文摘
细胞疗法,认为医学生活,带来了一波又一波的新一代生物疗法治疗以前无法治愈的疾病,比如癌症和退行性骨关节炎等疾病。这些细胞疗法获得了临床研究的重要识别。区域已经同意进一步加强T细胞的嵌合抗原受体添加(CAR-T)治疗由监管机构美国食品和药物管理局(FDA),欧洲医疗机构(EMA),澳大利亚治疗性商品管理(TGA),并于2017年在许多国家治疗血液肿瘤。另一个里程碑是实现当同种异体间充质干细胞(MSC)批准的基础治疗是治疗Chrohn EMA在2018年的疾病。同种异体donor-derived MSC治疗尤其是蕴含着巨大的希望和真正的希望,因为他们的现有书架的可用性和可访问性对病人需要紧急治疗。到目前为止,成千上万的临床试验的安全性和有效性进行了探讨自体和同种异体细胞疗法,认为他们的安全,然而不同程度的疗效。在当前大流行,临床试验已经开始在世界的许多地方治疗严重的COVID msc。然而,组织排斥的风险和不良影响的发展由于alloreactivity同种异体细胞目前没有充分解决。因此,该权证仔细的调查和详细报告此类事件的临床研究。本文旨在讨论当前批准的同种异体msc连同其他一些细胞疗法。 We explore any possible reactivity reported to inform the readers of any safety concern and on the efficacy of such therapies.
1。介绍
在当前流感大流行,自体和同种异体msc在几个注册临床试验中已经探讨了世界各地治疗COVID-19的严重病例,如肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在这样一个动态和演化情况处理一种新型病毒在全球范围内,最近描述了迅速和精确瞄准COVID-19-related疾病与汽车/同种异体MSC试验展示了巨大的治疗潜力的MSC治疗病毒感染,炎症和免疫疾病(1]。此外,干细胞疗法的重要性通过搜索突出显示http://Clinicaltrils.gov与搜索词:“细胞疗法”,“干细胞”,“积极”和“邀请招聘”,和“介入”导致9949年第一阶段III期研究目前注册。这些研究正在调查25类别了招聘条件(http://Clininicaltrials.gov,08年Feb2021访问;https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=细胞+治疗+或+干细胞+ cells&recrs = a&recrs = f&recrs = d&age_v = &gndr = +类型= Intr&rslt =与搜索=应用)。有超过530个临床试验侧重于同种异体干细胞疗法和有几种不同类型的干细胞被使用,例如,造血干细胞(hsc: CD34 / NK), msc, CAR-T细胞与自体的细胞来源和629年的临床试验。图1显示细胞类型的分布目前ClinicalTrials.gov上市。
在最近一段时间,细胞疗法有前所未有的进步,探索多种成体干细胞除了造血干细胞移植(HSCT)治疗一系列的疾病通过使用msc、自然杀伤细胞(NK细胞),皮肤细胞,T细胞等等。这巨大的进步,达到了一个里程碑的批准的第一个细胞疗法治疗移植物抗宿主病(GvHD)于2015年在加拿大和新西兰教育津贴和最近批准CAR-T疗法,Kymriah FDA在2018年(2,3]。监管审批强调这些细胞疗法承诺解决当前未满足的医疗需求包括潜在的治疗和治愈的几个致命和危及生命的疾病。因此,细胞治疗取得了显著的临床进展数千ClinicalTrials.gov临床试验注册的数据库。这些包括自体和同种异体细胞疗法治疗方法,每种方法都有自己的优点和缺点。由于msc的多功能治疗性质,在当前流感大流行,十几个治疗COVID-19临床试验正在进行中。本文将探讨当前细胞类型在临床试验特别关注最常见的细胞类型。我们讨论的风险和益处自体和同种异体和列出当前批准细胞疗法用于病人。
