文摘
ubiquitination-proteasome系统(UPS)是至关重要的在调节多种细胞过程包括增殖、分化和存活。蛋白质泛素连接酶E3是最关键的分子在UPS系统。UPS系统的失调与许多条件。在过去的几十年里,已经有越来越多的研究集中在UPS系统和它如何影响骨代谢。已发现多个E3泛素连接酶调节骨或骨质溶解通过各种途径。在本文中,我们描述的机制,特别是E3泛素连接酶对骨代谢。到目前为止,许多E3泛素连接酶被发现调节成骨和破骨细胞分化。我们审查这些E3酶的分类和影响上游和下游分子机制和转导途径。最后,综述有关UPS抑制剂的发现,药物分子,目前非编码rna和展望了未来的研究和治疗。
1。介绍
ubiquitin-proteasome系统(UPS)由几个关键组件:泛素(乌兰巴托)Ub-activating酶(E1) Ub-conjugating酶(E2),泛素连接酶(E3)、deubiquitinating酶(配音)和蛋白酶体。UPS是一个酶级联反应,介导目标蛋白质泛素标记的标签,导致他们通过蛋白酶体降解途径。整个泛素化过程可以简述如下:第一步:E1激活泛素和形式E1-ubiquitin中间。这个过程需要消耗ATP。步骤2:泛素e1和e2转移,形成了一个E2-ubiquitin中间。步骤3:e3首先识别靶蛋白降解,然后认识到E2-ubiquitin中间,形成一个复杂的包含E2-ubiquitin中间,e3,和目标蛋白,最后将激活泛素e2的靶蛋白。步骤4:酶E2和E3酶被释放从复杂,离开ubiquitin-tagged靶蛋白。第五步:重复上述过程,直到多个泛素分子与靶蛋白泛素链。第六步:ubiquitinated目标蛋白质识别和26 s蛋白酶体降解成小碎片。可以逆转这个过程由一群叫做deubiquitinating的蛋白酶酶(配音)水解肽键连接目标蛋白和泛素(1]。
骨形成和重建期间,成骨和监测活动需要精确协调为了维持骨内稳态。这主要是通过三个细胞介导的血统:成骨细胞、破骨细胞、骨细胞(2]。破骨细胞分化的巨噬细胞和单核细胞在人类造血系统和骨吸收中发挥重要作用3]。成骨细胞分化的间充质干细胞(MSC)和合成、分泌和矿化骨基质。成骨细胞是骨形成的主要功能细胞4]。骨细胞是最常见的细胞在成熟的骨组织和成骨细胞隔绝,这感觉和分泌细胞因子和传输信号。这些细胞构成多细胞的基本单元(BMU)执行骨重建周期(5]。因此,这些细胞的分化、功能和交互是调节骨重建和维护骨内稳态的关键。E3泛素连接酶被发现从多种机制影响成骨细胞和破骨细胞6]。因此,调节相关的E3泛素连接酶是一种理想的方法治疗骨骼疾病。
在本文中,我们简要介绍了UPS的结构和功能的作用机制E3泛素连接酶在骨代谢调节,和当前使用的E3泛素蛋白连接酶抑制剂和分子承诺目标未来的药物治疗。
2。E3泛素连接酶的作用在骨骼细胞命运和病理
E3泛素连接酶可以分为三大类型根据其结构:“真的有趣的新基因”(环)的家庭,在“同源E6-AP羧基末端”(HECT)的家庭,和RING-between-RING-RING (RBR)家庭7]。不同的特定泛素连接酶域可以转移模式。例如,环e3作为支架,E2酶和底物结合在一起,和泛素是直接从E2转移到衬底没有形成E3-ubiquitin中间。然而,在HECT e3, E3-ubiquitin中间形成泛素之前转移到衬底。超过600种E3连接已确定在人类基因组中,特异性的UPS系统(8]。
