文摘
客观的。评价疗效和安全性的间充质干细胞(MSC)移植治疗自身免疫性疾病。方法。中文和英文数据库寻找临床研究与间充质干细胞治疗自身免疫性疾病。从自建数据库的搜索时间范围是10月1日,2021年。两个评论者独立筛选文献按照纳入和排除标准,提取数据,包括研究和评价偏差。RevMan 5.3分析软件用于荟萃分析。结果。总共有18个涉及5个自身免疫性疾病相关的包括在内。5自身免疫性疾病是类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),炎症性肠病、强直性脊柱炎和多发性硬化症。RA,当前随机对照试验(相关的)仍然认为干细胞移植可能减少疾病活动,改善临床症状(如DAS28),和CD4 + CD的百分比25 + Foxp3 + treg响应组的比例增加,CD4 + IL-17A + Th17细胞减少。风湿性关节炎的临床总有效率为54%。系统性红斑狼疮,结果表明,间充质干细胞移植可以改善咽部[-2.18 (-3.62,-0.75), ),尿蛋白[-0.93 (-1.04,-0.81), ],补体C3 [0.31 (0.19, 0.42), ]。炎症性肠病,结果表明,间充质干细胞移植可以改善临床疗效[2.50 (1.07,5.84), ]。对于强直性脊柱炎,MSC治疗6个月可能会增加总有效率;降低红细胞沉降率、细胞间粘附分子和血清TNF -α;和改善疼痛和活动。对于多发性硬化症,当前的研究结果仍有争议,所以需要更多的相关的修改或确认的结论。没有明显的不良事件的间充质干细胞移植被发现在所有相关的。结论。msc在不同的自身免疫性疾病有一定效果,但还需要更多的相关的进一步修改或确认的结论。
1。介绍
自身免疫性疾病是一系列的疾病造成的免疫系统对自体抗原的反应,导致组织损伤或功能障碍(1]。它主要包括系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征、多发性肌炎和皮肌炎1,2]。许多自身免疫性疾病的特点是生产自身抗体,绑定到主机的蛋白质或形成免疫复合物沉积在组织。身体的任何器官可能成为自身免疫的靶器官,包括皮肤、关节、肾脏、和血管。自身抗体引起的炎症效应被绑定到Fc受体介导白细胞,这是下游组织损伤的一个重要原因3,4]。与此同时,自身抗体还可以直接调解组织损伤的疾病通过补体的激活5]。发展阶段的疾病,遗传因素和环境因素可能交互反过来促进自身免疫的发展并最终导致炎症和组织损伤,成为慢性疾病与多个器官和多系统损害(6,7]。
临床上,一旦确诊,患者应该及时治疗,避免疾病的进一步发展造成损害肝脏和肾脏等器官或系统(8]。临床上常用的糖皮质激素和传统disease-improving治疗风湿病的药物(DMARDs)有良好的消炎,缓解疼痛,改善或延缓疾病进展的效果,还用作风湿免疫疾病的临床治疗的一线选择(9,10]。然而,对于带有单个或组合的一线治疗方案,不响应或不能容忍他们,其他治疗方案需要考虑与潜在疗效[11- - - - - -13]。例如,干细胞移植、生物制剂,或新的植物制剂,以及一些药物治疗风湿病的候选人可能调节或抑制免疫力,为了缓解耐火风湿病患者的状况,提高他们的生活质量。其中,间充质干细胞是一种最有前途的治疗策略(14]。
由于间充质干细胞(MSC)的发现,他们的理解不断深化。因为它的增殖和分化能力,医学界希望它被用于临床疾病的治疗14]。在过去的几十年里,最初研究MSC关注其分化能力,但由于其免疫调节功能的发现,方向MSC-based再生医学治疗的研究已经从最初的自身免疫性疾病(15]。到目前为止,已经有许多报道的文献与MSC(自身免疫性疾病的治疗16,17,越来越多的研究MSC在临床试验中的应用。三分之一的临床研究主要集中在自身免疫性疾病的治疗MSC (18]。研究发现,msc弱免疫原性,不表达主要组织相容性复合体(MHC)二类分子,凋亡基因配体,和T细胞costimulatory分子(B7-1, B7-2, CD40、CD40L)。我不表达或表达MHC类分子在非常低的水平,没有体外诱导免疫反应,也有免疫抑制作用。这些研究奠定了理论基础的同种异体骨髓移植msc治疗自身免疫性疾病(19]。对于一些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮、克罗恩病、原发性干燥综合征、系统性硬化症、皮肌炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、多发性硬化),动物实验和临床对照试验也表明,MSC移植可以改善上述疾病的临床症状(18- - - - - -20.]。由于相对不可控性的细胞培养用于这些临床随机对照试验、临床试验设计的复杂性,和有效的评估措施的实现因素,迫切需要有一个全面的系统回顾和荟萃分析的临床对照试验的间充质干细胞治疗自身免疫性疾病。因此,本研究注册协议PROSEPRO为了提供一个完整和全面的评价,为临床实践提供新的证据。
