Pathology-Dependent效果与小热休克蛋白表达:一个更新

文摘

小热休克蛋白(小热休克)压力诱导分子监护人作为holdases对多肽,失去了在压力条件下折叠或因此编码序列的突变。细胞抵御有害效应由受损蛋白质从而提供给细胞。这些陪伴也回应中高度表达的蛋白质构象和炎性疾病和癌症病理。phospho-oligomeric组织通过特定的和可逆的修改,小热休克蛋白质可以女伴适当的客户端提供细胞抵抗不同类型的损伤或病理条件。通过帮助细胞更好地应对他们的病理状态,其表达式可以是有益的,比如在疾病病理细胞变性,或有害时肿瘤细胞生存所必需的。此外,小热休克细胞和发布的积极分子可以作为免疫原性,根据病理有双重影响。细胞的后果与他们的表达水平与其他热休克的关系以及治疗策略进行视图的动态结构组织需要与特定的客户端多肽。

1。介绍

六十年代初,Ritossa发表论文报道的模式在果蝇染色体时大大改变第三龄幼虫被暴露于亚致死的温度(35°C)或代谢解偶联剂二硝基酚(1,2]。这一发现,除了第一个插图,环境变化可能改变染色体的结构,表明新信使RNA编码多肽合成,以应对侮辱。十年之后,这些蛋白质被蒂塞尔发现et al。3),称为热休克蛋白(休克)。此后,这种细胞反应被证明是守恒的从细菌到人类,包括植物,并引发了许多环境压力条件如饥饿、锻炼,康复缺氧、感染、紫外线、炎症和缺氮以及毒素(砷、醇类、金属、代谢解偶联剂、抗癌药物,和许多其他的)。这导致了结论之间存在很强的正相关关系的存在热休克蛋白质和生物承受压力的能力,即使是暂时性的发展阻力(4- - - - - -7]。针对这些观察,医生也称为应激蛋白,和他们的表达现在是所谓的一部分细胞应激反应(7]。五个家庭的热休克引起的压力:70 kDa (HspA-Hsp70)家庭,20 - 30的kDa (HspB-small热休克,sHsps)家族,90 kDa (HspC-Hsp90)家庭,60 kDa (HspD-Hsp60)的家庭,和哈佛公共卫生学院(大热休克)家族在8]。研究面向回答两个主要问题:什么是机制诱导热休克和他们在强调细胞中的作用是什么?压力诱导热休克基因的转录迅速发现取决于特定的转录因子的激活叫做热休克因子1 (HSF1)。的确,后转译后的修改和homotrimer形成(9,10),胞质HSF1被激活(11]和迁移到核诱发大规模Hsp基因的转录12,13]。对第二个问题,调查人员发现,不同条件下的公分母和代理,从而诱导热休克的表达是他们改变蛋白质的折叠能力,尤其是新合成的多肽,在这个过程中被折叠的6,14,15]。在一个更普遍的观点,表达热休克细胞时环境变得有害和扰乱多肽的三级结构。因此,大量的合成条件和代理可以诱导热休克。然后显示休克蛋白分子伴侣’(16- - - - - -18],减弱蛋白质折叠期间改变压力和允许放大损坏修复和重折叠的多肽在压力恢复(6,7]。因此,热休克蛋白保护和帮助他们恢复功能三级结构没有诱导结构改变。接下来的发现是有趣的观察热休克也持续表达,也就是说,没有明显的应力条件(如,例如,在细胞生长、分化、和老化),并可以作为专业陪伴在不同的分子机制,如调节胞内运输,细胞骨架结构,细胞内氧化还原状态,稳定的特定的多肽,防止自发或刺激细胞死亡(19]。此外,如下所述,高水平的休克蛋白表达是常见的许多病理条件。综上所述,这些事实开放一条新的医疗调查公布的最近一爆炸性增长的主要处理热休克蛋白在人类疾病的研究。

在热休克,多肽的一个亚科20 - 30 kDa范围的特点是小压力的组蛋白或小热休克(HspB多肽(图)1(一))。这些蛋白质共享一个c端域的序列(大约40%的蛋白质)在哺乳动物的主要蛋白质还发现晶状体蛋白:alphaB-crystallin多肽(19- - - - - -21),那么守恒的n端结构域装饰着一个疏水WD / PF主题和phospho-serine网站(22),和一个灵活的c端尾23)包含一个团队/ V主题(24]。小热休克也分享财产形成大型低聚物的结构(200 - 800 kDa) [19]。小热休克的人类大家庭包含十个成员(HspB1 HspB10) (25)+少守恒Hsp16.2多肽(26)(见图1 (b))。只有四个(HspB1, HspB5、HspB8 HspB11)由热休克诱导或其他类型的压力和五(HspB1, HspB4, HspB5、HspB8 HspB11)承担保守ATP-independent女伴活动(27,28]。在这方面,到目前为止,研究最多的陪伴已经HspB1(也表示Hsp27或Hsp28)和alphaA——alphaB-crystallin多肽(HspB4和HspB5)。论述了多个角色这些小热休克在人类疾病。