成骨细胞谱系的分化是由一个复杂的信号通路。早期成骨细胞分化主要是由BMP-SMAD-RUNX2通路。RUNX2及其下游分子Osterix派拉蒙osteoblast-specific转录因子。这个途径触发成骨细胞表型的表达基因和合成骨基质在稍后的阶段(9]。此外,刺猬,物,TGF -β和古典Wnt /β连环蛋白信号通路与成骨细胞的发展(10]。成骨细胞然后嵌入在骨基质骨细胞或死在他们的命运11]。许多E3酶可以调节这些途径,反过来影响骨生成。例如,SMURF1作用于多个组件的BMP-SMAD-RUNX2 MEKK2-JNK-JUNB通路和抑制骨生成。背景调节MEKK2通路抑制成骨。SMURF2会使TGF -β通路,从而阻碍了PI3-kinase-AKT途径激活,进而抑制骨生成。WWP1抑制骨通过促进SMAD4的退化,RUNX2, JUNB在成骨细胞泛素化。痒负调节骨通过JunB退化。另一方面,有许多的E3 ubiquitinases促进骨生成。例如,TRIM16减少芯片,因此减轻CHIP-mediated RUNX2的降解,然后增强成骨。除此之外,还有蛋白质如Cbl-b和c-Cbl积极的还是消极的调节骨形成ubiquitinating RTK-PI3K-AKT轴和其他c-Cbl目标蛋白质。此外,胰岛素,胰岛素样生长因子(IGF-I),也影响成骨细胞的生成和分化,而Cbl-b抑制IGF-I-regulated成骨分化(12)(表1)。
破骨细胞是大型多核细胞是从造血光谱和受几个因素。其中,生产M-SCF和RANKL的骨髓基质细胞和成骨细胞在促进osteoclastogenesis至关重要。csf促进破骨细胞前体的扩散,而RANKL刺激破骨细胞的分化成熟的破骨细胞前体。此外,NF -κB和Wnt /β连环蛋白通路也破骨细胞分化过程中发挥重要作用,这是由E3泛素连接酶(13]。例如,SMURF2促进监测分化通过调节RANKL表达;TRIM38和芯片负调控NF -κB和抑制监测分化;RNF146调节3 bp2 / SRC通路和Wnt /β连环蛋白通路,抑制监测分化;LNX2促进活化的NF -κ北差别B和物途径和对这些途径,增强破骨细胞分化(表1)。
后,我们回顾了一系列的详细影响E3泛素连接酶已被发现调节成骨细胞和破骨细胞的分化。
2.1。SMURF1
SMURF1,属于Hect E3泛素连接酶家族,与BMP pathway-specific receptor-regulated SMADs触发他们的泛素化和退化,从而使得他们。SMADs有三个亚组:receptor-activated SMADs(例如,SMAD1, 2、3、5和8),常见SMADs(例如SMAD4)和抑制性SMADs(例如,SMAD6和SMAD7) (14]。SMURF1选择性与BMP pathway-targeted SMAD1和SMAD5诱导其退化,从而阻止BMP-SMAD-RUNX2信号转导(15]。此外,SMURF1和SMAD (SMAD6或7)抑制剂作用负调控BMP表达下调激活受体和受体R-SMADs [16]。监管之间存在电路RUNX2和E3连接酶SMURF1。SMURF1徒RUNX2的c端PY主题介导RUNX2泛素化,而SMAD6增强SMURF1-induced RUNX2退化(17)和RUNX2 SMURF1转录激活成骨细胞(18]。
TGF -β1起着多方面的作用在调节成骨细胞分化。在成骨细胞的早期分化细胞,TGF -β1通过SMAD2/3促进增殖和分化途径[19]。然而,TGF -β1促进TGF -泛素化和降解β1型受体诱导SMURF1 SMURF2,进而抑制成骨细胞矿化成骨细胞分化晚期期间(20.- - - - - -22]。此外,TGF -β1降低C / EBPβ蛋白质诱导SMURF1表达在转录水平,从而降低C / EBPβ-DKK1和抑制成骨细胞分化过程中基质矿化23]。
RAS-MAPK-ERK信号通路也在骨代谢中扮演着双重角色。TGF -之间存在串扰β/ BMP-SMAD和RAS-MAPK信号通路(24]。TGF -β可以通过激活MAPK-ERK上调SMURF1的表达途径,然后增加RUNX2的蛋白酶体降解和SMAD1,和抑制成骨分化25]。此外,SMURF1可以直接与MEKK2互动和影响下游的激活物信号级联(26]。