2。材料和方法
2.1。协议
这个系统回顾和荟萃分析进行了严格按照协议在普洛斯彼罗注册(CRD42021277144)和棱镜指南(见补充材料)21]。
2.2。研究数据库
中国数据库(包括CNKI、VIP数据库,Wanfang数据库,和Sinomed)和英文数据库(包括Embase、Medline、PubMed和网络科学)从数据库的建立搜索到10月1日,2021年。Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov也被搜查了。研究检索策略的PubMed和Embase表所示S1。
2.3。搜索条件
2.3.1。参与者
患者被诊断出患有任何根据权威公认的标准包括自身免疫性疾病。病人没有限制性别、年龄、地区等。
2.3.2。干预方法
的干预实验组间充质干细胞(MSC),可以单独使用或结合其他疗法。对照组non-MSC疗法的干预措施,这可能是传统治疗,安慰剂,等等。
2.3.3。结果
结果相应疾病的疗效和安全性指标。
2.3.4。研究设计
的随机对照试验(RCT)选择没有任何限制。
2.3.5。排除标准
排除标准包括(1)动物实验、基础研究(2),(3)不个随机对照试验,(4)的干预对照组MSC移植。
2.4。研究筛选,提取和质量评估
首先,我们删除处理文献根据标题、作者、出版年,等。然后,我们读抽象为进一步筛选,最后读全文,进一步根据文献筛选标准筛选和提取的数据(包括相关的22]。偏见是由两位研究者独立评估的风险按照Cochrane风险偏差评估形式(23Cochrane协作网)提供的。两位研究者独立筛选文献,提取数据,评估相关的质量。如果有分歧,他们将与第三研究员谈判。
2.5。统计分析
Revnan5.3用于荟萃分析(22]。相对危险度(RR)和平均差(MD)被用作二分变量的综合效应大小(如不良事件和有效率)和连续变量(如咽部分数),分别。之间的异质性相关测试通过卡方检验和测试标准 。异质性的程度是判断的基础上 。当 ,这表明,异质性高,随机效应模型成立。相反,当 ,建立了固定效应模型。
3所示。结果
3.1。搜索结果
共有1109条记录被检索到最初,和23日记录了初步筛选后进行进一步筛选。最后,18个相关的包括他们满足搜索条件,而5条记录被排除在外(24- - - - - -28]。文献筛选过程如图1。
3.2。包括试验的描述
包括相关的涉及总共5自身免疫性疾病:类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、强直性脊柱炎和多发性硬化症。费尔南德斯的研究et al .(2018)和《卢布林et al。(2014)被分成2组根据剂量,和Petrou et al .(2020)的研究分为2组根据给药途径。包括研究特征见表1。
3.3。偏见的风险评估
3.3.1。随机序列生成和分配隐藏
九个相关(30.,34,38,39,41- - - - - -43,45,46)描述了随机序列生成方法和被评为低风险的偏见。其他相关的没有描述随机序列生成方法和被评估为不清楚偏见的风险。四个相关的(30.,36,42,45)描述分配隐藏方法和被评估为低风险的偏见。窗格et al。38)不执行分配隐藏和被评估为高风险的偏见。其他相关的没有描述分配隐藏方法和被评估为不清楚偏见的风险。
3.3.2。眩目的,不完整的结果数据,并有选择性的报道
六个相关的(34,38,39,42,45,46描述盲目实现的具体方法和被评估为低风险。Alvaro-Gracia et al。31日和唐et al。32]声称使用盲方法但没有描述的实现过程;Shadmanfar et al。30.没有提及是否使用炫目;因此,他们被评为不清楚偏见的风险。其他相关的没有使用致盲及其结果主观指标;因此,他们被评为偏见的风险很高。六个相关的(29日- - - - - -31日,33,36,44)缺失的数据并没有使用适当的统计检验方法;因此,他们被评为不清楚偏见的风险。
3.4。其他潜在的偏见
没有发现其它来源的偏见,他们被评为低风险的偏见。
3.5。类风湿性关节炎
风湿性关节炎通常表现为关节肿胀,关节僵硬,早上和温柔。这主要是由于入侵和破坏的软骨和骨由于滑膜增生,其中包括各种免疫细胞和炎症介导的。三个相关的报道MSC治疗RA。然而,由于不同的数据表示方法,进行了系统回顾。在所有相关的,骨髓间充质干细胞的使用通常是安全的,可以忍受的。杨et al。29日]显示MSC治疗后疾病活动减弱,改善临床症状(包括DAS28)。大多数患者的改善状况持续12个月,临床总有效率为54%。两名患者在响应组疼痛和肿胀在24周,和ESR、CRP水平增加。也发现醋酸强的松的剂量在23个患者在干预后实验组逐渐减少。免疫反应,发现CD4 + CD的百分比25 + Foxp3 + treg响应组的比例增加,CD4 + IL-17A + Th17细胞减少;和水平的il - 6和TNF -α显著降低。
