系列大的患者可收回静脉过滤器显示重复事件的累积速率的24.1%在18个月(150年]。
频繁复发性血栓形成被发现在一个大型多中心队列的病人的影响真性红细胞增多,血小板增多,发生率7.6% (151年]。纯合子的存在JAK2 V617F突变患者必不可少的血小板增多是复发性血栓形成的一个独立危险因素;实际上已被证明,运营商的风险增加复发与野生型患者(HR 6.15,可信区间1.51 - -24.92)(152年]。
6。D二聚体的价值作为VTE复发的危险因素
6.1。D二聚体测量Postanticoagulation
D二聚体裂解的产物稳定的纤维蛋白凝块被认为是一种间接凝血激活的标志。2002年Palareti et al。44在未来的《盗梦空间》的前第一次静脉血栓栓塞患者反复测量在抗凝和停药后D二聚体水平。异常D二聚体水平观察到15.5%的患者在VKA中止在1和3个月后,40.3%和46.2%。复发的风险比(人力资源)是与异常与正常受试者的明显高于D二聚体在3个月(HR 2.45;可信区间1.28 - -4.53;)。同一组在随后的研究调查了复发性静脉血栓栓塞的预测价值D二聚体水平测量1月后抗凝患者中断前一个无缘无故的事件,包括运营商和非先天性血栓形成倾向的153年]。改变D二聚体结果与患者的复发率明显高于一个无缘无故的排位赛静脉血栓栓塞事件;重大协会证实了多变量分析为其他风险因素调整后。类似的结果在随后的队列研究(134年,154年- - - - - -156年]。科斯米等。133年]D二聚体在1月的预测价值评估抗凝后停止,剩余为复发性静脉血栓栓塞结合静脉阻塞患者的前瞻性群组后的第一集在2年跟踪特发性近端深静脉血栓形成。所有科目的复发率为16.7%,7.9%与正常Ddimer对象,24.9%的受试者与异常D二聚体,和14.9%和18.2%受试者没有或残余血栓,分别。多元复发风险比为3.32(可信区间1.78 - -6.75;)异常D二聚体和1.2(可信区间0.72 - -2.07)存在残余血栓。这些结果表明,增加D二聚体后30天VKA撤军是一个独立的复发性静脉血栓栓塞的危险因素;剩余的持久性血栓VKA撤军的时候异常D二聚体的存在并不导致复发的风险。
前瞻性、协作和随机研究(延长研究)然后进行评估后D二聚体复发的预测作用的第一集无缘无故的静脉血栓栓塞(157年]。这项研究的目的是(a)来评估安全的扣缴VKAs正常患者D二聚体VKAinterruption评估一个月后,(b)建立患者复发的风险改变D二聚体,和(c)评估恢复的保护作用在后者VKA治疗的病人。相同的材质,快速方法,进行全血D二聚体测定的方法,用于所有中心。正常患者D二聚体(n。385)没有简历抗凝,而那些异常D二聚体结果被随机分配到停止(n。120)或(n。103) VKAs恢复。在后续期间的18个月复发性静脉血栓栓塞的发生率为15.0%((10.9%)和2.9%(2.0%),白细胞数量异常患者D二聚体随机不恢复或恢复抗凝,分别,6.2%(4.4%),白细胞数量在那些与正常D二聚体检测。延长的后续研究扩展到平均2.55年和确认与异常相关的复发的风险更高postanticoagulation D二聚体(158年]。
正如所料,在延长研究老年患者改变D二聚体测定比年轻人多,和他们的风险比无统计学意义。使用定量D二聚体检测的可能优势> 70岁截止水平较高的病人最近被检查获得患者的样本调查中延长研究和预测性能的明显改善D二聚体检测在这个组的患者被发现(159年]。
一个荟萃分析(160年和一个系统回顾161年)可用的研究不断证实,D二聚体水平升高测量VKA治疗停药1个月后确定特发性患者静脉血栓栓塞复发的风险。一个患者的立场分析(162年]分析了1818例(7研究),第一次无缘无故的静脉血栓栓塞,与D二聚体测量停用抗凝治疗后,平均随访26.9个月,确认患者的复发性静脉血栓栓塞的风险是高积极D二聚体的结果比那些消极的结果,不管postanticoagulation D二聚体检测的时间或病人的年龄。
