评价治疗潜在的间充质干细胞(msc)自身免疫性疾病的临床前模型

文摘

自身免疫性疾病、慢性的性质,通常很难缓解。现在长期治疗药物如类固醇,immune-suppressive药物,或抗体有几个严重的副作用。因此,迫切需要新的治疗方案。干细胞,在一般情况下,有可能通过免疫调节和T细胞调节减少免疫介导的损伤(T规则)通过抑制树突状细胞和T细胞和B细胞的增殖,减少炎症的一代免疫抑制生物分子如白介素10 (il - 10)、转化生长因子-β(TGF -β)、一氧化氮(NO)、吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)和前列腺素E2 (PGE2)。许多干细胞疗法被评估在诊所,但整体临床结果的有效性和长寿的疗效似乎变量与假设不一致的利益。这强调更需要构建健壮的临床前模型和模型,可以更好地预测干细胞疗法的临床翻译。干细胞疗法基于msc具有调节免疫系统的潜力和控制炎症是成为一个有前途的工具用于治疗自身免疫性疾病,促进组织再生。msc,来源于骨髓、脐带和脂肪组织,已经被证明是高度免疫调节和抗炎和增强组织修复和再生的临床前模型以及在临床的设置。地位在这篇文章中,回顾MSC-based临床疾病模型强调理解疾病机制引起的慢性炎性疾病夸张的宿主免疫反应在类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。我们也强调各种因素,更好的预测干细胞治疗的翻译结果从临床疾病模型对人类患者。

1。介绍

干细胞移植是一个新兴的替代疗法对慢性自身免疫性疾病。有很多临床观察自身免疫性疾病,影响着全球近5%的人口(1,2]。自身免疫性疾病可能是系统性或瀑特异性。这些疾病是由于“宿主的免疫系统攻击自身。“这些疾病的性质和严重程度取决于复杂的免疫系统和免疫应答的类型(先天、体液或细胞)。主要因素潜在的自身免疫性疾病是环境、生活方式、遗传性格夸张的免疫反应,炎症和激素在某些情况下(3- - - - - -6]。自身免疫性疾病通常是慢性疾病,很难改善和治疗。效应和监管之间保持一个微妙的平衡免疫功能需要避免自身免疫性疾病(5- - - - - -8]。大约有80自身免疫性疾病科学家已知的类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),多发性硬化症(MS)、炎症性肠综合征(IBS),克罗恩病(CD)和1型糖尿病在临床前模型研究和临床研究1,3,4,9,10]。

msc nonhematopoietic,多功能细胞,可以分化成多种细胞类型,包括脂肪细胞、神经细胞和破骨细胞(9,11,12]。msc可以来源于人类的骨髓,脂肪组织,脐带,牙髓,可以培养和扩大大量体外,以满足大规模临床试验的必要性和治疗(7,8,11,13- - - - - -19]。msc可以回家到受伤,发炎区/毛细管床,在那里他们可以感知和交流与当地的细胞环境,收集当地的数据信号,然后明智地释放药物样物质/生长因子治疗不同的器官,如肝脏、肺、骨头、膝盖,和糖尿病足12,19,20.]。msc拥有巨大的免疫调节和再生能力,使组织和器官修复和再生,一个特征有别于传统的疗法。因此,msc已经成功地用于治疗炎症、自身免疫性疾病如关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、糖尿病、肠易激综合症,心脏,脊椎受伤,和其他器官的移植,甚至感染(11,12,19,21- - - - - -24]。

传统治疗自身免疫性疾病都依赖全球抑制免疫反应和逮捕等炎症循环使用免疫抑制药物类固醇,甲氨蝶呤,比如英夫利昔单抗和anti-TNF——他克莫司和抗体α(抗)是非减少抗体生产或使用prostaglandin-cyclo-oxygenase通路抑制剂(13,25]。这些疗法仍是当前护理标准(SOC)和在大多数病人有效。所需的警告是高剂量的需要较长时间,使患者容易危及生命的机会性感染,如肺结核在RA患者肿瘤坏死因子-α抗体和恶性肿瘤[25]的长期风险。然而,许多目前被调查缺乏特异性的治疗方法(13,25]。虽然这些治疗方案减轻症状程度,很多好处反平衡相关毒性和潜在的严重副作用(26,27]。因此,开发更多有针对性的治疗方案,降低系统性风险免疫抑制和降低毒性和副作用是小时的需要25,26]。

msc的免疫调节特性的差别允许对这些慢性炎症过程。msc已经广泛研究使用骨髓免疫调节效应,脐带,脂肪组织调节免疫系统在实验模型13,28- - - - - -30.和人类的临床研究22- - - - - -24,31日,32]。人类临床试验数据显示,MSC治疗耐受良好。卡巴特et al。10]全面回顾总结914年临床试验结果使用msc,分布在14个疾病,包括自身免疫性疾病。骨骨髓来源msc是最常用的,和一个几乎相同数量的试验用自体和同种异体msc、和半数有效量(地中海)建议1亿msc /人类剂量(10]。有几十种当前正在进行的试验报告http://www.clinicaltrials.gov鼓励MSC治疗发展,包括自身免疫性疾病。各种研究表明成人msc可以影响免疫T细胞和B细胞响应通过抑制树突状细胞的功能,B细胞和T细胞,但提高调节性T细胞的功能(T规则)通过生产免疫调节分子,从而使他们好治疗自身免疫性疾病的治疗[候选人7,13,29日,31日,33,34]。因此,在本文中,我们强调MSC的治疗潜力评估他们的免疫调节类风湿性关节炎(RA)的潜在在动物模型和系统性红斑狼疮(SLE)和概括特定于这些疾病潜在的免疫调节机制。此外,审查也突出了最近取得的进展的临床翻译msc为自身免疫性疾病。