Shadmanfar et al。30.)表明,MSC可以改善病人的站时间和WOMAC总分和减少使用甲氨蝶呤和强的松。它还表明,膝盖参与发现膝盖疼痛减少了50%以上。Alvaro-Gracia et al。31日]表明,适度的患者比例满足ACR 20/50/70响应的综合措施,但是更少的病人达到50%或70%的改善。
3.6。系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮主要表现为特定的皮肤损伤、疲劳、虚弱、发烧、体重和其他炎性症状(如降低血清C3)。多个器官的症状相关器官的参与。它主要是由咽部评估。如果肾脏,尿蛋白将用于评估肾脏参与。
3.6.1。咽部
四个相关的报道咽部菌(32- - - - - -35]。异构性测试表明, , ,考虑到中度相关之间的异质性。因此,随机效应模型是用于数据分析。结果表明,咽部的实验组低于对照组(-2.18 (-3.62,-0.75), )(图4)。
操作。尿蛋白
四个相关的报道尿蛋白(32- - - - - -35]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,尿蛋白在实验组低于对照组(-0.93 (-1.04,-0.81), )(图5)。
3.6.3。血清C3
三个相关的报道血清C3 (33- - - - - -35]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,血清中C3实验组高于对照组(0.31 (0.19,0.42), )(图6)。
3.6.4。不良事件
三个相关的血清不良事件报告(32,34,35]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,不良事件的发生率两组之间没有统计学意义(0.87 (0.33,2.29), )(图7)。
3.7。炎症性肠病
炎症性肠病是一种慢性非特异性胃肠道疾病,禁用,可严重影响患者的生命,也会引起的所有方面在卫生保健系统和社会沉重的负担。它主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病是一种炎症性肠病,其特征是胃肠道的任何部分的慢性炎症,进步和破坏性的课程。临床症状主要是腹泻、腹痛、便血、发热、疲劳等。溃疡性结肠炎主要表现为腹痛、直肠疼痛、出血、排便困难、发热、疲劳等。
3.7.1。临床疗效
总共有4个相关的包括(36- - - - - -39]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的高异质性。因此,随机效应模型是用于数据分析。结果表明,实验组的临床疗效优于对照组(2.50 (1.07,5.84), )(图8)。
3.7.2章。不良事件
总共有4个相关的包括(36- - - - - -39]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,不良事件的发生率在两组之间没有统计学意义(0.99 (0.81,1.22), )(图9)。
3.8。强直性脊柱炎
强直性脊柱炎主要表现为慢性背部疼痛和僵硬。它可能是由于侵蚀,骨骼生长和脊椎融合,涉及Th1/17及相关细胞因子和炎症损伤。只有一个随机对照试验报告与MSC治疗强直性脊柱炎。苏et al。40)发现与fliximab组(对照组)相比,MSC治疗6个月可能会增加总有效率;降低红细胞沉降率、细胞间粘附分子和血清TNF -α;和改善疼痛和活动。
3.9。多发性硬化症
多发性硬化症是一种免疫疾病的特点是慢性中枢神经系统的髓鞘脱失。在多发性硬化患者中,单核细胞渗透到血管周的空间之间的动脉和静脉和软脑膜,轴突髓鞘丢失和破坏,神经胶质细胞免疫反应性变化导致斑块的形成多个地区的中枢神经系统。苏et al。40]发现无进展生存(PFS),集,总数和平均数量的事件每年在实验组低于糖皮质激素组(对照组),而实验组较高的生活质量。李等人。44)还显示,与对照组相比,整体MSC-treated患者症状改善,和eds和复发率降低。然而,其他结果的汇总显示不同的结果。
3.9.1。病变和病变的体积
三个相关的报道数量和体积的病变(41,42,46]。的损伤,测试表明,异质性 , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,损伤的数量在两组之间没有统计学意义(-1.13 (-3.80,1.55), )(图10)。
对于病变的体积,测试表明,异质性 , ,考虑到相关的高异质性。因此,随机效应模型是用于数据分析。结果表明病变的体积的两组之间没有统计学意义(-5.08 (-11.33,1.17), )(图11)。