肿瘤坏死因子(TNF)是一种促炎细胞因子的参与病理骨质流失的主要因素(27]。肿瘤坏死因子在炎症性骨疾病的机制之一的感应是泛素连接酶的表达SMURF1 SMURF2,从而促进SMAD1/5的泛素化降解和RUNX2,导致全身性骨质疏松(28,29日]。可能的分子机制是AP-1, RUNX2, TNF -α激活物和ERK诱发物结合RUNX2 c-Jun SMURF1促进剂,促进SMURF1转录(30.]。
此外,SMURF1可以调节细胞极性和过程形成针对RhoA泛素化降解[31日)和负调控MSC增殖和分化,促进JunB退化(32]。连续的甲状旁腺素治疗可以增加SMURF1表达成骨细胞,导致RUNX2退化和减少凋亡信号在成骨细胞(33)(图1)。
2.2。SMURF2
SMURF2 Hect家族的E3连接酶主要是调节TGF -β/ BMP信号通过SMURF1类似但独立的途径。SMURF2优先目标SMAD1泛素化和退化和较弱的亲和力SMAD2和SMAD3 [34]。此外,当SMURF2 coexpressed R-SMAD和SMAD2 SMURF2显示的能力表达下调SMAD4类似SMURF1 [35]。在干扰素γ感应,SMURF2和抑制SMADs(比如SMAD7)形成一个SMAD7-SMURF2复杂,目标TGF -β受体的降解,因此骨代谢(36]。研究表明,SMURF2老鼠显示严重骨质疏松症增加破骨细胞的数量。一个可能的机制是,SMURF2-mediated SMAD3泛素化影响SMAD3和维生素D受体之间的相互作用,调节RANKL表达(37]。AKT是骨合成代谢的关键细胞因子信号(12],PI3-kinase-AKT通路与BMP路径相交。实验表明,AKT增强RUNX2表达诱导SMURF2 RUNX2的稳定性提高了泛素化和降解蛋白(38]。在软骨内骨化SMURF2也刺激软骨细胞成熟。具体来说,SMURF2诱发GSK-3β泛素化和蛋白酶体降解,导致的upregulationβ连环蛋白促进软骨内成骨通过Wnt信号通路(39]。
2.3。APC / CCDC20和APC / C背景
anaphase-promoting复杂或cyclosome (APC / C)是一种multisubunit泛素连接酶调节多种细胞周期转换。两个APC / C活化剂,Cdc20和背景,直接绑定到APC / C,激活其泛素连接酶活性,导致其底物识别和特异性(40]。APC / C也有细胞cycle-independent功能。APC / CCDC20促进了bmsc的成骨分化通过p65[泛素化和降解41]。相反的,背景之间的交互和SMURF1增强Smurf1-mediated泛素化的下游目标和抑制成骨细胞分化的调节活动MEKK2通路(42]。
2.4。TRAF4
TNF receptor-associated因子4 (TRAF4)的成员TRAF家人和环的泛素连接酶家族,在胚胎发生和发展中起着重要作用的骨骼系统。这是证明TRAF4充当E3泛素连接酶,积极调节骨生成的msc调停的泛素化K48连杆SMURF2 K119轨迹,并导致其降解[43]。
2.5。TRAF6
肿瘤坏死因子receptor-associated因子6 (TRAF6),环的泛素连接酶家族,是一个关键的连接分子的NF -κB通路和破骨细胞形成的调节中起着重要的作用。以前的研究已经表明TRAF6-deficient老鼠骨骼畸形和骨硬化(44]。TRAF6 RANKL信号和破骨细胞分化至关重要。RANKL新兵TRAF6绑定到E2连接酶Ubc13 / Uev1A促进特定站点autoubiquitination,从而激活IKK / NF -κB和物/ SAPK途径促进破骨细胞分化[45,46]。
2.6。削减家庭
2.6.1。TRIM16
减少蛋白质家族包括大约75与E3连接酶活性和蛋白质有多个功能扩散,分化,细胞凋亡,致癌作用,自噬47]。TRIM16属于装饰家庭,没有环域,但E3泛素连接酶活性(48]。一项研究表明,TRIM16和Galectin-3 coregulate hBMSCs成骨分化的49]。此外,TRIM16减少芯片,从而降低CHIP-mediated RUNX2退化,促进成骨分化hPDLSCs [50]。