2。自身免疫性疾病的临床前动物模型

2.1。类风湿性关节炎

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的慢性自身免疫性疾病,影响关节和结缔组织导致慢性关节炎症、僵硬、疼痛,失去流动性。通常与血管、代谢,骨,和心理并发症。RA的特点是天然免疫与适应性免疫的功能障碍,包括提供导致炎症细胞因子网络环境逐步破坏关节和周围组织(35- - - - - -37]。目前的治疗选择是有限的,有些病人不反应良好的功效,而其他人可能会经历有害的副作用(38]。最广泛使用的治疗RA包括糖皮质激素(31日),非甾体类39抗炎药(非甾体抗炎药),nonbiologic [40]疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)和生物DMARDs [41,42]像anti-TNF -α单克隆抗体(42),旨在减少症状逐渐减轻疾病发病机理。

由于风湿性关节炎的发病机制和临床表现多样化,一个重要的努力已经取得了在了解其病因学43,44)、潜在机制和炎症(44,45和免疫调节通路33,34,46)促进发展的新的和更好的治疗方法(46,47]。

有近一百项研究发表在RA的临床疾病模型的发展和验证,这表现出有前途的趋势MSC-based疗法的临床应用。MSC-based研究已经证明降低关节炎进展在大多数临床前模型。因此,MSC-based治疗可以提供救济病人反应不好护理(SOC)药物治疗的标准。

胶原诱导的关节炎模型(CIA)在DBA / 1小鼠和BB, Brown-Norway老鼠很验证研究疾病用药物解决和msc (28,32,33,45- - - - - -49]。干细胞注入了静脉注射或非肠道专门回家发炎关节炎组织和与此同时减少致病细胞因子和疾病严重程度评分(8]。美国中央情报局与RA共享许多相似之处,比如Th1和Th17细胞的参与在疾病进展和自身抗体的存在;因此,它最能代表人类风湿性关节炎全身免疫反应(46]。Augello等人注射同种异体骨髓msc (BM-MSCs) DBA / 1小鼠腹腔内(IP)。一个注入这些细胞显著降低炎性细胞因子,抗原调节性T细胞亚群),和疾病严重程度(48]。

同样,刘和他的同事们评价一个静脉输注人脐带msc (hUC-MSCs)中央情报局在DBA / 1老鼠。他们再次报道一个减少促炎细胞因子和缓解RA症状之间的联系(38]。刘等人也证明了治疗的潜力hUC-MSCs中情局在DBA / 1小鼠和显示,在注射细胞通过IP,减少关节炎的严重性观察水平降低的促炎细胞因子和趋化因子(TNF -α、il - 6和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP1)),感应的亚群,增加il - 10的水平(49]。类似的结果观察当周等人静脉注射(IV)注入人类脂肪间充质干细胞(hA-MSCs)在中央情报局的小鼠模型。生产各种炎症介质与hA-MSCs抑制在治疗,以及减少抗原Th1 / Th17细胞扩张。感应生产抗炎细胞因子白细胞介素- 10”也被观察到。

此外,hA-MSCs可以诱导抗原Treg细胞的生成能力抑制collagen-specific T细胞反应(50]。一个健壮的荟萃分析研究[51],MSC在临床治疗RA的效用评估模型(变量如供体物种,组织的起源、给药途径、和transplant-autologous类型,同种异体,和异种的)从1995年到2019年得出结论,MSC治疗都是不错的候选人,因为它们能够减弱加剧了致病性免疫反应在RA和恢复促炎和抗炎细胞特异表达人口之间的平衡。他们假定MSC-based疗法的疗效,改善RA的发病机制在实验模型可以转化为人类风湿性关节炎(51]。

另外,许多调查人员雇佣adjuvant-induced关节炎(AIA)和自发(K / BxN)而不是中情局关节炎模型。在友邦保险模型,msc直接注入关节红肿减轻炎症(52,53]。许多研究认为能达到更高的功效与msc的注入干细胞在疾病发作或在疾病的早期阶段。最近,位于et al。54]报道一种新型治疗placental-derived msc (hPMSCs)和豆甾醇、基于植物甾醇monosodium-iodoacetate骨关节炎(OA)大鼠模型。作者发现有益影响关节内的管理hPMSCs豆甾醇和证明加速软骨修复和再生利用电脑断层(ct机)和组织病理学。这种细胞疗法减骨关节炎病变伴有软骨修复和再生54]。