3.9.2。扩大残疾状态量表
三个相关的报道eds的可比数据42,43,46]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的高异质性。因此,随机效应模型是用于数据分析。结果表明,eds的两组之间没有统计学意义(0.12 (-1.18,1.43), )(图12)。
3.9.3。不良事件
两个相关的不良事件报告(42,45]。异构性测试表明, , ,考虑到相关的异质性较低。因此,固定效应模型用于数据分析。结果表明,不良事件两组之间没有统计学意义(1.12 (0.81,1.53), )(图13)。
4所示。讨论
msc是一种成体干细胞主要存在于骨髓,multidifferentiation潜力,低免疫原性和免疫调节特性。除了骨髓,它也可以被分离和培养几乎所有成人组织,例如胎盘,脐带,脐带血和脂肪组织。msc具有强大的免疫调节功能,能诱导免疫耐受,促进造血作用和组织修复。研究表明,msc具有以下特点:(1)抑制多种免疫细胞的增殖包括T和B淋巴细胞(47),(2)影响免疫细胞分泌细胞因子的诱导他们的抗炎作用48),和(3)也可能释放可溶性因子,参与调节兔子疾病(49]。此外,msc不表达主要组织相容性复合体(MHC)类分子,但主要是表达MHC分子,这使得他们有低免疫原性50]。由于其多向分化潜能,免疫调节、造血支持、低免疫原性、没有免疫排斥,msc治疗中使用的耐火材料,近年来严重的自身免疫性疾病,为患者提供安全有效的新治疗方案。
4.1。的分子机制MSC移植治疗自身免疫性疾病
msc可以发挥他们的免疫调节特性通过抑制T淋巴细胞的增殖和活化,B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NKs)和树突状细胞(dc) [51,52]。研究发现,患者的msc自身免疫性疾病有许多问题,如数量的变化,异常细胞骨架,减少迁移能力,异常的多向分化潜能,和基本的细胞因子分泌异常53,54]。目前认为,msc可以抑制多种类型的同种异体免疫细胞的增殖(47)和T淋巴细胞发挥免疫调节功能,B淋巴细胞,巨噬细胞,DCs和NKs [17]。此外,msc可以起到免疫调节作用通过分泌多种调节细胞因子,如白介素(IL) 4, IL-7, IL - 10,γ干扰素(IFN -γ)和前列腺素E2 (PGE2) [55]。
以下4.4.1。MSC对T细胞的免疫调节作用
T细胞主要从多能干细胞迁移到胸腺和骨髓pre-T细胞,分化成成熟的T细胞在胸腺激素的诱导下,然后一系列的免疫功能。它参与迟发型过敏反应的特点,调节移植免疫,促进前驱细胞产生抗体的形成,调节细胞免疫和分泌多种细胞因子。它也有不同的亚型助手等抑制效应和细胞毒性T细胞(56,57]。目前的研究表明,各种类型的T细胞在自身免疫性疾病患者无序,和干预策略由T细胞介导的自身免疫性疾病已成为新药开发的主要方向。MSC可以分泌多种可溶性细胞因子通过旁分泌途径,如一氧化氮(NO)、PGE2,和lumbromine 2、3加双氧酶(IDO)和营养等因素转化生长因子(TGF)β3和肿瘤坏死因子(TNF)α(58,59),抑制T淋巴细胞的增殖60- - - - - -63年]。这从而影响细胞表面标记物的表达,特定的增殖,细胞毒性T淋巴细胞的形成,Th1细胞类型的生产正-γ,Th2型细胞产生il - 4 (64年,65年]。Glennie等人发现,MSC可以抑制T细胞增殖周期的在G0 / G1期,表达下调细胞周期蛋白22 (G1 / S的重要蛋白质转换阶段),并抑制p27Kipl蛋白质,造成一系列的可溶性细胞因子的分泌的变化,并最终抑制T淋巴细胞的活动(66年]。除了细胞因子,MSC还可能通过直接接触T淋巴细胞产生抑制作用。MSC表达PD-1配体1 (PD-L1)和PD-L2分子结合编程死亡蛋白1 (PD-1) T淋巴细胞表面,导致T淋巴细胞活性的抑制和阻碍他们的扩散。这些影响可能只是施加在MSC与T淋巴细胞直接接触(67年]。可以看出,MSC可以影响T细胞的免疫功能通过各种机制,和各种疾病的发生和发展涉及异常的免疫调节T细胞。因此,澄清MSC的免疫调节T细胞不仅可以提供一个理论依据分析其具体的作用机制在疾病还为免疫相关疾病的治疗提供新思路。
4.1.2。MSC对B细胞的免疫调节作用