2。小热休克保护分子监护人对环境条件或代理改变蛋白质构象体内平衡

今天,一些高分子量的分子功能热休克(Hsp70、一半、Hsp60)是有据可查(即。,ATP-dependent chaperones), while that of the small Hsps was, until recently, more confuse in spite of the property of some of them to act as ATP-independent chaperones [29日,30.]。在压力条件下,如热休克、小热休克积累为了捕获和储存stress-altered多肽折叠主管状态,可能会干扰他们的总倾向26,29日,31日- - - - - -34]。“holdase”这个名字已经提出了这个有趣的活动取决于动态齐聚/磷酸化状态的小热休克(30.,35- - - - - -39]。事实上,随后应激破坏他们的低聚物的分布,这些热休克与stress-altered多肽和存储它们通过大型低聚物的结构的改革40- - - - - -43]。通过这样做,大的低聚物的复合物(800 kDa,以防HspB1)作为水库,可以进一步提高他们的大小如果更多的外来蛋白质积累。存储多肽折叠主管状态,随后可以复合的ATP-dependent foldase“女伴机器(Hsp70,一半,co-chaperones) [44- - - - - -47ubiquin-26S]或退化的蛋白酶体后被Hsp70互动E3泛素连接酶芯片(48]。Holdase和foldase机器协调网络的一部分,旨在重折叠或促进变性多肽的退化,这一现象是急性应激细胞生存所必需的。小热休克细胞质多肽,除了热休克条件下,他们中的一些人,比如HspB1,可以恢复在核颗粒结构的水平(35),最近被证明含有变性蛋白(49)存储,以供后续热休克复苏(退化50]。在强调成肌细胞细胞的细胞核,HspB1 HspB5也与在细胞核内的核纤层蛋白稳定物网络(51]。除了灯诱捕的信使核糖核酸的翻译结果如果翻译起始因子在不溶性热休克颗粒52),sumoylation-mediated反馈抑制HSF1 transactivation是另一个函数这些蛋白质的热休克反应(53]。

HspB1和HspB5非常有效的保护细胞骨架结构体内平衡是深深地改变了在热或氧化应激反应54,55]。在这方面,磷酸化小HspB1寡聚物熊一个f -肌动蛋白限制活动的负调节f -肌动蛋白纤维生长和间接调节组织细胞外基质(56- - - - - -58]。因此其行动对f -肌动蛋白,HspB1间接调节中性粒细胞趋化性和exocitosis,神经突产物(59和保持持续的肌肉收缩60]。此外,在癌细胞,HspB1必要F-actin-mediated胞质分裂,因此干扰的积累巨大polynucleated细胞(61年]。HspB1 HspB5也稳定微管(62年- - - - - -64年]虽然HspB5向中间丝被描述是有效的,特别是在肌肉细胞,它与肌间线蛋白associates (65年,66年]。

HspB1和HspB5的另一个特性是能够保护细胞通过一个有趣的抗氧化性质,降低细胞内活性氧和一氧化氮的水平,与此同时维护谷胱甘肽在其减少的形式以及线粒体膜电位()[30.,67年- - - - - -75年]。因此,损害如蛋白质氧化、脂质过氧化和细胞骨架结构破坏是减毒(68年- - - - - -70年]。此外,积极的影响为细胞提供了增加ATP生产水平,刺激的活动ATP-dependent foldase陪伴。

消除不可逆损坏多肽,尤其是氧化那些不能复合,HspB1和HspB5可以触发他们退化独立于Hsp70-CHIP机器。确实,他们可以刺激泛素化,或者如HspB5的情况下,直接与蛋白酶体(76年- - - - - -79年]。HspB8,与不可逆转地改变蛋白质相互作用,可以触发macroautophagy机械,最后机制消除聚合多肽由热休克(80年)或氧化应激(81年,82年),通过与Bag3进一步协会(83年,84年]。

3所示。持续表达的小热休克蛋白质折叠保持体内平衡

研究揭示了一个重要的执行在不同的生物属性的小热休克蛋白,也就是说,他们的表达能力没有明显的应力在特定组织的发展和成人生物(85年- - - - - -90年)(见图1 (c))。例如HspB1,表达非常丰富的肌肉,在几乎所有的组织。相比之下,HspB4 (alphaA-crystallin)几乎只存在于晶状体细胞而HspB5 (alphaB-crystallin),这与HspB4 associates形成透镜alpha-crystallin复杂,也是既定的组织中表达率高的氧化代谢,如心脏、骨骼肌纤维、大脑和肾脏。许多分化过程的早期阶段是另一个例子中,高水平的HspB1短暂地表达(91年- - - - - -98年),这个伴侣中扮演着重要的角色99年,One hundred.]。一个假设可能是HspB1保护区分细胞毒性的蛋白质的不再使用或产生不恰当的交互。在这方面,HspB1可以参与的机制,抵消趋势这些蛋白质形成垃圾蛋白质结构,总之前退化(97年,101年]。另一方面,它不是排除HspB1能容纳和保护基本多肽在瞬态敌对的分化细胞的细胞内环境。例如,细胞骨架在细胞分化的结构可以深入修改。