在五年前,一个突破性的骨髓移植在兄弟姐妹关闭histocompatible匹配了,预示着新时代的治疗复杂的医疗条件。因此,一个全新的治疗领域发现并称为干细胞疗法。迄今为止,同种异体骨髓移植(BMT)是一种治疗的选择一系列血液疾病包括急性髓系白血病。HSCT来自捐赠者的骨髓已经超过5年的治疗方法建立。HSCT的治疗作用是由于免疫介导graft-versus-leukaemia中包含的供者T细胞移植的影响。然而,供者T细胞也Graft-vs-Host病(GVHD)的原因。作为移植物抗宿主病是一个主要的并发症引起的同种异体HSCT,预防移植物抗宿主病的研究提供了一个独特的机会来理解alloreactivity的机制。这样的一个机制,导致严重的移植物抗宿主病是生产antirecipient助手(Inerleukin-2-producing) T淋巴细胞前体(HTLp)。这些前体放大的免疫反应如图所示高HTLp患者之间的正相关和移植物抗宿主病的发展4]。这些发现支持早先研究损耗的T细胞供体骨髓同种异体移植前预防移植物抗宿主病的发展(5]。
2。自体和同种异体干细胞疗法
有许多优点使用自体性的细胞治疗包括以下几点:(i)自体的细胞疗法构成组织排斥的风险低,(2)外国的概率少感染,和(3)降低风险获得意外的免疫反应。然而,这种方式是昂贵的,耗费时间,以及在某些情况下可能不是有效的,特别是在长期患病患者潜在受损细胞质量或无法捐赠组织由于潜在的手术风险。此外,性的组织也可能包含潜在的遗传因素是疾病的原因。同种异体(donor-derived)细胞疗法也有一些问题,包括(我)是否适合不同人群,(ii)的机会带着外国抗原可能非法有害的免疫反应,和(3)组织排斥。然而,如果这些限制是克服小心捐赠者的健康检查;然后,同种异体细胞疗法带来了许多优势自体疗法。这些包括以下:它是便宜,“现成的”,因此立即可用,和特征明显同种异体供体细胞线可能增加疗效。然而,这个问题与发展中同种异体反应性在长期内仍然是主要关心的同种异体细胞疗法和权证更好的长期跟踪和报告临床试验。
综述,鉴于上述感知风险与同种异体抗原在接受者和可能的组织排斥,我们回顾了科学文献的证据alloreactivity排斥和总结alloreactivity的当前状态和外源的MSC细胞疗法。
3所示。同种异体干细胞治疗和主要组织相容性复合体”(MHC)的作用
MHC基因决定和调节独特的特定抗原的分子组成和各种免疫细胞的相互影响。因此,外国细胞的分子识别是在基因水平和肽MHC分子为allorecognition作出贡献。三种类型的MHC基因家族的子组,I和II类直接参与抗原呈递过程。第三类MHC类结构上和功能上少定义良好和基因簇包含信号分子如tnf和热休克蛋白。I和II类因此编排在接受者的免疫细胞同种异体反应性6]。在细胞移植,收件人的T细胞作为主要协调员特定的免疫力,促进antigen-binding网站的I和II类分子,针对同种异体捐赠者的抗原表位或者MHC复合物。这个相互作用的分子基础,称为alloreactivity,发生在三个不同的方式;首先,异构结构的差异刺激器和响应者MHC allorecognition类型;第二,alloreactive T细胞应答细胞可能没有充分意识到当密切相关;第三,alloresponse可能针对同种异体MHC分子本身上的残留物(6]。
许多其他免疫细胞,如巨噬细胞、b细胞、自然杀伤(NK)细胞是准备非法异物时强烈的反应性免疫反应细胞或组织介绍。这可以引发不良组织排斥,引起严重的发病率在收件人。这些细胞表达高水平的I和II类MHC复合物。出于这个原因,一些预防措施之前使用同种异体细胞或组织移植。许多措施之一是细胞毒性cross-match,连同Allomap分子表达检测和ABO-compatibility,帮助预测移植的成功(6]。随着现代细胞生物学的进步,许多创新的和高尚的方法用于各种临床试验开发成功的同种异体细胞CAR-T细胞疗法等疗法,CRISPR iPSC-derived细胞,和其他自然immune-evading干细胞如msc。我们将探讨这些不同的细胞类型的alloreactivity下面的部分。
4所示。类型的同种异体的干细胞疗法在临床试验中
4.1。间充质干细胞(msc)