当B细胞与抗原结合,激活和增殖。一方面,浆细胞和记忆在生发中心B细胞产生。另一方面,B细胞的激活和增殖导致躯体hypermutation变量地区的B细胞抗原受体(BCR),导致BCR和抗体亲和力成熟,抗体类开关。这产生的浆细胞和记忆B细胞,进而参与多种免疫反应(68年]。目前的研究表明,B细胞在自身免疫性疾病的主要环节是自身抗体的生产,这是药物研究和开发的主要方向69年]。负调控MSC对B淋巴细胞的影响可能是由于直接接触B细胞产生一系列细胞因子和直接分泌一些可溶性细胞因子作用于B细胞。这反过来抑制B细胞的增殖,减少生产的浆细胞和记忆B细胞,导致减少B细胞分泌抗体,细胞因子和趋化因子70年]。MSC还可以促进生产的集落刺激因子(gm - csf)通过参与干细胞抗原1 /淋巴细胞抗原6 aie蛋白质和抑制B淋巴细胞的成熟。TGF -β由MSC分泌参与抑制B淋巴细胞的表达下调或阻止IL-7来自基质细胞。MSC还可以抑制B细胞分泌的搞笑,lg G、M和lg (71年)和表达下调生产C-x-c motfreceptor 4 (CXCR4)和CXCL13抑制B细胞分化[70年,72年]。Hermankova等人发现,在干扰素-的存在γMSC可以抑制B淋巴细胞的增殖,在表达(73年]。
因此,类似于T细胞,MSC调节B细胞的免疫功能可能通过多种机制和多种自身免疫性疾病中起着不同的作用。
4.1.3。MSC免疫树突状细胞(DC)的免疫调节作用
DC能有效地摄取、处理和呈现抗原,是人体最强大的抗原呈递细胞。成熟DC可以激活初始T细胞,然后发起、管理,并维持免疫反应,而未成熟DC迁移能力强,可以快速迁移到病变部位,参与免疫反应(74年]。直流的变化可能会损害免疫调节机制,打破自然免疫耐受的平衡,并导致自身免疫性疾病。此外,T细胞和B细胞的活化DC也与自身免疫性疾病的发生密切相关。因此,相信直流是自身免疫性疾病的病理通路的中心。直流的相关研究治疗自身免疫性疾病的说明了直流与自身免疫性疾病之间的密切关系从另一个角度(75年,76年]。
MSC和直流cocultured时,它可以抑制单核细胞的分化为DC CD1a下调表达,CD86和HLA-DR MHC II级分子。它还能抑制CD83的表达,抑制TNF-4从DC1的分泌细胞,增强从DC2的分泌il - 1077年),从而改变了DC表型从成熟到成熟的阶段,导致免疫沉默(78年]。MSC可以显著抑制gm - csf的变换,从骶CD14 +单核细胞。Djouad等人发现,MSC可以分泌il - 6表达下调的表达MHC I分子CD40,表面和CD86成熟DC,或者通过分泌TGF -β,PGE2和其他细胞因子,抑制直流的活动,并导致DC分化成成熟表型(79年]。MSC影响DC的成熟通过各种方式,包括抗原和costimulatory分子的表达、抗原表达的变化和迁移能力,维持钙粘蛋白的表达,并抑制Cc motfireceptor 7 (CCR7)的表达和Cc motiligand 19 (CCL19),从而抑制DC的迁移等(72年]。因此,MSC可能抑制生成、扩散、DC的抗原表示,移民和变形能力和参与DC的分化和成熟。
总之,目前认为msc发挥其免疫调节功能主要通过抑制T淋巴细胞的增殖,抑制B淋巴细胞的增殖和分化,调节NKs的活动,以及防止dc的成熟。在未来,会更多的msc的免疫调节机制。
4.2。临床证据的MSC移植治疗自身免疫性疾病
4.2.1。准备类风湿性关节炎
动物研究表明,腹腔内注射的msc可以有效缓解关节炎的症状在老鼠80年]。各种MSC移植治疗,如骨髓来源,脂肪来源,和脐带血源,可以有效地缓解RA模型小鼠的症状(81年,82年]。先前的研究表明,由于缺乏免疫原性和重要的局部免疫抑制能力,msc从脐带矩阵组织可以更安全地使用同种异体移植,可以发挥他们的体内免疫调节效果未经诱导和激活,并逐渐取代骨骨髓来源msc (83年]。脐带msc可能是由于特异性的基因和蛋白质表达谱的差异,也就是说,增加免疫调节表面蛋白的表达,如CD200 CD273 CD274,细胞因子,如il - 1β,引发白血病抑制因子,TGF -β2 (84年]。msc抑制T淋巴细胞的增殖,减少正的表达水平γ和肿瘤坏死因子-α,从而提高自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠的临床症状。此外,msc可以积累外周免疫器官,导致免疫耐受外围T淋巴细胞(85年,86年]。研究发现,TGF -β和il - 4也参与免疫调节的女士msc (87年,88年]。
3相关的包含在这个系统回顾显示MSC移植在RA的治疗效果。杨et al。(2018)表明,MSC治疗后疾病活动减弱,改善临床症状(包括DAS28)。研究还发现,醋酸强的松的剂量在23个患者在干预后实验组逐渐减少。免疫反应,发现CD4 + CD的百分比25 + Foxp3 + treg响应组的比例增加,CD4 + IL-17A + Th17细胞减少;和水平的il - 6和TNF -α显著降低。Shadmanfar et al。(2018)表明,MSC可以改善病人的站时间和WOMAC总分和减少使用甲氨蝶呤和强的松。Alvaro-Gracia et al。(2017)表明,一个温和的患者比例满足ACR 20/50/70响应的综合措施,但是更少的病人达到50%或70%的改善。