溶血性尿毒症综合征:晚期肾损伤和发病率变化-加拿大单一中心的经验

摘要

目标．评估小儿腹泻相关溶血性尿毒症综合征的发病率趋势(D⁺溶血性尿毒综合征)和长期的肾脏后遗症。方法．我们对D型糖尿病患儿进行了回顾性队列研究⁺从1976年到2010年，溶血性尿毒综合症被加拿大蒙特利尔的一家三级护理儿科医院收治。2010年，我们再次联系了2000年前的患者。结果．337例患者中位年龄为3.01岁(范围0.4-14)。年发病率在1988年和1994-95年达到高峰，自2003年以来恢复到接近1977年的水平。12名患者(3.6%)死亡，19名患者(5.6%)经历了长期肾功能衰竭。几乎一半(47%)的患者需要透析。需要透析是肾后遗症的最佳预测因素，占严重并发症的100%。随访≥1年的儿童(,平均随访19例有严重肾损伤，18例有轻至中度肾损伤，总后遗症率为18.6%。溶血性尿毒综合症后十年或更久(,平均随访发生严重并发症8例(9.4%)，轻度至中度并发症22例(25.9%)，其中微量白蛋白尿14例(16%)，总后遗症35.3%。结论．D患者⁺溶血性尿毒综合征应至少监测5年，包括微量白蛋白尿检测，特别是需要透析的情况下。D⁺溶血性尿毒综合征是难以捉摸的。然而，可以想象，改进的公共卫生教育可能在预防食源性疾病方面发挥了重要作用。

1.介绍

溶血性尿毒症综合征(HUS)是儿童急性肾损伤的最常见原因。大约5%的溶血性尿毒综合症患儿在疾病的急性期死亡，早期研究报告的死亡率高达21% [1，2］．高达25%的溶血性尿毒综合症幸存者会有长期的肾脏后遗症[3.］．

溶血性尿毒综合征是一种以急性溶血性贫血、血小板减少和肾功能衰竭为特征的全身微血管疾病[4］．在典型的或典型的形式，它的前驱症状是血性腹泻和胃肠炎(溶血性尿毒综合征)，由于感染菌株大肠杆菌（大肠杆菌)，产生志贺样毒素，也称为verotoxin [3.］．志贺产毒大肠杆菌(STEC)或verotoxin-producing大肠杆菌(VTEC)等大肠杆菌O157:H7已从病人的粪便中系统恢复自20世纪80年代中期以来，这一关联已明确确立[5］．溶血性尿毒综合征的一种非典型形式也已被描述。不典型溶血性尿毒综合征占儿童溶血性尿毒综合征病例的5-10%，其原因多种多样，包括补体途径异常[6］．

溶血性尿毒综合征患者出现慢性肾脏并发症的百分比在不同的队列中差异很大，部分原因是队列的大小不同，很大比例的患者失去了随访，或观察期间的持续时间太短。因此，更准确地估计长期肾脏结果对于正确指导患者随访和咨询至关重要。此外，我们的总体经验似乎表明，近年来溶血性尿毒综合征的发病率降低了，这一现象或许可以通过增加公共卫生运动来解释。为此，我们分析了加拿大蒙特利尔一家大型三级护理学术性儿科医院的经验。

2.患者和方法

2．1．研究设计

我们对在圣贾斯汀医院(CHU saint - justine Hospital)治疗的0-18岁儿童进行了回顾性队列研究从1976年到2010年。我们检查了每个患者的生存情况以及短期和长期后遗症。CHU saint - justine是蒙特利尔的一家拥有450张床位的三级护理教学医院，是加拿大最大的儿科中心之一，其集水区覆盖了魁北克大约50%的患者人口。此外，圣贾斯汀门诊肾病门诊提供长期随访。这项研究获得了该机构研究伦理委员会的批准，并得到了家长的书面同意。

感染后溶血性尿毒综合征的纳入标准如下:肠胃炎伴出血性结肠炎的前瞻症状，随后是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾病(溶血性尿毒综合征)。

对幸存患者的病历进行微量白蛋白尿、蛋白尿、全身性高血压和肾功能检查。微量白蛋白尿定义为白蛋白/肌酐比值>2.0 mg/mmol [7，最好是用早上的样本进行测试。蛋白尿经试纸分析定义为≥1+ [8或尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/mmol [9］．使用肌酐清除率的Schwartz公式估计肾小球滤过率(eGFR);肌酐清除率<80 mL/min / 1.73 m²被认为不正常[10，11］．尽管有一些固有的局限性，但选择这种方法是为了方便地表示肾功能[12］．高血压定义为动脉血压高于儿童年龄和性别的第95百分位[13，一般相当于成人的130/80毫米汞柱。