2.6.2。TRIM21
三方主题包含21 (TRIM21)是减少蛋白家族中的一员,E3泛素连接酶的活动。TRIM21调制msc的成骨的过程作为一个E3泛素连接酶来调解K48-linked泛素化的一种蛋白激酶,导致退化(51]。
2.6.3。TRIM33
三层蛋白33 (TRIM33)削减家庭的成员和一个环形E3泛素连接酶。TRIM33充当一个积极的监管机构BMP的成骨细胞分化途径和其行动是由相互作用和激活Smad1/5 [52]。此外,TRIM33保护成骨细胞免受氧化应激在骨质疏松症通过抑制细胞凋亡FOXO3a[泛素化和降解53]。
2.6.4。TRIM38
三层蛋白质38 (TRIM38)削减家庭的成员和一个环形E3泛素连接酶。TRIM38参与各种细胞过程如增殖、分化、凋亡和抗病毒防御。TRIM38调节NF -κB通路参与破骨细胞和成骨细胞分化通过泛素化降解活性激酶1 (MAP3K7)结合蛋白2 (TAB2)的蛋白质。过度的TRIM38破骨细胞前体细胞变弱RANKL-induced NF -κB激活成骨细胞增殖和分化。异位表达成骨细胞前体的TRIM38负调节NF -κ我激活和促进BMP2-inducedκBα磷酸化和退化为成骨细胞分化[54]。
2.7。RNF40
RNF40,环E3泛素连接酶家族,monoubiquitinates组蛋白H2A K119或H2B K120,已知函数在转录延伸,DNA双链断裂(双边带)修复过程,维护染色质的分化和施加肿瘤抑制活性(55]。最近的一项研究发现,RNF40-driven H2B monoubiquitination成骨细胞的骨的完整性是很重要的。RNF40表达对血统的早期阶段规范至关重要但成熟成骨细胞的是可有可无的56,57]。
2.8。RNF146
RNF146环域E3泛素连接酶。老鼠缺乏RNF146开发类似于颅缝早闭发育不良综合征(CCD) (58]。Wnt通路中的轴蛋白是一个关键的节点,和RNF146控制Wnt /β与蛋白质通过衬底轴蛋白的泛素化途径抑制骨质溶解(59]。3 bp2是SRC的桥接所需蛋白质激活酪氨酸激酶和坐标的衰减β破骨细胞发展有关的蛋白质,这是必要的。通过3 RNF146也影响骨重塑bp2泛素化。此外,通过调节WNT3a-FGF18-TAZ轴,RNF146能促进成骨细胞分化和增殖60]。总的来说,RNF146调节3 bp2 / SRC和Wnt /β连环蛋白的泛素化途径对骨代谢3 bp2和AXIN1。
2.9。RNF185
RNF185,环形E3泛素连接酶,抑制成骨分化的鼠标cranial-derived MC3T3-E1细胞。机制之间的相互作用是RNF185 Dvl2, Wnt信号通路的重要中介。RNF185抑制Wnt信号和负调节骨通过促进泛素和退化Dvl2 [61年]。
2.10。NEDD4家庭
2.10.1。NEDD4-1
NEDD4 / NEDD4-1 NEDD4的E3泛素连接酶家族,对成骨细胞分化和增殖至关重要。缺乏Nedd4 preosteoblasts导致减少细胞增殖和成骨分化改变。Nedd4促进成骨细胞祖细胞池的扩张在颅面发育起着重要的作用[62年]。主要由增强TGF - NEDD4促进骨形成β1信号。NEDD4降解PTEN和促进成骨细胞增殖的TGF -β1-activated pSMAD1,移植pSMAD2,促进TGF -β1基因表达上调PERK1/2 [63年,64年]。
2.10.2。NEDD4-2
NEDD4-2 / NEDD4L NEDD4的E3泛素连接酶家族。NEDD4-2 / NEDD4L SMURF1和SMURF2相似。SMAD7参与下,NEDD4-2介导的退化与T交互β我。此外,NEDD4-2与SMAD2和诱发ubiquitinization和退化。一般来说,NEDD4-2负调节TGF -β和BMP信号通路(65年]。