此外,间充质干细胞和其他细胞因子的联合治疗将成为未来新的间充质干细胞结合战略。他通过静脉注射干扰素,等人γ病人,“新兴”间充质干细胞,形成免疫微环境,有利于间充质干细胞发挥其抗炎和免疫调节功能,治疗自身免疫性炎症性疾病,如风湿性关节炎(89年]。与间充质干细胞移植的治疗相比,仅在三个月的临床观察期间,有效的“授权”间充质干细胞移植治疗类风湿性关节炎已经显著提高,从53.3%降至93.3%。这个领域的研究已经成为一个重要的发展近年来间充质干细胞治疗类风湿性关节炎(89年]。目前,团队正在进行一项多中心临床随机试验证明治疗的效果在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病的治疗。
注入剂量和方法,杨et al。(2018)和Alvaro-Gracia et al。(2017)使用静脉输液,MSC的剂量是不同的。Shadmanfar et al。(2018)内注入的方法,但没有描述使用特定的剂量。这三个有疗效,但因为相同的指标都没有报告,他们不能为荟萃分析相结合。因为相同的剂量和注入的相关方法,亚组分析很难执行。因此,它还不知道哪个剂量和干预方法的效果最好。我们只能推测根据目前证据表明,1细胞(或细胞/公斤剂量)可能达到通过静脉输液或关节内注射治疗效果。
4.2.2。系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,主要表现为自身抗体的形成和涉及多个器官和多个系统。系统性红斑狼疮是常见于育龄妇女,其临床表现复杂多样,确切的发病机制还没有得到证实。目前的主要治疗方案系统性红斑狼疮糖皮质激素和免疫抑制剂。这个程序有耐火狼疮患者疗效差一些,有很多不良反应,具有更大的影响患者的生活质量。动物研究表明,MSC的推广/ lpr效果单独或结合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮小鼠模型比环磷酰胺,扭转多个器官功能障碍所示狼疮小鼠和改善蛋白尿和肾病理损伤(90年,91年]。此外,研究证实,来自不同来源的msc可以控制疾病进展和改善疾病红斑狼疮小鼠模型的性能。绳血液msc还可以有效地减轻红斑狼疮小鼠模型的条件(92年,脂肪msc可以提高免疫系统造成的损害狼疮在一定程度上,可以减少肾脏损害(93年]。
这一荟萃分析表明,咽部和尿蛋白在实验组低于对照组。血清C3 MSC组也高于对照组。在安全方面,没有统计之间的不良事件的发生率差异MSC组和对照组。它可以被认为是安全的MSC和对照组(安慰剂或传统疗法)是等价的。其他临床试验也表明,MSC移植具有显著的临床疗效,可以稳定病人的病情,减少病人的病情的复发。患者接受MSC移植没有拒绝,MSC具有良好的安全(90年,94年]。通过多中心临床研究MSC移植治疗系统性红斑狼疮,共40例从4中心登记。研究结果表明,整体移植后存活率为92.5%,和没有transplant-related严重不良反应发生95年]。难治性系统性红斑狼疮患者长期随访9 6年表明,之前没有增加血清肿瘤标志物和MSC灌注后6年95年]。这表明在这些患者中,同种异体脐cord-derived MSC移植具有良好的安全性。总之,结合单臂和相关的临床试验,为难治性系统性红斑狼疮,MSC移植治疗具有良好的安全性。
注入剂量和方法,除了使用的肾动脉的方法曾et al .(2016),静脉输液方法用于其他相关。这些相关的使用不同的剂量(从细胞细胞)。因此,很难评估剂量和给药方式更好。基于现有的证据,我们只能推测细胞MSC移植细胞可能通过静脉输液或肾动脉达到治疗效果。
4.2.3。炎症性肠病
免疫功能紊乱被认为扮演一个关键的角色在溃疡性结肠炎的发生和发展。研究表明,间充质干细胞可以帮助组织再生通过抑制不适当的免疫反应和提供各种细胞因子而不是直接恢复受损的细胞(96年]。溃疡性结肠炎的发病机制尚不清楚。研究发现,在溃疡性结肠炎患者的肠道粘膜,有细胞激素风暴,尤其是IL 17水平显著增加(97年]。调节性T细胞的比例的不平衡(亚)/辅助T细胞17 (Th17)可能是溃疡性结肠炎的发生和发展有关。只有CD4 + CD25 +调节性T细胞表达Foxp3有免疫调节作用。Foxp3和核受体的结合可以显著抑制白介素17的转录,从而影响Th17细胞的分化(98年]。研究发现,Rab27A和Rab27B gtpase液、液的分泌有关,他们在各种细胞的质膜的对接。与健康对照组相比,显著增加的数量Rab27A +或Rab27B +肠道免疫细胞可以观察溃疡性结肠炎结肠粘膜的组织。这表明免疫反应由液在溃疡性结肠炎的发病机制中起着重要作用[99年]。MSC可以通过分泌液诱导T淋巴细胞的凋亡,促进单核细胞分泌IL10 TGFβ,促进upregulation CD4 + CD25 + Foxp3 +调节性T细胞,减少炎症因子IL - 4水平,提高抗炎因子IL 10水平调节免疫反应。