msc是研究最多的治疗细胞类型之一;成体干细胞和来自许多结缔组织如骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘、牙髓。的监管机构批准使用同种异体msc急性移植物抗宿主病,这个领域已经获得了新的信心这些多功能细胞治疗的好处7]。这些细胞被广泛称为immune-privileged由于缺少MHC II分子表达和非常低水平的MHC I (8,9]。此外,CD86等强有力的刺激分子CD40、CD40L没有检测到msc,因此不认可alloreactive T细胞。由于这些细胞没有得到被主机(9]。现在重要的是,msc广泛描述为强大的免疫调制剂已被证明在一些免疫细胞有抗增殖作用包括T细胞、b细胞、NK细胞(10- - - - - -12]。T细胞抑制作用的潜在机制msc是通过几个关键分子包括酶吲哚胺2、3加双氧酶(IDO)、前列腺素E2 (PGE2)、人类白细胞抗原g (HLA-G),一氧化氮,胰岛素生长因子(IGF)结合蛋白和分泌外来体货物(8,13]。产生的损耗的色氨酸酶被罩msc似乎对T细胞的免疫抑制的影响(14]。免疫抑制的另一个分子是PGE2已证明preinflammatory T辅助细胞分泌干扰素γ转化为辅助T细胞产生抗炎细胞因子il - 4 (15]。
勒布朗和同事第一次使用同种异体msc临床治疗急性移植物抗宿主病(16]。这个具有里程碑意义的案例研究启发研究者应用同种异体MSC在不同的临床试验。基于msc临床试验的系统分析,卡巴特和同事(17去年发表的),有一个数量的大幅增加新注册临床试验使用msc最近报道(2021年4月1]。结果由于同种异体犬msc瘸腿的狗显示出其良好的疗效和治疗没有任何不良反应的同种异体的msc (18]。有一些动物研究显示不良反应在同种异体msc(管理19- - - - - -21];然而,allorejection-dependent症状没有被报道在人类22]。同种异体MSC治疗和缺乏安全的严重副作用或毒性一直在临床试验证明,尽管如此,同种抗体的分泌一些研究报告(23,24]。此外,同种异体疗法的效果与不同因素如细胞剂量,剂量频率、管理路线和MSC的来源。第一和最广泛使用的msc来源于骨髓来源。同种异体MSC收件人没有显示显著的供体特异性抗体只有3.7% alloreactivity同种异体组(25),而在同种异体和自体MSC治疗cell-treated组是安全的。然而,在这项研究中有有限的临床改善两组(25]。虽然没有严重副作用被认为一个月以后,长期不利影响发病率2000万年6个月和一年后再入院治疗后细胞剂量组比1亿年高出2倍剂量组。作者属性这个异常复杂的疾病环境和表明更高剂量可能需要克服最初的细胞死亡和移植后缺氧(25]。研究表明,没有临床alloreactivity病人和剂量被认为是安全的,同时,只有缩小梗塞面积的高剂量显示效果和改善心脏功能25]。同样的,在一项研究中,一个剂量比较同种异体的间叶细胞前体细胞在心力衰竭患者(MPC),这是证明了高剂量(1.5亿每个病人细胞)产生最大的改善心脏结构和功能(23]。结果还显示,11%的MPC-treated病人开发了供体特异性anti-HLA类我抗体但没有严重不良事件归因于MPC治疗(23]。不匹配的患者在治疗组可能是一个因素以及需求管理细胞高剂量(26]。为了克服这些障碍,封装的同种异体移植msc在他们提出了延长其生存和随后确保同种异体细胞治疗的长期疗效[27]。激活MSC与促炎细胞因子,如干扰素γ(IFN-g)和/或组织坏死因子α(TNF-a)也被推荐的ISCT MSC委员会进一步加强这些细胞的有效性(20.]。同种异体细胞疗法也增加了优势自体的细胞由于已经获得足够的组织的局限性病变的慢性疾病患者,可能损害细胞等组织的有效性。目前,有超过12个临床研究旨在开发更好的交付系统在各种细胞疗法如心脏病或退行性椎间盘疾病使用可注射水凝胶结合msc提供一个更好的治疗模式28- - - - - -30.]。各种无法治疗条件被这些有前途的现成的MSC治疗目标,继续和谨慎的长期监测移植细胞收件人仍然需要进行即使同种异体的MSC治疗已被证明是安全的。特别是,我们想关注新的群患者疾病治疗与msc勤奋密切临床随访,确保患者的安全性和有效性。