2.11。WWP家庭
2.11.1。WWP1
里面会WWP1属于个类似蓝精灵C2-WW-HECT (WW Trp-Trp, HECT E6-accessory蛋白质同源)类型E3泛素连接酶。WWP1抑制骨生成,促进成骨细胞和SMAD4 RUNX2泛素化(35,66年]。患者的慢性炎性疾病,肿瘤坏死因子升高抑制骨形成通过各种机制。Junb蛋白是一个关键的转录因子调节msc分化成成骨细胞。TNF-mediated机制下,WWP1 Junb目标蛋白质的蛋白酶体降解的抑制骨形成(67年]。此外,WWP1负调节骨量通过抑制MSC迁移和成骨细胞分化。也发现,年轻的msc WWP1表达较低,随老化68年]。
2.11.2。WWP2
里面会WWP2属于个类似蓝精灵C2-WW-HECT类型E3泛素连接酶,促进Sox6表达式通过monoubiquitination Goosecoid Sox9的转录调控下,然后促进颅面发展(69年]。此外,WWP2和Med25可以提高Sox9转录活动(70年]。此外,WWP2促进骨生成通过加强RUNX2 nonproteolytic monoubiquitination [71年]。
2.12。MDM2
MDM2是一个重要的负调节p53和E3酶,促进p53 p53泛素化降解。P53是一个重要的肿瘤抑制基因的细胞凋亡途径。P53,作为转录因子,调节细胞周期阻滞,DNA修复和细胞凋亡72年]。MDM2抑制p53在MDM2基因的行动响应元素,从而形成一个p53-MDM2监管反馈回路。因此,在正常细胞中,通过MDM2-mediated p53不断退化的泛素化,导致持续低p53的表达水平73年]。研究表明,p53抑制成骨细胞分化和骨瘤形成通过抑制RUNX2的表达或Osterix而不影响破骨细胞分化[74年,75年]。MDM2负调节p53赞成RUNX2激活和成骨细胞分化是一个必要的条件和合适的骨形成76年]。Dlx3是一种转录因子,在成牙质细胞分化中起着重要的作用。MDM2-ubiquitinated Dlx3上调Dspp表达式,MDM2 ubiquitinates P53,而降解,减少在odontoblast-like mDPCs分化的抑制作用[77年]。
2.13。自洽场SKP2
SKP2是一种自洽场家族蛋白,其复杂和SKP1 CUL1(自洽场SKP2)是一个E3泛素连接酶(78年]。这个起着重要的作用在调节细胞周期(79年]。SKP2目标RUNX2 ubiquitin-mediated退化,从而消极调节骨生成。此外,RUNX2和SKP2[体内表达水平呈负相关关系80年]。因此,SKP2可能是骨质疏松症的治疗目标。
2.14。痒
痒是一个包含WW HECT家庭E3连接酶域。缺痒E3泛素连接酶在人类和小鼠导致综合征的多系统自身免疫性疾病(81年]。缺痒导致自身免疫性疾病的分子机制和multiorgan炎症相关的负调节物和NF -κB信号通路(82年,83年]。因此,调查人员发现,瘙痒负调节成骨细胞分化的骨髓间充质干细胞通过蛋白酶体降解JunB蛋白(84年]。此外,瘙痒结合的氨基端部分镍镉通过其WW结构域和抑制通路通过促进切口泛素化通过其HECT泛素连接酶结构域(85年]。瘙痒缺乏会导致增加Notch信号通路的表达和减少msc分化为成骨细胞,因此导致osteopenic骨表型(86年]。一项研究也指出增加破骨细胞的骨髓痒−−老鼠。的机制之一是痒的deubiquitination TRAF6招聘CYLD TRAF6信号转导复合物。TRAF6 RANKL信号转导中起着重要的作用在破骨细胞和破骨细胞前体((OCP)。因此,deubiquitinated TRAF6通过RANKL破骨细胞形成负面信号通路(87年]。
2.15。芯片