抗炎TGF等因素β和IL 10可以刺激间充质干细胞体外分泌液更有效,进而促进upregulation调节性T细胞,减少肠道炎症,促进受损组织的修复和再生One hundred.,101年]。此外,动物实验表明,间充质干细胞可以迁移到结肠并分化为血管内皮细胞,促进新血管的形成受损地区(102年- - - - - -104年),促进微循环的重建,从而促进结肠粘膜炎症的修复。定向迁移的数量的干细胞与组织损伤的程度。的加剧破坏,间充质干细胞的迁移率增加,在经济复苏时期数量明显下降(105年,106年]。在肠道炎症发生时,间充质干细胞在体内可以迁移和解决表面的肠粘膜增殖和分化成新的结肠粘膜上皮细胞修复受伤的网站(107年]。英等人发现,MSC移植可以开拓并分化成肠移植后牙龈myofibroblasts,促进肠道粘膜修复和新血管形成通过改善肠道微环境(108年]。在人体,间充质干细胞分化是否直接进入肠道粘膜上皮细胞或myofibroblasts,促进肠道上皮细胞修复和血管生成通过改善肠道微环境仍需要进一步的研究来证实。这一荟萃分析发现它可以提高临床疗效。不良事件的发生率两组之间没有统计学意义。
注入剂量和方法,Garcia-Olmo et al。(2009),窗格et al .(2016),和Molendijk et al。(2015)使用当地的注射方法,而胡锦涛et al。(2016)使用静脉输液。静脉输液管理方法报道较少,尚不清楚,给药途径更好。由于剂量也不同,目前还不清楚政府的方法哪一种更好。我们只能推测根据目前证据表明,1对MSC移植细胞可能通过静脉输液或局部注射达到治疗效果。
4.2.4。多发性硬化症
et al。(2013)发现,无进展生存(PFS),集,总数和平均数量的事件每年在实验组低于糖皮质激素组(对照组),而实验组的生活质量更高。然而,其他结果的总结表明病变的数量和体积和eds的实验组和对照组之间没有统计学意义。这个有争议的结果是有趣的,所以还需要更多相关的研究在未来修改或确认的结论。然而,基础研究发现,MSC治疗多发性硬化的影响。
多发性硬化是一种慢性炎性脱髓鞘疾病,主要影响中枢神经系统。其病理特点主要是通过细胞的渗透myelin-specific autoreactive T细胞和随后的神经炎症反应,脱髓鞘反应,神经细胞损伤。轴突的破坏完整性和不可逆转的硬化的积累是不可逆的神经损伤的主要原因109年,110年]。多发性硬化的发病机制涉及到各种各样的先天免疫细胞,如Th17辅助T细胞1,Treg,小胶质细胞,树突状细胞和巨噬细胞。辅助T细胞之间的平衡的破坏17 1和辅助T细胞被认为是一个重要的机制导致多发性硬化的发病机制,和调节性T细胞被认为是一个关键的调节适应性免疫反应的多发性硬化(111年,112年]。
虽然有很多种药物,可用于治疗多发性硬化症,他们中的大多数只能控制疾病的进展和改善病人的临床症状,但他们不能完全治愈这种疾病。一旦病人的临床表现发展成进步的残疾,没有有效的方法保护、修复、再生神经组织恢复病人的神经功能。因此,髓磷脂和神经细胞再生的主要障碍仍然是治疗多发性硬化(113年,114年]。在过去的20年里,干细胞移植被认为是一个潜在的有效治疗侵袭性多发性硬化(115年),甚至不同类型的干细胞,干细胞相同类型的但是从不同的来源,有其独特的特点。
间充质干细胞发挥他们的治疗对多发性硬化的影响主要是通过调节免疫反应,促进神经修复。兔子疾病的调节作用是通过抑制先天和适应性免疫反应,抑制病原扩散效应CD4 + T细胞和B细胞,调节CD8 + T细胞亚群,诱导调节性T细胞的产生,影响树突细胞和自然杀伤细胞的功能。产生的神经修复功能是分泌多种神经营养因子,影响神经干细胞的分化,促进remyelination和轴突的生存115年,116年]。巴拉狄等人发现,促进生产的M2型小胶质细胞和抑制促炎细胞因子的表达可能是间充质干细胞治疗的机制脱髓鞘疾病(117年]。骨髓间充质干细胞能改善患者的症状多发性硬化症通过抑制中枢神经系统的炎症反应,调节的表达白介素6、刺激神经生长因子的生产,和保护轴突(118年]。王等人表明,骨髓间充质干细胞可以影响的上层清液CD4 + T细胞的功能(64年]。从而抑制炎性因子的分泌在实验性自身免疫性脑脊髓炎的外周血,减少了小鼠的中枢神经系统的髓鞘脱失程度与实验性自身免疫性脑脊髓炎。