在2010年，我们联系了一些患有并要求他们来复查他们的肾脏状况，包括测量血压以及测定血液和尿液样本中的GFR、蛋白尿和微量白蛋白尿。白蛋白/肌酐比值大于2.0 mg/mmol被认为异常[4］．

2．2.统计分析

数据的统计分析，包括平均值、标准差、使用GraphPad、InStat 3软件(GraphPad software, Inc.， La Jolla, CA, USA)进行卡方检验。未配对t测试,配对t-测试，或者在适当的时候使用曼-惠特尼测试。年发病率趋势使用SAS 9.1软件(SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)对溶血性尿损指数进行分段回归分析。

3.结果

3．1.病人的特点

我们的回顾性队列研究包括1976年至2010年间在我们机构住院的337名儿童溶血性尿毒综合征(图1)．大多数(96%)是白种人。超过一半(54%)的患者在入院时年龄在3岁或以下，81%的患者年龄在6岁或以下。男孩和女孩的比例没有显著差异()．

３．２．发病率

每年的发病率溶血性尿毒综合征随时间变化显著(图)2)．在70年代末，每年不到5例。在80年代，发病率上升。1982年新增患者21人，达到高峰，之后有所下降，1988年和1989年分别为28人和24人，再次达到高峰。另一个较小的高峰出现在1994-95年，16 - 19岁。自2003年以来，新病例数量已恢复到每年5例或更少。整体而言，自1988年以来，报告个案的发生率已大幅下降()．

3．3．结果

3.3.1。短期结果

因为没有特别的治疗方法直到2010年，在溶血性尿毒综合征的急性期，只使用了基本的支持措施。这些措施包括充足的液体摄入、血浆容量的扩大、抗高血压药物的使用以及在急性疾病的初始阶段给予环型利尿剂，以避免替代治疗的需要[1，14］．对出现少尿(<240 mL/m)的患者进行肾脏替代治疗²或连续无尿(< 15ml / d) 24小时或以上。只要需要替代治疗，患者就会留在重症监护室。

12名患者在溶血性尿毒综合症的急性期死亡。所有患者均有多器官衰竭和严重的神经系统损害，并需要肾替代治疗(图)1和3.)．在325名存活于急性期的儿童中，146名(44.9%)需要肾替代治疗，其中139名(95%)接受了最常用的腹膜透析治疗。其余7名患儿由于严重的胃肠道受累(包括肠穿孔和/或胰腺炎)需要血液透析。

3.3.2。随访≥1年

需要透析患者和不需要透析患者的总随访时间差异有统计学意义，平均±SD与年,分别;(图2)．

我们比较了199例(61%)长期随访患者(≥1年)和短期随访患者(<1年)1)．溶血性尿毒综合征的年龄和白细胞计数没有显著差异。然而，长期随访的透析患者接受的透析时间明显更长(与天,分别地;)．

在102例长期随访的透析患者中，34例(33.3%)有永久性肾脏损害(图)3.)．8例需要肾移植，3例有终末期肾病(GFR < 15 mL/mL/1.73 m)²)、8例慢性肾功能衰竭(GFR 15-59 mL/mL/1.73 m²)，以及15例肾小球滤过率正常的较轻并发症。急性期结束时，19例严重肾损害患者均未恢复正常肾功能。其中两人需要透析超过一个月，之后他们只是暂时不需要透析。

在不需要透析的组中没有死亡病例。没有人出现永久性的肾脏损伤。随访时间≥1年的97例患者中，只有3例出现轻中度蛋白尿(<2 g/d)，无高血压。

总而言之，199例至少随访1年的患者中，19例(9.5%)有严重的肾脏并发症，15例有轻微并发症，共34例(17%)在溶血性尿毒综合征存活后有肾脏后遗症。因此，该队列中有83%的人在平均随访后没有肾损伤年。值得注意的是，急性期外周血白细胞计数与需要透析无关(与×10⁹/ L,职责)。

3.3.3。随访≥10年

在1976年至2000年间收治的274名儿童中，85名(32%)同意在2010年对他们的肾脏状况进行重新评估。从急性发作到重新评估的时间跨度从10年到34年不等，平均为年。约三分之一的参与者很容易接触到，因为他们从未停止接受专门医疗护理。其余的是通过各种途径找到的，包括互联网网站找到一个人，脸谱网，诸如此类。