4所示。小热休克蛋白质构象和炎性疾病有益

大量研究报道,高浓度的持续表达HspB1和HspB5观察病理细胞中蛋白质折叠体内平衡受损的积累病理容易聚合的蛋白质等α-核蛋白,β淀粉样肽以及polyQ突变杭丁顿蛋白多肽的响应性帕金森氏症、阿尔茨海默病和亨廷顿,神经退行性疾病。HspB1和/或HspB5积聚在大脑皮层路易小体,阿尔茨海默病斑,神经原纤维缠结,罗森塔尔纤维亚历山大病,克雅氏病改变神经元以及-核蛋白存款有关帕金森病或myopathy-associated包涵体(102年- - - - - -106年]。HspB1 HspB5刺激,通过他们holdase活动,细胞由衰减聚集形成阻力,例如,在心肌梗塞和脑缺血107年,108年)(见表1)。因此,他们被描述为能够促进心脏保护(109年)生存和提高神经110年]。HspB7,同样,过度HspB6 HspB8以及HspB1能独立预防心动过速改造(111年,112年]。通过这样做,这些蛋白质提供一个beneficit,帮助细胞来抵消病理发展过程可能导致cardiomyopathic,神经退行性、肌痛、白内障、视网膜疾病73年,113年- - - - - -118年]。的在活的有机体内保护这些蛋白质的活动的有力抑制细胞变性进一步证实转基因老鼠overexpressing HspB1强烈防止心肌梗塞和脑缺血(107年,108年]。这些事实也证实了突变的发现在HspB1 HspB5, HspB8基因抑制他们的女伴活动,引发人类疾病如继承外围和运动神经病变,肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),轴突疾病腓骨肌萎缩,肌纤维肌肉疾病,原发性心肌病,白内障(119年- - - - - -125年]。这个名字αB-crystallinopathies已交予HspB5突变引起的病态。保护可能依赖,至少在某种程度上,这些监护人专门诱导的能力封存的有毒蛋白质寡聚物(126年]。在小Hsp家庭的其他成员,HspB8受到多麸醯胺酸有特定属性块(polyQ)杭丁顿蛋白包含形成暗示它维护易聚合多肽可溶状态胜任快速退化。HspB8 c端域的出现对于这个函数(33]。HspB7是更强大的,因为它不仅抑制polyQ聚合,也防止polyQ-induced细胞毒性;然而,与HspB1不同,它并不改善heat-denatured重折叠的多肽(127年]。

通过他们的能力作为抗氧化剂分子(67年,73年,74年,113年,128年- - - - - -130年],HspB1和HspB5可以高度有利于细胞表达聚合多肽。的确,氧化压力通常是一个共同特征的细胞轴承聚合多肽(131年,132年)和上面的几个描述疾病的生产异常高水平的检测到有害的细胞内活性氧(130年,132年- - - - - -138年]。尤其在细胞病理杭丁顿蛋白表达,β淀粉样蛋白,或α-核蛋白多肽的铁/铜绑定或金属体内平衡调节多肽(139年,140年),可以作为催化剂和无法控制的氢氧自由基生成芬顿反应(141年,142年]。氧化应激可以改变线粒体和蛋白酶体功能和加剧蛋白质聚合(73年,113年,130年,143年,144年]。

炎症性疾病,如哮喘、其他例子,抗氧化性质的小热休克有有益的保护作用[145年- - - - - -149年]。事实上,通过细胞内氧化还原状态的调制和TAK-1活动,这些蛋白质干扰肿瘤坏死因子(TNFα)信号通路,因此,负调节炎症过程(145年,147年]。此外,HspB1被描述抑制骨骼肌萎缩与活化激酶IKK——通过其交互α和IKK -β的转录因子NF -κB (148年]。一个也可以引用ischemic-related中风损伤和酒精肝疾病的特点是马洛里的身体的存在(108年,150年]。这些观察表明HspB1和HspB5炎症过程的至关重要的作用。