与人类骨髓间充质干细胞相比,间充质干细胞来自人类胚胎干细胞可以显著降低实验性自身免疫性脑脊髓炎的临床症状,更有效地防止髓鞘脱失。这种差异可能与高渗透率的间充质干细胞来自人类胚胎干细胞(64年]。除了骨髓间充质干细胞,脂肪间充质干细胞也常用于治疗多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎。脂肪间充质干细胞可以通过血脑屏障,减少大脑B细胞的渗透,T细胞和巨噬细胞。小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗与脂肪间充质干细胞,人类白细胞抗原G是一种减少疾病的严重程度的主要因素(119年]。此外,李et al。120年)发现,脂肪间充质干细胞还可以减少Th17 / Treg比率通过释放白血病抑制因子和降低实验性自身免疫性脑脊髓炎的残疾程度。Kurte et al。121年)观察到移植间充质干细胞在疾病的发病前小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎或峰值的疾病有最好的治疗效果。强大的发现等。122年强调选择捐赠的重要性。他们从肥胖脂肪间充质干细胞注射,浪费捐助者腹腔内注射的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎。结果表明,脂肪间充质干细胞从肥胖捐助者未能抑制炎症和临床症状,并从肥胖脂肪间充质干细胞捐赠者促炎细胞因子的分泌增加。通过静脉注射细胞移植通常是首选的注射方法在实验中,但鼻内政府可以直接绕过血脑屏障,进入大脑通过嗅觉和三叉神经通路,也为研究人员提供了另一种选择(123年]。
注入剂量和方法,相关的使用不同的剂量(从细胞细胞)。因此,很难评估剂量和给药方式更好。基于现有的证据,我们只能推测细胞细胞移植MSC可达到治疗效果通过鞘内注射或静脉输液。
4.2.5。强直性脊柱炎
强直性脊柱炎是一种自身免疫性疾病由免疫复合物。的主要症状是一种慢性进行性炎症疾病侵入脊柱,影响患者的骶髂关节和周围的联合组织。它有一个高的临床发病率和伤残率。研究发现,相比之下,健康的捐赠者,虽然骨头msc (bmsc)从患者获得显示正常的增殖,细胞生存能力、表面标记,和多个分化特征,及其免疫调节能力显著降低(124年]。谢et al。125年发现因为bmsc分泌更多的骨形成蛋白2 (BMP2)和更少的‘诺金’(支架),bmsc的患者比正常捐助者的bmsc成骨分化能力更强。这种状态可能导致潜在的病理骨生成的。动物研究表明,在msc注入老鼠,Th17细胞抑制和CD4 + cd25 + foxp3 + treg细胞比例增加(126年]。此外,由于病人Treg细胞数量较低,B细胞水平低,功能异常(127年]。研究表明,msc T细胞可以分化成Th2表型和抑制Th17细胞的分化,从而减少Th17细胞的细胞因子水平,促进后续组织损伤的再生过程(128年]。临床试验表明,msc可以帮助缓解症状的患者(127年- - - - - -129年]。王等人。130年)发现浴强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI),晚上疼痛评分(血管)和浴强直性脊柱炎函数索引(BASFI)有所改善。王等人。130年)发现浴强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI),晚上疼痛评分(血管),浴强直性脊柱炎函数索引(BASFI)有所改善。病人的ESR和免疫球蛋白G显著降低3,6日,干细胞移植后12个月。这个系统综述只发现一个随机对照试验与MSC与强直性脊柱炎的治疗。发现与fliximab组相比,MSC治疗6个月可能会增加总有效率;降低红细胞沉降率、细胞间粘附分子和血清TNF -α;和改善疼痛和活动。
注入剂量和方法,一个随机对照试验是注射通过静脉输注细胞/公斤,它有一定的效果。对于多发性硬化症,每个相关的多种多样的管理方法和剂量,和总结结果没有显著的疗效与对照组相比。因此,最佳剂量和给药途径是不清楚。基于现有的证据,我们只能推测MSC移植的细胞/公斤剂量静脉输液方法未能观察治疗效果。
然而,更多相关仍需要进一步确定关键点的msc治疗强直性脊柱炎,如细胞来源、剂量、药物管理局路线,尤其是干预疾病最理想的阶段(早期或晚期)。
5。结论
这个系统回顾和荟萃分析总结了安全性和有效性的MSC治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、和强直性脊柱炎),并提供相关证据对未来临床研究设计(如剂量和疾病严重程度)的临床试验MSC治疗自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、和强直性脊柱炎)。
数据可用性
本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。
伦理批准
我们的研究不需要一个伦理委员会批准,因为它是一项系统回顾和荟萃分析。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
流亭Ganpeng Yu曾庆红和小君李应co-first作者。
补充材料
棱镜2020清单:清单。表S1:搜索PubMed和Embase策略。(补充材料)