Hsp70的羧基末端相互作用蛋白(芯片或STUB1)是一种调节的E3连接酶稳定性的几种蛋白质参与不同的细胞功能。删除芯片的基因导致减少骨矿物质表型和增加破骨细胞的形成。芯片与TRAF6促进TRAF6泛素化和蛋白酶体降解,从而抑制TRAF6-mediated NF -κB信号,osteoclastogenesis和骨重建中起着重要的作用[88年]。除了调节TRAF6,芯片抑制TNFα全身的NF -κB信号通过促进TRAF2的退化和TRAF5 [89年]。
2.16。Cbl-b和c-Cbl
Cbl(小屋b家族淋巴瘤)蛋白质是一种进化保守的蛋白质家族,包括三个不同的基因产物(Cbl或c-Cbl;Cbl-b;,Cbl-3 Cbl-c或Cbl-SL)。Cbl-b和c-Cbl蛋白是哺乳动物的成员CBL(小屋B家族淋巴瘤)和家人也环E3泛素连接酶的调节骨代谢(90年]。Cbl-b和c-Cbl骨代谢的影响都进行了广泛的研究,文献表明,Cbl蛋白控制成骨细胞增殖、分化、和生存通过泛素化影响RTK-PI3K-AKT轴和其他c-Cbl目标蛋白(6,91年,92年]。此外,Cbl-b和c-Cbl有一些不太明显的监管对骨代谢的影响。Osterix(也称为Sp7)是一种osteogenic-specific RUNX2的下游细胞监管机构的行为93年]。发现Cbl-b / C-cbl Osterix的功能减少了与泛素降解Osterix,抑制bmp2-mediated成骨细胞的分化(94年]。Cbl-b已被证明是显著增加成骨细胞的老鼠去神经的抑制IGF-I-regulated成骨分化增加IRS-1在去神经(泛素化和降解95年]。
2.17。FBL12
FBL12盒蛋白诱导TGF -β1。p57KIP2是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(长江基建)中扮演一个重要的角色在细胞增殖和分化,影响骨骼发育96年]。的刺激下TGF -β1,FBL12和自洽场自洽场FBL12复杂,直接ubiquitinates p57KIP2并导致其退化,从而抑制成骨细胞分化[97年]。
2.18。LNX2
Notch信号调节增殖、分化、凋亡和信息contact-dependent的方式。它起着至关重要的作用在调节成骨细胞和破骨细胞的增殖和分化骨骼发展和体内平衡体内(98年]。LNX2是一个环形E3泛素连接酶,促进激活ERK和AKT csf和NF -的激活κB和RANKL物途径刺激,进而促进破骨细胞分化。麻木的蛋白质是Notch通路的抑制剂和LNX2绑定麻木介导其ubiquitinated退化和抑制Numb-mediated抑制成骨细胞分化等级的差别,对这些通路(99年]。
2.19。帕金
帕金(Park2)是一个RING-between-RING (RBR) E3连接酶(One hundred.]。帕金可以招募到线粒体介导的线粒体自噬,这是帕金森病的发病机理有关101年]。减少ROS水平和抑制细胞凋亡在骨关节炎软骨细胞通过促进mitophagy消除损坏/线粒体去极化的[102年)更重要的是,帕金促进成骨细胞分化的bmsc提高自噬和β连环蛋白信号通路(103年]。NIPA2选择性Mg2 +运输车,帮助维持Mg2 +涌入。NIPA2被发现与2型糖尿病骨质疏松症的发展通过mitophagy通路。可能的机制是PINK1 / Parkin-mediated线粒体自噬在成骨细胞是由NIPA2监管,监管的PGC-1αFoxO3a / MMP的途径(104年]。
2.20。Arkadia
Arkadia环形E3泛素连接酶,是一个积极监管机构的TGF -βSMAD-dependent信号通路的家庭。Arkadia BMP-induced促进成骨细胞分化表达下调BMP-specific SMAD6负调控因子,SMAD7和c-Ski /平积极调节BMP信号(105年]。
3所示。UPS抑制剂和药物调节骨骼细胞命运和病理