许多研究已经进行了了解msc减少促炎细胞因子如TNF -α(55,56]或il - 6,增加抗炎细胞因子il - 10,干扰素-γ全身蛋白质10 (IP-10),和/或趋化因子受体3-alternative (CXCR3)血清中抗炎细胞因子水平和滑膜。RA的精密机械网络抑制了msc和新兴仍在评估。最近,MSC-derived细胞外囊泡(EVs) /液已成为关键的旁分泌使者,可以发挥强大的免疫调节和治疗效果在RA的临床前模型57]。

虽然有令人信服的临床前研究msc在类风湿性关节炎的疗效,他们翻译成人类风湿性关节炎的治疗是一个持续的辩论(10,22]。目前,没有所谓的理想协议MSC-based治疗RA的治疗在人类患者(10]。一些临床研究在公共领域是可用的(http://www.clinicaltrials.gov)的安全性和有效性评估MSC-based治疗RA,和一些仍在持续10,58- - - - - -61年]。到目前为止,这些概念验证临床病理学方面的翻译研究已经证明了有前景的结果分辨率,安全性和有效性没有不良事件有限的悠久历史的RA患者,尤其是在耐火RA患者(59,61年]。

2.2。系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重的自身免疫性疾病,其特征是广泛的组织炎症和损伤器官的影响。系统性红斑狼疮的谷蛋白炎症反应的特点是自身抗体的生产/抗核抗体;免疫复合物的形成导致自身抗原积累各种组织包括肾脏、关节,血管,和皮肤;和促炎细胞因子的分泌,导致激活细胞的先天和适应性免疫系统(62年,63年]。系统性红斑狼疮的发病机制是多方面的,是由遗传、荷尔蒙因素,免疫失调,免疫介导的炎性损伤(29日,64年]。

当前管理系统性红斑狼疮治疗策略主要包括抗疟药(羟氯喹(HCQ),阿的平、糖皮质激素及非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),免疫抑制药物环孢霉素(CsA),硫唑嘌呤(AZA),甲氨蝶呤(MTX)、他克莫司(TAC)和环磷酰胺(CTX)),霉酚酸酯(MMF),生物制剂(美罗华(RTX) belimumab) (24,65年,66年]。然而,长期使用这些药物导致毒性和不良事件,这可能促进继发感染或恶性肿瘤24- - - - - -29日,31日- - - - - -66年]。因此,在严重的情况下,替代血浆置换、大剂量免疫球蛋白,或MSC治疗是首选67年]。因此,迫切需要开发新型治疗系统性红斑狼疮的疗效和降低毒性。

msc有可能调节免疫系统的激活和控制炎症通过抑制NF -κB和杰克GSK3 / STAT和Akt /β信号途径改善系统性红斑狼疮病变[67]。因此,msc都进行了广泛的探索治疗系统性红斑狼疮在实验动物29日,68年)和人类患者(2,8]。msc发挥免疫抑制作用通过促炎细胞因子分泌和抑制淋巴细胞的激活和增殖。几个研究msc的免疫调节作用在系统性红斑狼疮的临床前模型证明了有益的影响32,69年- - - - - -73年]。系统性红斑狼疮相关的激活和增生autoreactive B细胞和T细胞的某些亚型74年]。此外,缺乏抗炎(Treg Th2)和促炎(Th17, Th1)子集是系统性红斑狼疮的发病机制中的关键因素之一,导致组织炎症,免疫功能紊乱,multiorgan失败(75年]。因此,理解的机制MSC为系统性红斑狼疮的治疗,最适合的动物模型是Fas突变推广/ lpr和NZB / W F1小鼠,开发lupus-like综合征非常类似于人类系统性红斑狼疮,被广泛用于研究MSC治疗的机制(76年- - - - - -78年]。张成泽等人调查了hBM-MSCs对系统性红斑狼疮的发病机理的影响女性NZB / W老鼠。他们观察到hBM-MSCs表现出与自身抗体的减少相关的保护作用,滤泡T辅助(Tfh)细胞,蛋白尿和体液免疫组件(79年]。随后张等人的报告显示,治疗NZB / W F1小鼠脐带msc (hUMSCs)抑制了系统性红斑狼疮的致病性和炎症免疫反应和明显推迟狼疮自身免疫调节T细胞分化和转移Th1、Th2极化,减少促炎(TNF -水平α、il - 6和il - 12)细胞因子(29日]。此外,刘等人进行的一项研究表明,在人类placenta-derived异种的移植msc (hP-MSCs)在推广/ lpr老鼠,anti-dsDNA抗体水平下降,NF -κB信号通路,TNF的表达αICAM-1,纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1),观察和蛋白尿水平(80年]。类似的结果被周et al。报道,于是静脉注射的hBM-MSC推广/ lpr小鼠血清水平降低的anti-dsDNA抗体,蛋白尿,T细胞的增殖。他们也证明Th17细胞比例,减少IL-17浓度,anti-dsDNA抗体当人类早期胚胎msc (hEE-MSCs)在推广/ lpr小鼠注射(81年]。公园等人观察到类似的结果在Roquin hA-MSC移植^圣/圣老鼠。他们观察到hA-MSCs明显改善自身免疫小鼠模型的系统性红斑狼疮通过减少anti-dsDNA-ICOS + CD44 +卵泡辅助T细胞,Th1, Th17和增加interleukin-10-producing监管B细胞的表达82年]。这些研究明确了msc在T细胞的免疫调节作用的人口。马等人B细胞发育和分化的差别还演示了对这些小鼠在推广/ lpr小鼠同种异体BM-MSCs管理局(83年]。