大约一半的参与者(47/85)接受了透析，其中25人遭受了永久性的肾损伤，包括6名肾移植患者和2名终末期肾病患者(图)3.)．轻微的后遗症包括11例微量白蛋白尿，4例轻度至中度蛋白尿和高血压，2例单纯蛋白尿(<2 g/天)。他们的平均随访率(年)及透析(天)明显长于22名没有肾脏受累的参与者(年了,天,职责。);．

在38名没有需要透析的参与者中，平均没有出现严重的肾脏并发症年。2例检出蛋白尿，3例检出微量白蛋白尿。因此，33例(86.8%)未透析患者没有肾损伤。

总的来说，85例随访平均超过10年的病例中有55例没有发生溶血性尿毒综合症继发的肾损伤。在其余患者中，8例(9.4%)有严重并发症，22例(25.9%)有较轻的肾损害迹象。

4.讨论

在这项加拿大蒙特利尔的经典溶血性尿毒综合征回顾性队列研究中，我们观察了每年的发病率溶血性尿毒综合征自1988年达到峰值后开始下降，自2003年以来一直稳定在接近1977年的水平。溶血性尿毒综合征的死亡和严重肾脏后遗症的唯一最决定性因素无疑是需要透析。一年或一年以上后，严重的肾脏损害率为9%，另有7.5%的儿童肾脏后遗症较轻。10年或10年以上后，严重损害的比率保持不变，但观察到的轻微后遗症(如高血压和/或蛋白尿)的比率上升到25%。

我们的系列研究证实，典型溶血性尿毒综合征是幼儿的一种疾病，超过一半的表现发生在生命的前三年。虽然中位年龄3.01岁(范围0-14)略高于其他报告[4，15，16，与平均值一致Garg元分析计算的年份[4］．此外，纳入老年患者不会对预后产生负面影响，因为我们整个队列都有腹泻的前驱症状。在研究之前，老年患者的预后较差，因为一些患者被诊断为非典型性溶血性尿毒综合征，结果不太好[17］．在我们的队列中，女性略多于男性，有时[18，19但并不总是[20.，尽管差异在统计上没有显著性。

在加拿大，大多数溶血性尿毒综合症病例是由VTEC引起的[3.，21］．的发病率大肠杆菌根据加拿大卫生统计局(http://dsol-smed.phac-aspc.gc.ca/)，正如普罗克斯和索科特所提出的[14，这在我们的队列中得到了证实。然而，这是不可能的大肠杆菌O157:H7毒力和毒性降低;需要替代治疗的死亡人数和严重病例的百分比没有减少，这表明与感染源接触的儿童会患上与以前一样的严重疾病。然而，将这一疾病与食用煮得不充分的绞细牛肉联系起来的公共教育运动，包括传播关于可接受的食品制备准则，提高了对预防措施的认识。这是一个很好的例子，说明媒体与卫生机构协同行动，大大减少食源性疾病所产生的积极影响。尽管如此，1994-5年观察到的峰值还是很有趣的。这与任何局部暴发都无关，因为病例来自广泛分散的地区。我们能给出的唯一解释是，这两个夏天都非常炎热，长时间的好天气为户外烧烤汉堡包创造了有利条件，因此常见的绰号“汉堡包病”。事实上，这种疾病在35年前几乎不为公众所知，甚至不为医学界所知，这可能解释了过去有记录的溶血性尿毒综合症发病率低的原因，当时的症状可能没有被诊断为溶血性尿毒综合症。相比之下，传统溶血性尿毒综合症的发病率不仅在法国(http://www.invs.sante.fr/)，但实际上也增加了。在许多欧洲国家，烧烤汉堡不像北美那么受欢迎，未经巴氏消毒的牛奶似乎是传播疾病的主要媒介。例如，在意大利，用于生产马苏里拉奶酪的水牛生奶有时被证明含有VTEC [22］．

在整个34年的观察期间，我们研究中的死亡率保持在大约3.6%的稳定水平，这与其他已发表的报告中的死亡率相比是有利的[4，14，20.，23，24］．这些死亡发生在患有多器官功能障碍(包括严重神经系统损害)的重病儿童。虽然绝对数字很低，但不幸的是，随着医务人员和护理人员对这种疾病越来越熟悉，这一比率多年来一直没有下降。值得注意的是，直到最近，唯一可用的治疗是支持性的。一些研究人员目前正在研究使用新发现的药物(如Eculizimab)进行药理干预，虽然一些研究人员发现Eculizimab可以在急性期减轻疾病的严重程度[25，其他人则报告了好坏参半的结果[26］．