5。小热休克抗凋亡蛋白

细胞凋亡与坏死细胞死亡,被基因编程的过程,需要能量,由持续表达热休克的负面调制。的确,相比细胞暴露于环境的侮辱,如热休克、休克蛋白合成,对抗压力的破坏性影响,没有upregulation休克蛋白表达发生在细胞凋亡。原因是细胞发生凋亡不对抗自己的决定自杀。问题的存在,因为热休克,特别是HspB1 HspB5,往往持续表达,特别是在人类癌症细胞,他们对抗细胞凋亡过程决定的。这种类型的细胞死亡,不引起错误折叠多肽的积累,HspB1和HspB5与特定的蛋白质交互目标位于由死亡受体信号转导途径激活(151年- - - - - -155年)以及上游和下游线粒体(156年- - - - - -162年]。复杂和信号transduction-dependent结构重组HspB1磷酸化/齐聚在致力于细胞凋亡(39,163年)表明这个女伴有多种策略来对抗细胞凋亡。结构变化可能需要允许HspB1与具体目标。其中,一个人可以引用:细胞色素c (157年,159年],procaspase-3 [61年,152年],Daxx [151年],Stat3 [164年],eIF4E [165年),f -肌动蛋白(159年],HDAC6 [61年],Stat2 [61年),PTEN [166年),和细胞生存激酶Akt [153年,155年,167年,168年]间接对抗Bax-mediated线粒体损害(162年)和PEA-15-dependent Fas-induced凋亡[169年]。除了分享一些HspB1凋亡机制(如caspase-3成熟抑制(154年,170年,171年),HspB5特定干扰细胞凋亡的方法。例如,它阻碍了易位抗凋亡的线粒体多肽伯灵顿和Bcl-xs160年和RAS抑制原癌基因的激活161年]。HspB5和HspB4也调节Akt, PKCα和英国皇家空军/ MEK / ERK途径[172年]。然而,我们无法推断所有小热休克抗凋亡蛋白本身因为在某些情况下他们可能有相反的效果:例如,HspB5磷酸化水平的serine59 proapoptotic因为它阻止bcl - 2易位线粒体(173年]。此外,根据不同的细胞类型,HspB8赞成或抗凋亡的活动。

6。有害影响由小休克蛋白表达在人类癌症疾病

热休克的许多肿瘤细胞表达高负载,如HspB1 HspB5;现象增加抵抗许多有害的代理和条件(174年- - - - - -177年)(见表1)。一个有吸引力的,但仍然没有证明,机制来解释一个现象与水平的提高HSF1表达式(178年)是“监护人瘾”假说(177年,179年]。成瘾可能造成深远的改变蛋白质体内平衡造成突变的蛋白质积聚在肿瘤细胞(178年,180年]。所以,对比他们在退行性和inflamatory疾病有益的作用,保护癌细胞的能力可能对病人的观点是非常有害的。在这方面,HspB1和HspB5对于癌症细胞的生长和保护他们免受凋亡或其他类型的死亡引发的免疫系统消灭的目的(154年,169年,181年- - - - - -184年]。他们也为肿瘤细胞提供抵消主机抗癌的能力反应,如衰老。这将导致积极的细胞生长(185年,186年),转移的形成、传播(187年- - - - - -190年),和不良预后174年,175年]。许多研究试图解读机制,允许HspB1引发肿瘤的进展和转移。在这方面,已经好几次了。例如,HspB1可以间接调节组织细胞外基质(56- - - - - -58通过金属蛋白酶2型的刺激,一种高效的酶消化肿瘤周围的基质质量(191年]。此外,它可以调节cadherin-catenin细胞粘附多肽与细胞质因此其交互β连环蛋白(192年]。最近,HspB1提出了参与维护乳腺癌干细胞通过上皮间充质转变过程的监管193年]。

HspB1能力提供了一个值得注意的负面问题与抵抗癌细胞许多抗癌药物,反过来,不幸的是,刺激HspB1表达式(194年- - - - - -198年]。因此,高水平的HspB1表达与胃癌的临床疗效不佳,子宫,乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和头部和颈部癌症的肿瘤以及尿和神经系统。

家庭的其他成员,如HspB4 HspB5,也深入参与癌症生物学。第一个有趣的观察问题HspB5表达式转换不灭的人类乳腺上皮细胞,随后在裸小鼠注射,在侵入性乳房癌的发展方面一样官腔乳腺肿瘤。在分子水平上,人们已经发现,HspB5-mediated增长人类乳房官腔肿瘤细胞是表皮生长因子(EGF)和anchorage-independent。它增加细胞迁移和入侵通过本构激活MAPK激酶/ ERK通路(MEK / ERK) [199年]。因此,除了其抗凋亡产权,HspB5有惊人的能力表现为肿瘤蛋白,因此乳房肿瘤表达高水平的这种蛋白质与短病人生存(200年]。与这些观测对比,HspB4表达式在胰腺癌肿瘤发展的消极监管机构,具有良好的预后价值201年]。