实验研究[81年- - - - - -83年在转基因小鼠模型(推广/ lpr和NZB / W F1)创造了令人信服的证据表明,MSC治疗可以受益和改善系统性红斑狼疮。这些发现支持MSC治疗人类的探索。然而,异构的红斑狼疮在人类提出了一个挑战,和鼠标模型可能不代表一个完整的频谱发病机制,但只有一个子集的变化观察到的人口(84年]。全面审查安全、功效和信号通路的干细胞治疗系统性红斑狼疮(68年提出一个巨大的临床应用潜力。同种异体的MSC与外周血移植MSC在三个狼疮肾炎患者导致血清肌酐水平下降。愣et al。85年)的疗效评估自体外围血液msc在24系统性红斑狼疮患者和10年随访研究显示蛋白尿中值下降4通用/ 24小时零5年的移植后在后续研究的水平。梁等。86年)测量骨髓msc的功效在15难治性系统性红斑狼疮患者;11/15的患者减少anti-dsDNA抗体随访12个月低于基线。临床应用的主要瓶颈自体MSC-based治疗系统性红斑狼疮患者功能异常是细胞骨架改建,异常的细胞因子生产、受损的表型,扩散,有缺陷的造血作用[83年,87年- - - - - -89年]。由于故障,使用同种异体的MSC移植是首选的系统性红斑狼疮患者(30.]。临床研究与同种异体msc来源于骨髓、脐带抑制自身免疫和病人肾功能的恢复重建Th1和Th2-related细胞因子之间的平衡,降低il - 4水平,并增加Treg细胞的数量,TGF -β和干扰素-γ(30.,32,88年]。

2.2.1。新兴的概念

此外,许多新的先进的概念和技术,如液和小说polyherbal药物制剂是将彻底改变新兴MSC治疗在不久的将来的使用。使用MSC-secreted液被认为促进细胞及其微环境之间的通信传送信息通过他们的货物,包括蛋白质、脂类、和rna,获得动力疗法(游离90年]。这些液减少心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型(90年]。没有研究已知知识,检验这种exosomes-based方法从msc治疗风湿性关节炎和系统性红斑狼疮动物模型和人类可能提供了一个新颖的方法一般治疗自身免疫性疾病的组织损伤和促进修复(91年]。最近,Renganathan et al。92年)开发了一种植物的阿育吠陀polyherbal配方Dhanwantaram kashayam调节脂质代谢和回收氧化自由基在糖尿病大鼠。这个配方增强扩散、动员和干细胞的归巢和改善糖尿病条件在实验老鼠。这些新方法和配方快速临床测试,可能需要提供一个有形MSC-based难治性自身免疫性疾病的替代治疗方法。MSC治疗已唤起了远大前程,广泛适用于更多的自身免疫性疾病,如1型糖尿病(93年和2型糖尿病94年)预计将在现代医学的一个转折点。最近,Kotikalapudi等人发表的一个优雅的报告中重要的成功P-MSC治疗实验性肥胖相关胰岛素抵抗(IR)的控制,监管的潜在机制和改善糖尿病的94年]。他们证明归航的肌内注射荧光标记P-MSCs内脏脂肪组织的地区体内成像,激活PI3K-Akt信号,调节葡萄糖体内平衡和胰岛素敏感性的脂肪细胞特异表达WNIN / GR-Ob (Ob-T2D)老鼠。这些临床前研究结果表明潜在P-MSCs在2型糖尿病的改善和管理。

3所示。结论

干细胞/ MSC移植治疗正成为一个理性和替代治疗选择慢性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型和2型糖尿病。毫无疑问,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的临床前模型起到了一个重要的角色在辨认潜在的免疫机制,病理和评估的潜在治疗msc。

胶原诱导关节炎模型模拟人类疾病,和相关的标记和事件合理预测人类疾病。虽然有令人信服的临床前研究msc在类风湿性关节炎的疗效,完整翻译成人类风湿性关节炎的治疗是一个持续的辩论。最近的实验和人类研究基于MSC-derived外来体研究已经取得了令人兴奋的结果。进一步探索外来体产品的分辨率RA和再生在自身免疫性疾病提供新的治疗方案。