最常用的UPS抑制剂在临床实践中蛋白酶体抑制剂。2003年,bortezomib (BTZ)成为第一个蛋白酶体抑制剂通过美国食品和药物管理局(FDA)。BTZ已被证明在毫米积极影响骨代谢,促进骨合成代谢(106年]。它直接抑制osteoclastogenesis和促进osteoblastogenesis [107年]。具体来说,BTZ可以上调BMP-2表达式和防止成骨细胞转录因子的蛋白水解降解RUNX2 / Cbfa1调节成骨细胞分化[33,108年]。通过抑制DKK1 BTZ抑制破骨细胞分化,RANKL和NF -κB途径活性(109年,110年]。实验表明,BTZ减少骨骼并发症的MM,防止机械unloading-induced骨质流失和ovariectomy-induced小鼠骨质疏松症(111年- - - - - -113年]。
除了特别发达的UPS抑制剂,还发现了一些常用药物参与骨代谢通过UPS系统,包括萨力多胺、lansoprazole,鼠尾草酸,褪黑素,氯丙咪嗪,zoledronic酸,和Vitisin a免疫调节药物(醯亚氨)萨力多胺最初被认为是产生畸形的代理,但现在用于治疗各种各样的临床适应症,包括MM。人们已经发现,萨力多胺的直接目标是Cereblon (CRBN),一个组件的cullin-4环E3连接酶复杂。萨力多胺抑制CRBN的泛素化,导致增加cullin-4环E3 ligase-mediated降解目标蛋白质的114年]。最近的研究显示萨力多胺抑制影响激素性骨质疏松症和骨质疏松ovariectomy-induced在老鼠,但过度剂量萨力多胺可以加重骨质疏松症(115年,116年]。Lansoprazole,这是一种最常用的药物治疗acid-related疾病、诱发TRAF6 polyubiquitination,然后激活经典之中TAK1-p38 MAPK通路,促进Runx2-mediated osteoblastogenesis [117年]。鼠尾草酸(CA)是一种酚酸化合物首次发现鼠尾草officinalis L。具有抗氧化和抗菌性(118年]。CA双重目标SREBP2和犯错α,从而抑制RANKL-induced破骨细胞形成和改善OVX-induced骨质流失(119年]。褪黑激素是一种信号分子,调节脊椎动物的生物昼夜节律。褪黑激素治疗被发现表达下调肿瘤坏死因子α全身SMURF1表达式,然后减少SMURF1-mediated SMAD1蛋白质泛素化和降解,导致骨形成稳定protein-SMAD1信号活动,恢复肿瘤坏死因子α受损的骨(120年]。最近的研究表明,氯丙咪嗪(CLP)诱发骨质疏松和骨质疏松症的作用在促进osteoclastogenesis痒。相反,磷酸盐,比如zoledronic酸(ZA)和防止骨质流失CLP治疗(121年]。这样一个机制是zoledronic酸- (ZA)诱导破骨细胞细胞ferroptosis通过触发FBXO9-mediated p53[泛素化和降解122年]。一项研究发现,口服的药物含有(+)-Vitisin切除卵巢的老鼠明显改善骨质疏松。(+)-Vitisin抑制RANKL-induced TRAF6泛素化和形成抑制活化的TRAF6-TAK1复杂IKK / NF -κB / c-Fos / NFATc1信号通路抑制破骨细胞分化[123年]。
也有相当数量的E3连接酶药物在临床前或临床试验(124年,125年]。问题是,大多数这些抑制剂更有效的细胞培养研究,在动物模型和临床试验也不那么有效。因此,需要进一步的研究和技术进步在未来125年]。
4所示。非编码rna调节骨骼细胞命运通过UPS系统