7所示。细胞外sHsps的双重作用

热休克蛋白的功能超越以来的胞内定位和陪护人员的角色描述最近越来越多的研究,在正常生理和压力条件下,几个热休克细胞的一小部分内容,包括小热休克,恢复到细胞外空间,他们激活信号通路(202年,203年]。现象,这不是与细胞损伤或坏死相关事件,表明热休克的小说角色普遍促炎细胞间信号分子“危险”。因此,这些高度保守的古典角色(s)和无所不在地表达了多肽的家庭实际上是批判性的评估。在这方面,据报道Hsp60是第一个热休克蛋白外培养细胞(204年]。然后,几项研究表明,Hsp70和Hsp60本地化在细胞表面(205年- - - - - -207年在细胞外环境(发布)208年- - - - - -212年),检测血清中正常和强调个人,一起循环这些蛋白抗体(205年,213年- - - - - -215年]。热休克的程度在人类个体的血清差异很大,取决于多个因素,如锻炼(216年),心理压力(217年),和疾病(211年,218年]。这一发现了新道路的调查旨在了解细胞外热休克所扮演的角色。首次得出细胞外热休克对邻近细胞各种功能包括一个危险信号的可能性免疫系统(219年]。例如,它已经表明,在大脑中,Hsp70胶质细胞释放,随后与神经元和刺激他们应对压力的能力条件(212年]。细胞外Hsp70也被报道受到多麸醯胺酸减少神经毒性和聚合(220年在老鼠[]和改变行为221年]。循环Hsp70水平也预测,可能会减弱,与建立高血压动脉粥样硬化的发展主题222年]。相反,在没有远处转移的结直肠癌患者,血清水平的Hsp70与高死亡率(223年]。Hsp70和Hsp60交易的另一个方面激活树突状细胞的免疫原性和能力以及生产和分泌细胞因子(222年,224年,225年]。此外,先天和适应性的刺激形式的抗肿瘤免疫反应可通过tumor-derived细胞外Hsp70,一半寿命和gp96-peptide复合物结合的抗原呈递细胞(apc)和受体提供肿瘤特异性抗原主要组织相容性复合体(MHC)类我这样的细胞表面分子207年,226年- - - - - -228年]。这种抗原cross-presentation交互形式的基础“Hsp-based抗癌疫苗技术”(174年,229年,230年]的效力取决于热休克的女伴肿瘤抗原肽刺激抗肿瘤免疫反应通过Hsp受体(226年,231年,232年]。

小热休克常常被描述为膜相关蛋白(233年- - - - - -235年),和最近的一些报道指出,他们的存在在细胞外环境。然而,尚不清楚,类似于高分子量热休克,引起免疫反应,旨在通过与免疫原性肽杀死癌细胞。尽管这一点,一些积极的和消极的(病人的角度来看)功能的细胞外蛋白质已经报道(见表1)。一个有趣的例子涉及循环HspB1 atheroprotective效应(236年]。这种蛋白质,以相当长一段时间是一种雌激素受体β(ERbeta)相关的蛋白质,是闻名的角色作为动脉粥样硬化的生物标志物。转基因小鼠的关键实验是十字路口overexpressing HspB1与载脂蛋白e^−−/小鼠动脉粥样硬化发展当喂高脂肪的食物。这个实验显示动脉粥样硬化病变区域apoE的减少^−−/-HspB1老鼠apoE相比^−−/老鼠。一个有趣的现象是其雌激素receptor-beta依赖。事实上,它只发生在女性,与高10倍水平的循环HspB1与男性相比。此外,循环HspB1水平之间存在着显著的负相关,病变区域的强度。的atheroprotective活动HspB1进一步证实了巨噬细胞的抑制acLDL清道夫受体的吸收和竞争外生HspB1添加到培养基以及通过减少interleukin-1促炎细胞因子的释放β(il - 1β)和释放的增加抗炎细胞因子白细胞介素- 10”(il - 10)。因此,卵巢激素介导atheroprotective HspB1活动似乎是其竞争能力的结果为硬化的脂质和胆固醇的吸收和衰减血管炎症(237年]。基于强大的实验证据,卵巢激素产生有利影响血管壁内稳态,HspB1因此,可以认为是一个有趣的目标导致的治疗药物的发展可以用于替换的不利风险的在血管疾病预防治疗绝经后妇女的雌激素238年]。也是众所周知的,在男人和女人,HspB1显示了一个减毒表达人类冠状动脉动脉粥样硬化进展的程度。老年病HspB1块这个进展在转基因小鼠overexpressing这种蛋白质。mechanistical的观点来看,它最近报道说,重组HspB1添加到巨噬细胞激活NF -κB,因此改变了平衡关键支持和抗炎细胞因子的表达和拮抗剂的炎症。这些HspB1 NF -触发κB-dependent信号可以解释HspB1在血管壁的有利的净效应(239年]。处理cardiovasculature的另一个例子可能是最暴露身体系统压力。热休克心中已知心血管和分泌同行发挥重要作用在心血管组织的功能。在这方面,积极行动的循环HspB1已经证明处理其抗炎能力减弱心血管病理(240年]。在消极方面,高水平的HspB1细胞表面表达与肿瘤生长和转移的能力241年]。此外,高水平的循环HspB1也与肿瘤进展和增加postinjury感染(242年- - - - - -244年]。通过改变monocyte-derived调解免疫抑制树突状细胞,细胞外HspB1提出了免疫调节活动,可能导致免疫病理反应。存在一些其他的例子关于disease-induced循环HspB1水平的变化;然而,这仍然是未知的现象是否可以与否对患者有益。例如,HspB1水平增高与微相关联,macrovascular在1型糖尿病患者的并发症,视为小说糖尿病神经病变的标志(245年]。因此,循环细胞外小热休克可以pathology-dependent双重角色类似于细胞内的同行。这些细胞外蛋白在正常生理条件下的作用仍不清楚,和猜测是开放的。