4.2。CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是一种最新颖的免疫疗法的21世纪,它是用于癌症治疗和研究在许多全球临床试验。嵌合抗原受体的过程(汽车)是一个设计的T细胞受体能够识别一个预定义的目标抗原。是基因引入病人的T细胞有助于对目标细胞,激活细胞毒性。恶性肿瘤细胞。它被描述为一种抗肿瘤武器,直接在免疫系统(图2)。最近当Kymriah实现了一个里程碑,Yescarta收到FDA监管当局的批准,EMA和TGA为商业使用CAR-T细胞疗法在符合条件的患者2,3]。
此外,细胞过继转移治疗(ACT)是一种免疫疗法,将癌症患者和免疫活性的细胞转移回扩张后的病人或功能识别体外。过继细胞杀死肿瘤细胞直接或刺激人体自身的免疫反应。有“四代”CAR-T细胞已经被使用在行为疗法(31日]。第一代包括单一链片段变量(ScFV)作为目标识别和CD34信号链胞内域。第二代包括costimulatory域如4-1BB (CD137)或CD28二级信号生产者,除了第一代的属性。应用costimulatory域包括CD28和4-1BB导致建设的第三代。第四代,也称为T细胞重定向为antigen-Unrestricted Cytokine-initiated杀死(卡车T细胞)或武装CAR-T细胞。提高效率和效力,各种功能元素如白介素基因插入到第四代汽车建设(32]。
正如上面所讨论的,自体疗法更加昂贵和耗时,同种异体donor-derived CAR-T比自体的方法提供了一个优势。健康的捐赠者与不同HLA类型生成“现成的”CAR-T细胞银行和可以与收件人精密医学HLA等位基因,因此避免风险或同种异体移植物排斥反应的发生率[33]。在我们观察829年注册临床试验目前注册CAR-T细胞临床Trials.gov 53这些已经完成了I / II期试验和13这些试验结果发表在网站上完成混合的结果。这些早期的结果保证进一步随访和长期的持续监测这些过程的安全。而剩下的持续CAR-T细胞试验的数据将免疫疗法研究者极大的兴趣和癌症患者。
4.3。CD34阳性细胞
能够选择从动员外周血CD34 +细胞使其可行的扩大这些纯化细胞cytokine-supported文化供临床使用。同种异体移植的外周血祖细胞(PBPC)提供完整和持续的造血和lymphopoietic移植(图3)。从外周血CD34 +细胞的积极选择准备同时提供了一个大约减少1000倍的T细胞。这些纯化CD34 +细胞包含承诺多功能干细胞,适用于同种异体移植(34]。CD34 +内皮细胞和心肌细胞祖细胞都能够neoangiogenesis /新血管形成和心肌再生,分别可以很容易地收集在人类从骨髓或外周血。实验和生理数据支持使用CD34 +干细胞心脏修复(35]。例如,严重的弥漫性冠状动脉疾病(CAD)患者冠脉内接受输血的circulating-derived CD34 +细胞直接浓缩为内皮祖细胞(epc)被分为低收入和高分血管造影组的九个月后随访(36]。心脏核磁共振的结果和三维超声心动图表现出显著改善左心室的射血分数(LVEF)高分的科目比低分同行。此外,新生血管性效果在I / II期临床试验证明,在难治性心绞痛患者CD34 + epc管理事件的频率降低,增加运动耐量和安慰剂治疗患者(37]。捐赠者的alloreactive效应T细胞和宿主抗原呈递细胞(apc),如树突状细胞,已被证明在GVHD的起始有至关重要的作用。损耗HSCT的效应T细胞移植减少移植物抗宿主病的风险,但同时增加了复发率,由于graft-versus-leukaemia不足(GVL)效应(38]。因此,这些治疗方法进一步保证仔细检查和治疗方案的微调,剂量,形式,和长期安全性评价。
4.4。皮肤干细胞
细胞疗法的突破主要对永久性的皮肤烧伤患者使用培养的自体表皮移植(图替换4)。Rheinwald和绿色1975年首次建立了角质细胞体外的文化(39]。在接下来的几年里,进一步的研究导致了第一个自体角化细胞细胞治疗烧伤病人1981年(40]。同种异体的角化细胞细胞疗法是在1983年,观察伤口愈合速度变快意外而使用尸体(自体的常规程序41]。之一,然而,随着外源的细胞疗法的局限性是潜在的免疫排斥从接受者的免疫系统,这些MHC II级抗原在角化细胞能否启动免疫反应仍然是主要讨论一些研究显示没有检测到这些抗原的表达在细胞表面(42),而其他的研究已经能够显示表达HLA-DR后角化细胞干扰素-γ接触(43,44]。