46%溶血性尿毒综合征病例对肾脏替代治疗的需求与相当大的系列报告数据一致，其中比率在10%至100%之间波动较大，平均为65% [4］．在整个透析期间，由特护病房的专业人员持续监测无疑对患者的预后有积极的影响。尽管如此，需要透析的患者比不需要透析的患者出现更多的并发症，少尿儿童肾损伤的发生率更高[1，27］．需要透析是未来肾脏并发症的唯一重要预测因素。高达33.3%的透析患者在随后的随访中显示肾损伤的迹象，相比之下，未透析患者中只有3%。超过10年之后，53%的透析患者表现出某种形式的肾功能损害，而非透析患者中只有13%表现出这种损害。值得注意的是，所有发展为慢性肾功能衰竭、终末期肾病或最终肾移植的儿童都是在急性疾病5年内发生的。9%的肾衰竭率与12%的cr - edta低GRF (<80 mL/min/1.73 m)的发生率一致²)在苏格兰的一项研究中发现了131个病例[28]，但远低于Loirat和Fremeaux-Bacchi的报告[6在一组29例患者中，相当大比例的患者最初被认为没有肾脏受累，最终发展为肾功能衰竭。与德国和奥地利最近的一项大型研究相比，一年或更长时间后肾脏并发症的总体发生率(17%)相对较低，在德国和奥地利，有多达30%的患者被发现有长期的肾脏后遗症[29];然而，10年或更久之后，我们的税率接近了他们的35%。这证实了罗萨莱斯等人的建议，即需要长期随访来检测后遗症[29］．

在平均随访16年而不是8年之后，我们发现严重并发症的发生率没有增加，这一事实强调了严重肾脏并发症发生在急性疾病早期，接近或在急性疾病发生时。然而，将微量白蛋白尿添加到评估肾脏状况的测试列表中，证明是有意义的，因为它是检测到的肾损伤结果的两倍多。Lou-Meda等人也报道，在急性疾病的6-18个月内筛查微量白蛋白尿可使预测后期肾脏后遗症的敏感性增加3倍[30.］．微量白蛋白尿检测阳性的临床重要性目前还不确定，但可以解释为未来并发症的先兆。这些患者可能属于肾储备有限的人群亚组，因为他们在蛋白负荷后显示GFR降低[31］．这一组可能受益于血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的治疗，如糖尿病肾病，如Van Dyck等人建议的溶血性尿毒综合征[32］．

我们研究固有的一个局限性是不能随访10年以上的患者。由于这是一个回顾性研究设计，没有内置机制再联系患者。有研究表明，那些长期与医院保持联系的人往往预后较差，那些失去随访的人往往更健康[4］．的确，在随访时间少于一年的亚组患者中，透析患者的发生率和治疗时间均显著低于其他组。因此可以推测，这组85名参与者比他们的同行更虚弱，因为前者中的许多人是在诊所中被跟踪的。因此，长期并发症的发生率被高估了。关于我们研究的优势，必须强调，我们的机构是魁北克省一个大部门的转诊中心。因此，我们的数据是值得信赖的样本量和质量。在急性期后，患者一旦出院，就会回到他们的咨询医生那里，并提供详细的书面建议来监测他们的肾脏状况。鉴于孩子只有3岁时的急性疾病和他们的医生可以重定向对我们这些病人直到18岁,这是截止年龄儿童的机构,我们很可能会看到大部分孩子与严重疾病的迹象。尽管如此，在我们的系列研究中，长期并发症的结果是向上偏向的，因为没有随访那些平静的过程。

总之，溶血性尿毒综合征的幸存者在急性期后似乎没有肾损伤，即使是那些有轻微肾损伤迹象的人，如微量白蛋白尿或轻度蛋白尿，也应该密切监测几十年，特别是如果需要透析。这项检查应包括24小时内微量白蛋白尿的测量和动态血压监测。它将使检测更谨慎和更晚的迹象肾脏受累。最初，儿童应每隔一年就诊一次。一旦转到家庭医生和/或成人肾脏医生，有关可能的非常晚的并发症的信息应该明确指出。值得注意的是，转移时的病人是青少年，他们常常感到不可战胜，不再依赖父母的密切监督。此外，年发病率显著降低过去十年的溶血性尿毒综合征病例使这份报告独一无二，因为它表明公共卫生组织和媒体可以对预防诸如溶血性尿毒综合征等食源性疾病产生积极影响。然而，溶血性尿毒综合症流行爆发的威胁始终存在，需要保持公共卫生警戒。

承认

作者非常感谢CHU saint - justine研究中心应用临床研究部的医学作家/编辑Danielle Buch对手稿的修订、分析和编辑。

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