因为热休克细胞内蛋白质,释放到细胞外空间机制必须存在,但仍遮蔽。首先,应该注意的是,热休克是缺乏分泌信号,释放他们并不是被ER-Golgi通路的抑制剂,如brefeldin a两种机制可以考虑如下:被动释放因此坏死细胞死亡,创伤或感染裂解病毒和模主动释放。在这方面,积极发布可以引发的代理,如促炎细胞因子(208年]。最近的观察表明,至少在Hsp70的情况下,插入Hsp到质膜需要逆外翻,及其释放细胞的膜相关表单(例如外来体)(212年,246年,247年]。更准确地说,机制可能涉及表面膜脂质筏和脱落的液囊泡含有胞质成分(203年,212年,248年]。引人注目的是,肿瘤exosome-associated Hsp70的出现大大比自由更活跃重组Hsp70刺激巨噬细胞(247年和自然杀伤细胞249年]。关于小热休克,一个有趣的观察在乳腺癌患者淋巴结转移。这些病人显示HspB1-positive微粒子(水平增高250年)以及微粒包含膜联蛋白V, Her2 / neu,和BCRP1(抗乳腺癌蛋白1)。这些微粒的起源是未知的,但他们可能是液,因此,这表明HspB1从癌细胞释放的机制与Hsp70。

关于目标受体被热休克,许多细胞表面的蛋白质已经被描述为可能的候选人;然而,他们的特点是低亲和力与热休克的交互。然而,两组已定义弱或间接被Hsp70, Hsp60,和一半的成员的家庭,gp96: toll样受体(通常)和清道夫受体(SRs) (251年]。通常是主要的模式识别受体(PRRs)。TLR2和TLR4 Hsp60、Hsp70和gp96受体激活NF -κB (252年,253年]。此外,CD14,人类单核细胞表面多肽夫妻有限合伙人TLR4激活,也需要Hsp70-mediated TNF的感应α,il - 1β和il - 6 (254年]。CD14也被根瘤菌leguminosarum chaperonin Hsp60.3触发细胞因子的生产(255年]。这些观察结果进一步证明,医生可以有双重角色伴侣蛋白和细胞因子。SRs是化学修饰形式的脂蛋白受体,其中一些可以在高亲和力与Hsp70互动,Hsp60, gp96,一半256年- - - - - -258年]。由这些交互影响是复杂的,可以有相反的效果。例如,LOX-1介导Hsp70免疫原性和抗原表达256年),而gp96绑定SR-A1是免疫抑制259年]。感兴趣的,最近的一份报告中有关免疫的抑制antitumoral活动时液轴承Hsp70与人数like-receptor-2 myeloid-derived抑制细胞(MDSCs);一个现象抑制antitumoral反应的发展260年]。综上所述,这些观察的复杂性所扮演的角色对其已经描述了受体细胞外热休克。不幸的是,没有细胞表面多肽尚未被定性为假定的小热休克细胞表面受体。

8。循环sHsps自身抗体

正如上面提到的,引人入胜的有关情况进行了观察循环热休克的自身抗体的检测在正常情况下,但似乎更丰富,以应对环境或职业压力和在许多疾病(261年]。作为immunodominant分子,休克蛋白可以刺激免疫系统,导致自身抗体识别抗原表位的生产共享的微生物和人类热休克。令人惊讶的是,这些抗体可以调节炎性反应积极的还是消极的。一个例子关注乳腺癌细胞表达水平升高热休克,这种现象通常与减少生存。所以,这引发人们对热休克广义免疫反应吗?答案是否定的,因为血清HspB1一半寿命和自身抗体水平升高但不是Hsp70自身抗体。此外,对比与生存相关的减少到一半抗体,抗体HspB1有惊喜的财产与改进而不是减少生存。这导致这样的结论:高水平的休克蛋白在乳腺癌细胞不会引发广义免疫反应,而休克蛋白血清自身抗体有明显的关联与生存262年]。因此,循环热休克和anti-Hsps抗体水平现在认为是有用的参数在肿瘤诊断174年]。另一个例子,处理小热休克,担忧HspB1抗体的存在,HspB5, Hsp70,和波形蛋白在房水视网膜疾病的患者,如正常张力青光眼(263年,264年]。特别感兴趣的是观察到体内应用HspB1抗体进入人类视网膜神经细胞通过内吞作用的机制。这能灭活细胞内HspB1随后促进神经细胞凋亡265年]。因此,相信自身抗体小热休克可能损害细胞生存选择性疾病,尤其是那些涉及到人类的眼睛(264年,265年]。此外,它已建议HspB1目标牛皮癣和夸张的T细胞反应的抗原牛皮癣和炎症性肠病之间的联系,葡萄膜炎,或动脉硬化,这是临床相关疾病(266年]。然而,应该注意的结论前,小热休克的一个基本属性是作为自身抗原。在这方面,一个有趣的例子问题HspB5多发性硬化(267年]。在这个病理,HspB5多年来一直被认为是一个基于其自身抗原对体液和细胞反应的影响。然而,这种说法可能是不正确的最近的实验表明,HspB5以来,通过其伴侣的活动,可以与高亲和力结合免疫球蛋白。这显然驳斥了大部分的血清学数据用于分配HspB5作为自身抗原在多发性硬化(268年]。