这些非蛋白编码rna基因包括intronic rna、小分子核糖核酸(microrna),长非编码rna (lncRNA),圆形rna (circRNA)和细胞外的rna (126年]。ncRNAs控制基因表达的能力使他们可行的药物开发的目标。迄今为止,发现几个ncRNAs行动E3泛素连接酶调节骨代谢。的lncRNA rp11 - 527 n22.2名叫成骨分化抑制lncRNA 1 (ODIR1),作为一个关键-调节器hUC-MSCs成骨分化过程中通过FBXO25 / H2BK120ub / H3K4me3 OSX轴(127年]。mir - 142 - 5 - p促进成骨细胞矿化活动和矩阵通过目标基因编码WW-domain-containing E3泛素蛋白连接酶1 (128年]。miR-25由BMSC-Exo分泌调节Runx2的泛素化降解SMURF1促进骨折愈合在老鼠129年]。间充质干细胞exosomal miR-19b压制的表达WWP1 Smurf2和提升KLF5表达式通过Wnt /β连环蛋白信号通路,从而促进骨折愈合(130年]。BMSC-derived exosomal mir - 101增强成骨分化HIF1 msc通过抑制FBXW7调节α/ FOXP3轴[131年]。由mir - 3175激活沉默DCAF1 Nrf2信号抑制dexamethasone-induced人类成骨细胞氧化损伤和凋亡[132年]。mir - 764 - 5 - p积极调节成骨细胞分化成骨细胞的祖细胞芯片通过抑制蛋白质翻译(133年]。此外,生物材料也被用作药物输送平台交付ncRNA。在这个研究中,再生核对抗WW domain-containing E3泛素蛋白连接酶1 (Wwp1)包裹着混合纳米颗粒(NP)裹入内聚(乙二醇)(挂钩)的水凝胶,在网站植入小鼠middiaphyseal股骨骨折。结果表明,裂缝处理核/ NP水凝胶表现出加速骨形成和生物力学强度明显增加134年]。
5。结论
识别和理解的角色ubiquitin-proteasome在成骨的监管体系获得了意义在过去几十年。发现帮助我们理解背后的生化过程的本质主要发育和自我平衡的活动。无数泛素酶被发现到目前为止,与E3泛素连接酶是最重要的和多样化的。在这次审查中,我们讨论和现在的E3泛素连接酶的作用在骨代谢,从历史研究E3泛素连接酶在骨代谢,以及最近的发现。他们通过几个关键因素和调节骨代谢通路作用于成骨和破骨细胞。
设计疗法这一目标每个组件的UPS为了治疗病理为临床实践提供了广阔的前景。一些蛋白酶体抑制剂已经在临床使用和已被证明是有效的治疗多发性骨髓瘤。其中的一些药物,如bortezomib、预防骨质疏松症在老鼠身上被发现。一些临床的主要药理作用萨力多胺等药物,lansoprazole,鼠尾草酸,褪黑素,氯丙咪嗪,zoledronic酸,Vitisin UPS系统并不相关。然而,最近的一些研究发现,这些临床药物可能影响不同的E3泛素连接酶,进而调节骨代谢途径不同。非编码rna,比如microrna lncRNA,核,也被用于调节骨代谢通过针对UPS系统。然而,非编码rna的应用受到他们的稳定性差,可怜的药物动力学,和潜在的脱靶效应。相应的生物材料的使用将大大提高非编码RNA的治疗效果。但这一领域的研究相对比较基础,还有进一步提高的空间。此外,有相当数量的E3连接酶药物在临床前或临床试验。 Further research and technological advances such as PROTAC (Proteolysis targeting chimeras) may take the research to a new level [135年]。进一步的发现机制的E3泛素连接酶与骨代谢有关,更多的药物靶向E3连接将被设计用于治疗骨骼疾病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
曾,元熊和泽林同样这项工作。
确认
这项工作得到了国家自然科学基金(82002313号和82072444号),国家重点研究和发展项目的中国(2018 yfc2001502和2018 yfb1105705号),湖北省科学技术部门(2020号bcb004)和湖北省重点实验室口腔颌面发育和再生(kqhm002 2020号和2020号kqhm008)。