另一方面,人类系统性红斑狼疮的发病机制很复杂,不同患者患者,甚至在同一病人在不同的时间。动物模型模拟这些事件,但掩盖不了完整的人类狼疮系统性红斑狼疮的异质性。然而,动物模型大大受益的理解复杂的免疫病理机制。MSC治疗人类系统性红斑狼疮患者耐受良好。MSC治疗显示良好的反应,发现翻译合理的人类。标记如血清自身抗体(anti-dsDNA安娜),肌酐,蛋白尿、肾炎和炎症,减少和减轻系统性红斑狼疮病变似乎也转化为人类患者。不幸的是,大型犬类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮动物模型,羊,猪等,缺乏可能包括病理生理学更好的光谱,提高翻译的MSC治疗这些慢性疾病。

总之,人类自身免疫性疾病的临床试验数据表明很少或根本没有严重不良事件中获益。有一个线性增加干细胞人体临床试验注册总计914 MSC试验14疾病,包括自身免疫性疾病,从2004年到2018年(10]。有几十种目前正在进行临床试验http://www.clinicaltrials.gov。这是鼓励MSC治疗发展包括了许多自身免疫性疾病。

缩写

msc:	间充质干细胞
BM-MSCs:	骨骨髓来源间充质干细胞
hUC-MSCs:	人类脐cord-derived间充质干细胞
类风湿性关节炎:	类风湿性关节炎
系统性红斑狼疮:	系统性红斑狼疮
非甾体抗炎药:	非甾体类抗炎药
DMARDs:	疾病修饰治疗风湿病的药物
SOC:	标准治疗
情报局:	胶原诱导的关节炎
电动汽车:	细胞外囊泡
IL:	白细胞介素
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
干扰素-γ:	干扰素γ
TGF -β:	转化生长因子β
CXCR3:	C-X-C趋化因子受体3
PGE2:	前列腺素E2。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