最近,科斯米et al .,延长二世研究[163年),重复D二聚体测试每两个月患者正常D二聚体VKA撤军后一个月,发现在一个小比例的患者(12.7%)的测试变得异常的第三个月,仍然不正常之后,这些患者复发的风险更高(27%的白细胞数量;CI 12-48)比患者持续正常D二聚体(2.9%;置信区间:1 - 7;调整人力资源:7.9;置信区间:-30 - 2.1;)。这些结果表明,重复测定3个月后第一VKA中断是有用的评估晚期出现血凝过快的迹象,进一步确定受试者复发的风险。
6.2。D二聚体检测在抗凝
一些研究调查了D二聚体的价值测量在深静脉血栓形成患者口服抗凝。Fattorini等人发现痛苦复发的概率是在患者D二聚体水平高抗凝戒断期间和/或之后(164年]。罗杰等人在抗凝D二聚体水平进行了测量,发现值高于250年截止μg / mL(使用维达的维达D二聚体试剂仪器(bio-Merieux))为女性,但不是对男人来说,是一个重要的预测复发后患者停止服用抗凝血剂(64年]。
复发性静脉血栓栓塞的预测价值D二聚体检测在急性PE患者出院也解决了最近的一项研究中,在较高的复发性静脉血栓栓塞被发现在那些化验异常放电(21%)相比,D二聚体回归(6%;);持续放电异常D二聚体水平处于一个独立预测复发性静脉血栓栓塞(风险比,4.10;CI, 1.61 - -10.39;)[165年]。
6.3。凝血酶生成分析
很少有研究调查了凝血酶生成试验评估结果的预测价值为复发性静脉血栓栓塞的风险。然而,结果是,据Hron nonconcordant et al。166年]分析能够识别患者在低或高复发的风险,但这个结果不是证实了另一项研究[167年]。最近,Tripodi et al。168年]发现凝血酶生成的测量可以帮助识别患者静脉血栓栓塞复发的风险,如果进行测试执行更好thrombomodulin的存在。
7所示。静脉血栓栓塞的风险预测复发
上述的一些风险因素和假定的血栓复发的预测评估为了被纳入临床决策指南旨在根据个人的高或低风险患者的复发;他们的最终目标是帮助临床医生决定在个别患者抗凝治疗的持续时间。为此提出了一些指导,从分析发生在之前的无缘无故的静脉血栓栓塞患者前瞻性群。然而,这些风险评估仍然需要验证潜在群病人。
罗杰et al。64年]试图识别患者复发性静脉血栓栓塞的风险低,谁能安全地停止抗凝治疗。他们检查69潜在预测复发性静脉血栓栓塞的多中心前瞻性队列研究的600名患者,首先,无缘无故的静脉血栓栓塞主要完成意味着为期18个月的跟踪。潜在的预测研究在患者VKA治疗(5 - 7个月后启动)。虽然没有组合的临床预测发现满足标准识别男人在低风险,低年复发的风险(1.6%;可信区间0.3 - -4.6),被发现在女性0或1的以下特点:色素沉着过度,水肿或发红的腿;D二聚体≥250μg / L,而服用华法林;BMI≥30公斤/米2;年龄≥65岁。年度风险(高14.1%;可信区间10.9 - -17.3)被发现在上面有2个或更多的女性特征。在这些结果的基础上,指导决策抗凝治疗期间提出一个临床决策规则被称为“男人继续和她DOO2“她代表色素沉着过度、水肿或发红;豆儿:维达D二聚体≥250μg / L,肥胖(体重指数≥30公斤/米2),老年(≥65岁);2:更少的(低风险)或更多(高风险)2以上的特点。
Eichinger et al。55),通过分析的前瞻性群组超过900第一次无缘无故的静脉血栓栓塞患者进行了中位数43.3个月后停用抗凝,计算列线图是用来计算风险评分和累积概率的估计个体患者的复发。诺模图是基于三个变量的组合,在检查队列明显(Cox-regression分析)与复发有关。更高的复发风险相关的变量是性别(男性>女性),第一的位置栓塞(PE >近端DVT >远端深静脉血栓形成)和高浓度的D二聚体测量afteranticoagulation(作为连续变量)。
Tosetto et al。169年)执行的个人数据的荟萃分析1818例来自前瞻性研究,包括第一次无缘无故的静脉血栓栓塞患者接受抗凝治疗至少3个月和后5年的随访治疗停止。停用抗凝后他们发现异常D二聚体年龄< 50年,男性性条件与复发的风险更高,而与激素治疗相关的静脉血栓栓塞(女性)与风险有关。然后阐述了预后复发评分称为“破折号”,其中包括D二聚体(2分)、年龄(1分),性别(男1点),和激素治疗(−2分)。通过应用DASH得分年复发的风险为3.1% (CI, 2.3 - -3.9)的受试者得分≤1;(6.4% CI, 4.8 - -7.9) = 2和12.3%分数时(CI, 9.9 - -14.7)分数≥3。的基础上低复发风险的患者得分≤1,作者建议避免终身抗凝在这些患者中,大约一半的患者纳入研究。