因此,细胞外热休克和自身抗体休克蛋白可能作为细胞的生理条件的指标。这些因素可以'其他细胞,特别是那些免疫系统,以避免传播的侮辱。蜂窝通信传感细胞外热休克的机制被称为“压力观测系统”(203年]。根据病理学,显然这种机制可能是有益的病人。

9。小热休克多个函数结果与客户交互的多肽

小热休克惊喜的蛋白质,有一个令人难以置信的数量的不相关的细胞功能,或underexpression相关联的影响。这可能是由于小热休克蛋白质与大量客户的相互作用,在许多细胞过程中起着至关重要的作用。在这方面,研究最多的蛋白质是HspB1;蛋白质与已知到34多肽(176年,177年]。描述的现象让人想起已经“一半/客户蛋白质概念”(269年,270年]。一半是已知的与超过200个客户端多肽(更新列表:http://www.picard.ch/downl-loads)来调节他们的活动和/或半衰期。因此,类似于一半,HspB1,可能其他小热休克细胞系统的全球监管机构(271年,272年]。一些主要客户的需要与HspB1避免蛋白水解降解Her2致癌基因,procaspase 3 HDM2,组蛋白脱乙酰酶HDAC6,转录因子Stat2, PTEN [61年,166年,183年,197年]。在许多客户的活动由HspB1修改,可以引用翻译起始因子4 e (eIF4E)调节平动启动过程中,一个关键参数对癌症细胞生长和增殖165年]。HspB1客户蛋白质,基本在致瘤的转移过程,现在积极寻找。

HspB1如何识别客户蛋白质的目标?根据目前所知的一半,与cochaperones和客户发生的相互作用通过各种构象州(273年,274年],HspB1可能利用它的复杂和动态oligomerization-phosphorylation属性生成结构的组织可以与特定的蛋白质基质(39,61年,176年,177年,275年]。换句话说,现在相信HspB1环境传感器,通过特定的变化明显的本地大小/客户互动蛋白质的磷酸化可以重组其模式的目标。因此,HspB1动态interactome可能允许细胞快速反应和更适当的应答特定条件或侮辱39,176年]。细胞生理学的变化如何调节的结构组织HspB1仍是一个尚未解决的问题。现象可能依赖,至少在某种程度上,复杂的模式的MAPKAPK2, 3-dependent三个丝氨酸的磷酸化站点位于HspB1 [n端结构域39,176年,276年,277年]。不幸的是,没有精确的信息是可用的关于HspB1识别关键客户多肽的结构组织。增加的复杂性可能出现几个小热休克细胞中表达。事实上,这些蛋白质可以相互作用,形成多个组合低聚物的结构(278年- - - - - -281年)能结出新的蛋白质的目标识别能力。

10。治疗方法

现在好了,小热休克蛋白质增加细胞抵抗压力或病理条件引起的损害赔偿。因此,这将是有趣的刺激他们的表达来保护细胞遭受痛苦和死亡,因为病理条件下,如遇到在蛋白质构象和炎性疾病。这种方法的目的是,通过使用药物调控小热休克holdase活动在一个明确的组织,是加强机械的细胞内稳态蛋白质折叠和氧化还原状态。这些强有力的系统存在于每个细胞,但这是有限的并且可以被病态的多肽(282年)或剧烈的氧化条件(74年,128年]。此外,化合物能提高单个或多个的表达式HspB家族有心血管角色的成员参与维护或修复组织的完整性和收缩功能,可能通过这些热休克中发挥的重要作用对心肌细胞(111年,112年]。另一方面,这种方法可能是非常有害的病态,休克蛋白参与抵抗入侵的病态细胞杀死病人,如癌症细胞。此外,我们不知道会这样的策略对循环的影响小热休克。尽管这些限制,但仍然努力发现药物,特别刺激小热休克表达式可以定义组织。一个有趣的例子涉及口头管理的有益的保护作用geranylgeranylacetone在转基因小鼠遭受HspB5 mutation-dependent心肌病(283年]。心脏的作用与减少淀粉样蛋白聚集和增加HspB1和HspB8表达式。然而,这可能是geranylgeranylacetone其他病理的影响,尤其是在主要肿瘤?这一点应该调查。模仿holdase活动小热休克的药物或肽是一种其他方式解决这个问题。例如,肌肽及其乙酰衍生物有效anticataract药物由于其化学女伴能力模仿HspB4-HspB5 holdase活动(284年,285年]。肽寡核苷酸适配子与小热休克和交互积极调整他们的活动也很有趣,对退化疾病,因为它们可能导致刺激peptidomimetic药物的一代(286年]。