RK和SD搜索和评估相关文献和写了评论。SN批判性审查的内容和建议有关更改完成审查。作者已阅读并批准了最终版本的手稿。

确认

本文被FNDR基金财务支持。

引用

1. k .山本”简介:自身免疫特别的问题,”国际免疫学,28卷,不。4、153 - 154年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. g·s·库珀·m·l·k·拜纳姆,e·c·萨默斯”最近在自身免疫性疾病的流行病学的见解:提高聚类的疾病,患病率估计和理解”自身免疫杂志,33卷,不。3 - 4、197 - 207年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 廷德尔,“成功和失败的干细胞移植在自身免疫性疾病,”血液学美国血液学会教育计划,卷2011,不。1,第284 - 280页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . w . Klinker和c·h·魏”,间充质干细胞治疗炎症和自身免疫性疾病实验动物模型,”世界干细胞》杂志上,7卷,不。3、556 - 567年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 其中b到”,自身免疫性疾病的细胞和分子机制”,毒物学的病理,40卷,不。2、216 - 229年,2012页。视图:谷歌学术搜索
6. j·d·Rioux和a·k·阿巴斯”路径了解自身免疫性疾病的遗传基础,”自然,卷435,不。7042年,第589 - 584页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 英国英语,“间充质基质细胞免疫调节机制”免疫学和细胞生物学,卷91,不。1,19-26,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . f . Pittenger d·e·迪斯凯尔b . m . Peault d . g . Phinney j·m·黑尔和ai Caplan,“间充质干细胞的角度来看:细胞生物学临床进展,”NPJ再生医学4卷,页1 - 15,2019。视图:谷歌学术搜索
9. m·d·格里芬s . j . Elliman e·卡希尔英国英语,r . Ceredig t·里特,”简明点评:成人间充质基质细胞治疗炎性疾病:如何我们加入点吗?”干细胞没有,卷。31日。10日,2033 - 2041年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·卡巴特Bobkov, s·库马尔,m . Grumet,“趋势间充质干细胞临床试验2004 - 2018:在狭窄疗效最佳剂量范围?”干细胞转化医学,9卷,不。1,17-27,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . k . Parida r . Madansein:辛格et al .,“细胞治疗肺结核,”国际传染病杂志》上32卷,32-38,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. d·m·帕特尔,j·沙阿和a·s·斯利瓦斯塔瓦”间充质干细胞在再生医学的治疗潜力,”干细胞国际文章ID 496218卷,2013年,2013年。视图:谷歌学术搜索
13. f·高,s m .赵d . a . l . Motan et al .,“间充质干细胞免疫调节:目前状况和未来前景,”细胞死亡和疾病,7卷,不。1,文章e2062, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s p Bruder:贾斯瓦尔,s e . Haynesworth”生长动力学、自我更新和净化人类间充质干细胞的成骨的潜力在广泛subcultivation和低温贮藏后,“细胞生物化学杂志》上,卷64,不。2、278 - 294年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p . j .森那美,z, f·l·格雷厄姆·k·g . Csaky和j . Gauldie”Adenovector-mediated基因转移的积极转变增长factor-beta1引发长期严重纤维化大鼠肺,“临床研究杂志卷,100年,第776 - 768页,1997年。视图:谷歌学术搜索
16. j . a . Fernandez-Blanco和莫妮卡,“强化咳嗽反射在豚鼠bleomycin-induced肺纤维化模型,”临床科学,卷129,不。12日,第1010 - 1001页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. l·布兰科,“间充质基质细胞:组织修复和免疫调制,”Cytotherapy,8卷,第561 - 559页,2006年。视图:谷歌学术搜索
18. Rasmusson,“由间充质干细胞免疫调节,”实验细胞研究,卷312,不。12日,第2179 - 2169页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. w·Zakrzewski m . Dobrzyński m . Szymonowicz和z . Rybak“干细胞:过去、现在和未来,“干细胞研究与治疗,10卷,22页,2019页。视图:谷歌学术搜索
20. a . Skrahin r·k·艾哈迈德·g·费拉拉et al .,“自体间充质基质细胞注入作为辅助治疗耐多药和广泛耐药结核病患者:一个开放的第一阶段安全试验,”柳叶刀呼吸医学,卷2,不。2、108 - 122年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. d·巴塔查里亚诉p .已经受理诉y莫娜,g . Das,“理解的角色间充质干细胞在传染病:关注肺结核、疟疾、败血症和艾滋病毒,”电子杂志的生物学,12卷,不。1,第253 - 247页,2016。视图:谷歌学术搜索
22. h·s·e·h·公园Lim, s .李et al .,“静脉输液的脐带血液间充质干细胞在类风湿性关节炎:Ia期临床试验,”干细胞转化医学,7卷,不。9日,第642 - 636页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . Ghoryani z Shariati-Sarabi, j . Tavakkol-Afshari a . Ghasemi j . Poursamimi和m·穆罕默迪”改善难治性类风湿关节炎患者的临床症状与自体骨骨髓来源间充质干细胞治疗后:一个成功的临床试验在伊朗,”生物医学药物治疗卷,109年,第1840 - 1834页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . Sciascia m·雷丁d . Roccatello g .桑娜和m . l . Bertolaccini”最新进展的管理系统性红斑狼疮,”F1000Research,7卷,不。970年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 美国Chandrashekara”,自身免疫性疾病的治疗策略可能需要一种不同的方法从传统协议:复习一下,”印度药理学杂志》上的报告,44卷,不。6,665 - 671年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m·d·Rosenblum k·格拉茨,j . s .爪子和a·k·阿巴斯”治疗人类自身免疫:当前实践和未来的前景,”科学转化医学,4卷,不。125年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. k . a . m . d . Rosenblum Remedios a·k·阿巴斯说,“人类自身免疫的机制,”临床研究杂志,卷126,不。6,2228 - 2233年,2015页。视图:谷歌学术搜索