8。当前的建议和指导第一次无缘无故的静脉血栓栓塞后抗凝治疗的持续时间
在过去的版(9)的抗凝治疗和预防血栓形成ACCP指南,Kearon et al。50)推荐一个无缘无故的深静脉血栓形成患者或PE与抗凝治疗至少3个月(1 b级),之后每个病人应该评估延长治疗的风险-效益比率,在“扩展”一词意味着继续抗凝没有预定的截止日期,但是定期评估检查如果不增加患者的出血风险和他的偏好没有改变(2 b级)。
同样,最近SSC的地峡的指导170年)得出的结论是,第一次或复发性发作的患者应该考虑无缘无故的PE或近端深静脉血栓形成年度以来长期抗凝治疗复发的风险> 5%,速度超过VKA-related出血的风险。
8.1。VKA-Related出血风险和后果
在没有开始首次VKA抗凝患者任何迹象显示,出血率(主要和次要的)明显高于治疗前3个月比之后171年]。这一发现被证实最近的“et al。172年),他在一个荟萃分析可用的研究发现2%的主要出血的风险在第一次治疗静脉血栓栓塞的患者中3个月的治疗,2.7%(在随后的时期。颅内出血,最害怕在抗凝并发症,1.48%(在最初的3个月的治疗,但此后白细胞数量下降到0.65%。
许多因素(表2)可能影响VKA治疗(审查期间出血的风险在这个问题上看到173年])。存在的风险因素的基础上Kearon et al。50)建议以下分类实际上患者的出血风险:(i)低(估计绝对主要出血的风险为0.8%)的患者没有风险因素,(2)温和的那些1(1.6%)因素,和(3)高(≥6.5%)在那些≥2因素。
治疗和关联的人物因素结合临床预测规则,以识别那些在抗凝患者出血的风险更高。这些预测规则的目的是帮助医生患者分层分类的风险和评估风险/效益比在启动和延长抗凝治疗。到目前为止提出了几个临床预测规则(见[173年])。最近提出的分数(174年)(表3)不仅给全球评估出血病人的风险,但也给临床医生指示关于可能的危险因素,可以修改在抗凝(比如,一个更精确的控制抗凝或高血压,或撤回阿司匹林管理如果相关)。不幸的是,迄今为止的分数验证患者的心房纤颤(175年)而不是患者静脉血栓栓塞。
主要出血的风险扩展VKA治疗期间可以估计的0.9 - -3.0%每年在试验结果的基础上持续时间抗凝(12,102年,103年,105年,106年]。不过值得注意的是,这些抗凝试验的观测时间相对较短(仅2 - 3年),包括患者人群通常是选择。
主要出血并发症可能会危及生命,在任何情况下,可能会导致显著的临床后遗症。重要的是要分析主要出血的病死率权衡风险的扩展抗凝与复发性静脉血栓栓塞的风险抗凝中断的情况。“et al。172年接受VKA]分析临床研究涉及患者静脉血栓栓塞和发现,病死率的主要出血治疗超过3个月是9.1% (CI, 2.5 - -21.7),和颅内出血率为0.65% ((CI, 0.63 - -0.68)在最初的3个月的抗凝。他们得出的结论是,anticoagulant-related主要出血的临床影响患者的静脉血栓栓塞是相当大的,应该考虑在决定是否继续长期VKA治疗。Punthakee et al。176年)发现的病死率45% (CI, 23 - 67)脑出血患者同时接受VKA治疗。最近,载体等。37),在系统回顾前瞻性群组研究涉及患者静脉血栓栓塞治疗的随机对照试验,评估了病死率的主要出血事件在抗凝(至少3个月)和抗凝治疗后复发性静脉血栓栓塞。他们发现,在抗凝致命的主要出血事件率是0.2% (CI, 0.1 - -0.3),病死率为11.3% (CI, 7.5 - -15.9),而抗凝后致命的复发性静脉血栓栓塞率为0.3% (CI, 0.1 - -0.4),白细胞数量的病死率为3.6% (CI, 1.9 - -5.7)。这些数据点相关的死亡率的风险更高的主要出血事件在抗凝比与复发性静脉血栓栓塞抗凝后停了下来。
9。实际的迹象在深静脉血栓形成患者如何管理或体育