癌症病理,小热休克表达相关的问题远比在更复杂的蛋白质构象和炎性疾病。乍一看,上面描述的治疗策略,包括在刺激小休克蛋白表达和/或活动是不合适的,因为它们会导致阻力,增加肿瘤细胞的侵袭力。此外,什么是循环小热休克和anti-small热休克的作用在癌症患者抗体吗?它是有益的还是有害的?小热休克,喜欢其他几个医生,与癌症特异性抗原肽刺激先天和适应性形式的抗肿瘤免疫反应吗?如果确实是这样的话,就必须小心选择策略,请勿打扰这个特殊活动时保护细胞内小热休克的一个相关的是灭活。

反义DNA向量(287年)和最近RNA干扰(RNAi)技术已经被用于减少细胞内的小热休克和破坏interactome。在这方面,研究最多的蛋白质已经HspB1水平下降的敏感肿瘤细胞凋亡诱导物,抗癌药物,辐射和降低其致瘤的潜力(61年,188年,189年,196年,288年,289年]。在肿瘤中,这可能导致退化的HspB1肿瘤发生的和转移客户的蛋白质。然而,在其他组织中,RNAi也可能诱发有用蛋白质的消耗HspB1的陪伴,和/或废除HspB1 antiaggregation和抗氧化效果;现象可能产生病态的副作用或刺激的疾病。

寻找更广泛和更具体的方式废除或刺激小热休克活动是一个非常艰巨的任务,因为它需要调节,在一个明确的细胞类型,形成的复杂目标小Hsp与特定的病理客户或聚合的蛋白质。此外,这些未来的过程不应干涉的活动目标时小Hsp表达在其他组织或与其他客户进行交互。的同时,更好的知识holdase活动和结构不同的小热休克出现在人类细胞将被要求打开通往搜索的药物可以抑制他们的交互与特定客户。这是说明了最近的一次分析形成的复合物的结构和动态在体外之间的低聚物的小Hsp和客户端显示,超过300种不同的化学计量学的相互作用是可能的(290年,291年]。相互作用的特异性小热休克与客户已经被最近的两项研究证实。第一个处理两个肽寡核苷酸适配子识别不同的分子表面HspB1及其凋亡减弱,抗癌和cytoprotective活动(275年]。第二项研究关注RP101 (Bromovinyldeoxyuridine, BVDU Brivudine),一种抗病毒药物,改善人类胰腺癌化疗通过交互的效率和两个苯丙氨酸残基(Phe29和Phe33) HspB1的n端结构域。RP101抑制HspB1交互与特定procancerous还存在约束力的合作伙伴和刺激激活(292年]。

11。结论

近年来报告处理的表达和参与小热休克在人类疾病等神经退化,肌肉疾病,原发性心肌病、白内障、炎性疾病,癌症已经呈指数级增长。直到最近,人们相信这些热休克是专门的分子伴侣’主要合成在压力条件下,其活性减弱损害细胞蛋白诱导他们存储直到他们可能复合。最近的研究结果清楚地表明,连同其他休克蛋白,这些蛋白质可以表达起来从而拥有令人难以置信的数量的至关重要的作用在正常和病理细胞。这些活动可能是与他们的识别能力,互动,调节许多特定的蛋白质的活动和/或半衰期客户目标。这个特殊的保护作用对蛋白质折叠小热休克可以有双重影响:(i),帮助细胞更好地应对他们的病理状态;他们可以是有益的在病理细胞变性为特征的疾病,(2)通过帮助细胞逃避死亡和增殖,比如癌症细胞,小热休克的活动可以是非常有害的。第三个结果可能对小热休克积极发布的细胞。现在好了,小热休克的治疗目标的活动需要被刺激或废除这取决于病理。高效、提出策略旨在设计活跃分子,可以调节这些热休克的活动,未来的工作将不得不解开他们的多个组合phospho-oligomeric结构的精确作用与许多特定客户了解他们的复杂的相互作用的蛋白质。这些研究和结构工作(293年,294年)和分析这些蛋白质在活细胞组织的39)可能会使新药的发现在不同的病理可测试的有效性。这里所描述的那样,使用广泛的药物筛选或基因技术无效的活动或表达这些蛋白质可能出现效率,但在长远来看他们可能由于未知的副作用被证明是令人失望的。事实上,我们应该记住不幸的温和的影响和缺乏FDA认可报告日期一半伴侣活动的广泛的抑制剂在大多数癌症临床试验(295年]。

确认

这项工作是支持由法语协会倒肌病(AFM),该地区法国阿尔卑斯大区和视网膜。没有利益冲突是本文的内容直接相关。帕特里克Mehlen博士作者地址他真诚的感谢他的帮助,他欢迎作为一个Emeritius教授在他的实验室和瓦莱丽Arrigo在纸上的评论。

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