28. m . j . Hoogduijn m . j .作物,a . m .彼得斯et al。”人类心脏、脾脏和perirenal脂肪间充质干细胞免疫调节能力,”干细胞的发展,16卷,不。4、597 - 604年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s . p . j . w .常挂,h·h·吴et al .,“脐带血液间充质干细胞移植治疗的影响在实验狼疮肾炎,”细胞移植,20卷,不。2、245 - 258年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 顾,d . Wang h . Zhang et al .,“同种异体间充质干细胞移植对传统药物难治的狼疮肾炎患者,”临床风湿病学,33卷,不。11日,第1619 - 1611页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·s·Smolen和d . Aletaha”,重新评价:类风湿性关节炎治疗策略,机遇和挑战,“自然评论的风湿病学,11卷,不。5,276 - 289年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . Introna和a . Rambaldi”间充质基质细胞移植物抗宿主病的预防和治疗:成功和障碍,”目前看来在器官移植,20卷,第78 - 72页,2015年。视图:谷歌学术搜索
33. m . Lopez-Santalla p . Mancheno-Corvo r .薄荷et al .,“人类脂肪间充质干细胞调节实验性自身免疫性关节炎早期适应T细胞反应,通过修改”干细胞,33卷,不。12日,第3503 - 3493页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. r . m . El Qashty n . n .默罕默德·l·r·Radwan f·m·易卜拉欣,“骨髓间充质干细胞对治疗颞下颌关节和诱发风湿性关节炎大鼠,”欧洲口腔科学杂志》上,卷126,不。4、272 - 281年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j . s . Smolen d Aletaha, k .抓到“风湿性关节炎的发病机理:新见解从老临床资料?”自然评论的风湿病学,8卷,不。4、235 - 243年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. e .白菜,“理解动力学:通路参与风湿性关节炎的发病机理,“风湿病学,51卷,不。5,pp. v3-v11, 2012年。视图:谷歌学术搜索
37. d·l·斯科特·沃尔夫,t·w·惠钦格“类风湿性关节炎”,《柳叶刀》,卷376,不。9746年,第1108 - 1094页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m . Lopez-Santalla r . Fernandez-Perez,加林,“间充质干细胞/基质细胞治疗类风湿性关节炎:一个更新在临床应用上,“细胞,9卷,不。8,1852年,页2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j . s . Smolen r . b . Landewe j . w . Bijlsma et al .,“欧拉建议管理类风湿性关节炎与合成和生物疾病修饰治疗风湿病的药物:2019更新”风湿性疾病上,卷79,不。6,685 - 699年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. e . h .白菜,a . f .卡夫劳夫,s . a·琼斯”问题:当前的生物制剂在RA和未来前景,”自然评论的风湿病学,9卷,不。3、154 - 163年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j·a·辛格k . g .菠菜,s . l .桥梁et al。”美国风湿病学院指导治疗风湿性关节炎,“关节炎的护理研究,卷67,不。10日,1335 - 1486年,2016页。视图:谷歌学术搜索
42. m . e . Weinblatt e . c .梯形d·e·福斯特et al .,“Adalimumab,一个完整的人抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体,用于治疗类风湿性关节炎的患者服用伴随甲氨蝶呤:舰队审判。”关节炎和风湿病,48卷,不。1、35 - 45,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. k·l·温斯洛普m . e . Weinblatt j . Bathon et al .,“从靶向治疗风湿病的未满足的需求:报告会议2019年”风湿性疾病上,卷79,不。1,第93 - 88页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. a . t . Takano y . j . Li Kukita et al .,“间充质干细胞明显抑制炎性关节炎adjuvant-induced的老鼠的骨质破坏,”实验室调查——自然,卷94,不。3、286 - 296年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. y太阳,w .香港、美国黄et al .,“类似的治疗潜力的脐带间充质干细胞在胶原诱导关节炎TNF抑制剂或anti-CD20治疗,”临床风湿病学实验,35卷,不。2、288 - 295年,2017页。视图:谷歌学术搜索
46. k·李:公园,h·荣格et al .,“通过表达间充质干细胞改善实验性关节炎interleukin-1受体拮抗剂,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。2篇文章e0193086 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 问:张先生,问:李朱j . et al .,“比较治疗效果不同的间充质干细胞在小鼠的类风湿性关节炎,“PeerJe7023条,卷。7日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. a . Augello r .《s . m . Negrini r . Cancedda和g . Pennesi“细胞疗法使用同种异体骨髓间充质干细胞在胶原诱导关节炎,防止组织损伤”关节炎风湿病学卷,56号4、1175 - 1186年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d . d .品牌,k·a·莱瑟姆和e . f . Rosloniec胶原诱导关节炎,“自然的协议,2卷,第1275 - 1269页,2007年。视图:谷歌学术搜索
50. 王r . y . Liuμ,s . et al .,”治疗潜在的人类脐带间充质干细胞治疗风湿性关节炎,“关节炎研究治疗,12卷,不。6日,第9742条,R210页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m·c·w·l . Liu Wong汉et al .,“临床前研究的荟萃分析的间充质基质细胞治疗类风湿性关节炎,“EBio医学47卷,第577 - 563页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. f·k·琼斯,a .斯蒂芬·a·g·凯et al .,“Syndecan-3调节MSC附着力、ERK和AKT体外信号及其删除增强MSC模型体内炎性关节炎的功效,“科学报告,10卷,不。1,第20487条,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . Papadopoulou m . Yiangou大肠Athanasiou et al .,“间充质干细胞是有条件地治疗类风湿性关节炎的临床前模型”风湿性疾病上,卷71,不。10日,1733 - 1740年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. s . j . p .位于n . Kotikalapudi诉斯根,“小说的治疗组合间充质干细胞和豆甾醇减弱骨关节炎在啮齿动物模型中系统概念验证研究,“干细胞Investig,8卷,不。5,2021。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·a·冈萨雷斯,e . Gonzalez-Rey l . Rico d . mainz和m .德尔珈朵“实验性关节炎的治疗与人类脂肪间充质干细胞,诱导免疫耐受”关节炎和风湿病学,60卷,不。4、1006 - 1019年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. f .毛w·r·徐黔h . et al .,“间充质干细胞的免疫抑制效应在老鼠胶原诱导关节炎,“炎症反应的研究卷,59号3、219 - 225年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 美国科森扎,k . Toupet m . Maumus et al .,“间充质干细胞细胞液比微粒子免疫抑制类风湿性关节炎,“开展,8卷,不。5,1399 - 1410年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s . k . j . c . Ra Kang i s Shin et al .,“干细胞治疗自身免疫性疾病的患者系统性culture-expanded注入自体脂肪组织提取间充质干细胞,”转化医学杂志》,9卷,不。1,p。181年,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . Kafaja k·r·西格尔,d . Skerrett s Itescu和d·e·福斯特“FRI0220同种异体间充质细胞前体(mpc):一种新颖的方法来治疗风湿性关节炎生物耐火材料,”风湿性疾病上卷,76年,第567 - 566页,2017年。视图:谷歌学术搜索