像所有的表皮细胞,角质细胞MHC类我抗原显示在他们的细胞表面,但人类白细胞抗原类型(HLA-DR)博士,MHC II级抗原与免疫排斥,不是既定的表达(44]。在早期细胞疗法实验Morhenn等人在1982年研究的水平HLA-DR表达式,角化细胞细胞被染色的anti-HLA-DR抗体(42]。这次考试导致甚至没有可检测荧光细胞离开后在文化长达14天。这个团队还发现显著降低淋巴细胞激活水平coculture实验角化细胞和淋巴细胞在七天的时间,而刚刚捕捞上来的角质细胞。这些结果表明,角化细胞细胞的抗原性文化是随时间减少。
然而,其他研究已经表明,这些MHC II级抗原在角化细胞可以通过刺激与促炎细胞因子激活干扰素-γ。卡斯蒂略等人研究了培养同种异体的免疫原性的角化细胞通过coincubating外周血单核细胞和干扰素-γ(45]。他们发现尽管MHC II级分子被激活了六倍基线水平,T淋巴细胞活化标记没有发现在这个试验(43,45]。类似的结果也观察到在干扰素-γ能够诱导HLA-DR激活在角化细胞44]。然而,关键的T细胞激活costimulatory分子B7-1和B7-2无法检测到,即使有高水平的干扰素-γ暴露在coculture实验。这些结果表明,HLA-DR不是积极表达角质细胞,这些细胞被描述为非专业人士与他们的有限的免疫原性抗原呈递细胞(44]。
5。通过外源的细胞疗法治疗
与广泛的临床研究在细胞疗法,目前许多产品有各种监管当局批准。目前FDA 19细胞疗法产品被批准用于患者(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products)。第一个细胞治疗产品获得监管部门的批准用于治疗是在2017年8月复发或难治性(r / r)儿科与年轻成人b细胞急性淋巴细胞白血病,然后在2018年5月成人r / r弥漫型大b细胞淋巴瘤(46]。CAR-T细胞疗法试验结果数据显示显著改善和总体反应率为50%,在某些情况下(> 80%47]。CAR-T细胞疗法现在代表关心的新标准选择组患者b细胞淋巴瘤和现在已获得FDA批准,EMA和TGA (2]。
半个世纪以来发现的多分化潜能和再生msc和成千上万的临床试验探索几十的疗效的临床指征,有一些成功的故事与成功的新兴的临床结果和监管机构的批准。MSC细胞疗法已获得监管部门的批准,以解决未满足临床需求领域的移植物抗宿主病,克罗恩病,严重肢体缺血症(48]。最近,脂肪msc被批准用于治疗Chrohn病EMA在2018年,被称为Alofisel [49]。这个关键的结果发表对超过200名患者的研究显示56%的患者在试验达到救生缓解后治疗52周(49]。
亚洲领先的批准和支持这些突破细胞和基因疗法被称为先进治疗医药产品(ATMPs) [50]。在2019年的一份报告,EMA批准14 ATMPS用于解决未满足临床需要的病人和一些ATMPS批准。一些国家通过补贴也支持这些突破但昂贵的治疗方法。此外,讨论整个欧洲经济支持开发和资助这些疗法的使用,以提高可访问性患者需要(51,52]。
6。结论
同种异体细胞疗法是“现成的”选项,提供创新、有效和安全的治疗解决方案的许多无法治愈的疾病。同种异体的细胞疗法目前在许多临床试验和使用也已批准临床使用在某些司法辖区。我们审查提供了证据表明,alloreactivity外源的细胞植入到接受者的风险最小,不引起严重的不良反应的患者。与几个批准细胞疗法,这预示着一个新时代的细胞治疗以前无法治愈的疾病,如Chrohn病和移植物抗宿主病。然而,许多新细胞疗法的临床试验的不同阶段,目前正在治疗癌症和其他退行性医学需要密切监测和严格的报告任何意想不到的不良反应以及有效性数据。细胞疗法是一种令人兴奋的新兴领域和临床结果的持续报告数据是至关重要的,以帮助加强现代生活医学这个非常有前途的未来。
的利益冲突
作者没有直接的利益冲突;然而,他们是受雇于麦哲伦干细胞发展中细胞治疗P / L。
确认
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