对于某些患者抗凝治疗的决定管理相对比较容易。这是在低复发风险的条件,如远深静脉血栓形成和静脉血栓栓塞事件二次短暂的触发因素,短时间内抗凝(通常从3到6个月)就足够了。相反,有协议无限期抗凝治疗的必要性条件已知的高复发风险的,比如癌症相关的静脉血栓栓塞,antiphospholipid综合症,第二次无缘无故的静脉血栓栓塞,或多个血栓事件,存在强烈的凝血thrombophilic变化。表4,similar-though舒尔曼和ogren提出的一些分歧,一个177年),显示在一些细节建议在不同临床条件下管理选项。
更加不确定是最好的管理患者第一次无缘无故的事件,一个条件,包括很大一部分的静脉血栓栓塞的病人。在这些患者复发性静脉血栓栓塞的风险估计累积停用抗凝治疗后高(10%的复发1年后,30%的5年之后,不到50%,10年)。这促使指南建议延长抗凝患者无缘无故的事件,只要他们能执行好抗凝管理,出血的风险较低,他们的条件是定期重新评估(50]。一些医生不愿意无限期治疗这些病人,和一些作者明确反对这个一般建议(178年]。首先,多年来重复事件的风险会降低,而VKA-related出血预计将稳定在第一次3个月的治疗。随机对照试验是可能不够长,评估慢性抗凝的风险/效益关系很长一段时间。最后,因为它预计,只有大约一半的病人会复发性静脉血栓栓塞在10年的时间,似乎没有临床合理给无限期抗凝,相关的风险和负担的病人和卫生系统,所有的病患,包括50%的人,在任何情况下不会有复发。
9.1。不同的二级预防策略
在低强度的使用扩展VKA-anticoagulation (INR 1.5 - -2.0)的初始治疗后3 - 6个月的conventional-intensity抗凝(INR 2.0 - -3.0)提出的降低出血事件相关的风险和改善患者的生活质量和被发现比安慰剂更有效105年]。不过第二个随机对照研究显示,低强度的方案更有效和安全的标准方案方面没有任何优势(106年]。
最近的一个多中心,双盲研究(WARFASA)随机分为阿司匹林(每天100毫克或安慰剂2年)后第一次无缘无故的静脉血栓栓塞患者完成6到18个月的VKA治疗(179年]。静脉血栓栓塞复发发生在病人阿司匹林和在43/197病人安慰剂(每年6.6%和11.2%;人力资源,0.58;CI, 0.36 - 0.93);一个病人在每个治疗组主要出血事件。作者得出结论,阿司匹林可以减少复发的风险在停药后无缘无故的静脉血栓栓塞患者的抗凝治疗,没有明显增加的主要出血的风险。
注重不同的策略是基于一个开关从疾病的方法(所有无缘无故的静脉血栓栓塞患者应该以同样的方式对待长期)个人patient-focused管理决策,通过分层的个人风险复发并给出个人建议。最近的官方交流的SSC地峡(180年)推荐作为临床重点需要研究关注于识别子组的无缘无故的近端深静脉血栓形成或PE患者的复发风险低;需要以下步骤验证研究表明它是安全的在这些子组的病人停止抗凝治疗。另一个问题是决定复发性静脉血栓栓塞的风险水平,停止抗凝治疗静脉血栓栓塞后是可以接受的。在这方面,同样的SSC官方沟通(180年)提出可接受的复发的风险,盛行的抗凝治疗3个月后患者静脉血栓栓塞引起的非手术瞬态引发因素,估计约5%在1年和15%在5年48队列研究),并给出详细的建议来解决这个问题。
风险评估方案已经提到复发预测个体罹患静脉血栓栓塞的风险(55,64年,169年)仍未进行前瞻性临床研究。
9.2。DULCIS研究
前瞻性、多中心管理研究一群患者无缘无故的首次静脉血栓栓塞(DULCIS研究中,D二聚体和超声结合意大利研究ClinicalTrials.gov NCT00954395)今年5月,关闭的结果和分析正在进行中。在合成、纳入和排除标准,这项研究包括近端深静脉血栓形成患者和/或体育。在标准时间的VKA抗凝(平均约6个月)对患者进行评估可能VKA中断。深静脉超声检查,所有患者和一年VKA治疗建议对于那些显著的残余静脉梗阻患者(> 4毫米直径在压缩)。PE患者,如果没有肺动脉高压的迹象,那些没有残余静脉阻塞或被VKA治疗至少一年的存在残余静脉阻塞、D二聚体检测一天收到他们检查抗凝撤军,间隔3个月后第一次VKA悬挂。每当D二聚体检测的结果高于前缀截止值建立方法、性别和age-continuation或恢复抗凝推荐。书房的预先确定的目标是允许中断抗凝在至少40%的患者包括VTE复发不>以每年5%的速度在这些病人。