60. k .加藤n . Yasojima k田村et al .,”检测的射线级数在手指关节空间缩小超出人类的眼睛:幽灵的实验和临床研究类风湿性关节炎患者,”科学报告,9卷,不。1,第44747条,第8526页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. m . Ghoryani z Shariati-Sarabi、j . Tavakkol-Afshari和m·穆罕默迪”的足够的免疫调节效应自体骨骨髓来源间充质干细胞移植对难治性类风湿关节炎患者的调节性T细胞,”Immonology杂志,2020卷,3562753条,2020年。视图:谷歌学术搜索
62. e·e·卡特,s·g·巴尔,a·e·克拉克”的全球负担系统性红斑狼疮:患病率,健康差异和社会经济的影响,”自然评论风湿病学,12卷,不。10日,605 - 620年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 刘z和a·戴维森”驯服lupus-a发病机制的新认识,导致临床进步,”自然医学,18卷,不。6,871 - 882年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m·a·伊斯兰教,美国s Khandker s s·阿拉姆,p . Kotyla和r·哈桑“维生素D状况在系统性红斑狼疮(SLE)患者:系统回顾和荟萃分析,“自身免疫的评论,18卷,不。11日,第102392条,2019年。视图:谷歌学术搜索
65. c . Yildirim-Toruner和钻石,“当前和新疗法治疗系统性红斑狼疮,”过敏临床免疫学杂志》上,卷127,不。2、303 - 312年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. a . Fanouriakis m . Kostopoulou a Alunno et al .,“2019更新的欧拉建议管理系统性红斑狼疮,”风湿性疾病上,卷78,不。6,736 - 745年,2019页。视图:谷歌学术搜索
67. l . n, p . Wang郑胜耀关et al .,“比较原降钙素的血浆/血清水平之间的感染和发热性疾病爆发系统性红斑狼疮患者:一个荟萃分析,“风湿病学国际,37卷,不。12日,第3827条,第1998 - 1991页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. 问:杨,y, w·张,s, g . Chen和t .周”的概述安全、效率和信号通路的干细胞治疗系统性红斑狼疮,”干细胞国际体积,2021卷,2168595条,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 崔e . w . i s Shin郑胜耀公园et al .,“逆转血清、免疫和组织学功能障碍与系统性红斑狼疮小鼠长期连续脂肪tissue-derived间充质干细胞移植,”关节炎和风湿病学,卷64,不。1,第253 - 243页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 马x z顾,k .秋山,et al .,“脐带间充质干细胞的移植减轻红斑狼疮肾炎在推广/ lpr老鼠,”红斑狼疮,19卷,不。13日,1502 - 1514年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. j . d . x Li Wang Liang h . Zhang和l .太阳”间充质SCT改善难治性系统性红斑狼疮患者的血球减少,”骨髓移植,48卷,不。4、544 - 550年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. y,即拉曼,y Du et al .,“激肽释放酶转导间充质干细胞防止anti-GBM疾病和狼疮肾炎,改善炎症和氧化应激反应,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。7篇文章e67790 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. l .太阳,k .秋山h . Zhang et al .,“间充质干细胞移植逆转multiorgan障碍在系统性红斑狼疮小鼠和人类,”干细胞,27卷,不。6,1421 - 1432年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 霁,郭,y汉、g . Tan y罗,“曾间充质干细胞移植抑制GSK3 Akt激活异常/β信号通路在系统性红斑狼疮小鼠T细胞,”细胞生理学和生物化学卷,29号5 - 6,705 - 712年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. f . Radmanesh m . Mahmoudi大肠Yazdanpanah et al .,“间充质基质细胞治疗的免疫调节作用在人类和动物模型的系统性红斑狼疮,”IUBMB生活,卷72,不。11日,第2381 - 2366页,2020年。视图:谷歌学术搜索
76. d·佩里,唱歌,y, y,和l·莫雷尔,“系统性红斑狼疮小鼠模型,生物医学生物技术杂志第271694条,卷。2011年,- 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j·b·Rottman和c·r·威利斯的系统性红斑狼疮小鼠模型揭示了复杂的发病机理,“兽医病理学卷,47号4、664 - 676年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. h .长谷川“狼疮小鼠模型,趋化因子封锁”生命科学前沿,13卷,不。13日,2900 - 2908年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 大肠张成泽,m .宋,s . Kim et al .,“人类骨骨髓来源间充质干细胞注入减轻自身免疫在狼疮肾炎模型通过抑制卵泡辅助t细胞发育,”细胞移植,25卷,不。1、1 - 15,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. j·刘,x, y卢et al .,“人类placenta-derived异种的移植间充质干细胞减轻肾损伤,减少炎症狼疮肾炎的小鼠模型中,“生物医学研究的国际,2019卷,9370919条,2019年。视图:谷歌学术搜索
81. 张周k h . o .金et al .,“人类骨髓间充质干细胞移植改善推广/ lpr小鼠自身免疫性发病机理,“细胞和分子免疫学,5卷,不。6,417 - 424年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m . j .公园,s . k .郭s h·李·e·k·金,s . h .公园,和m . l .赵“脂肪tissue-derived间充质干细胞诱导的扩张interleukin-10-producing监管B细胞和改善自身免疫小鼠模型的系统性红斑狼疮,”细胞移植,24卷,不。11日,第2377 - 2367页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. 马x:切,z顾et al .,“外源的间充质干细胞移植改善在狼疮肾炎小鼠通过抑制b细胞活化,”细胞移植,22卷,不。12日,第2290 - 2279页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. j . Barbado Tabera, a·桑切斯,j . Garcia-Sancho”潜在的同种异体间充质基质细胞移植治疗狼疮肾炎,”红斑狼疮,27卷,不。13日,2161 - 2165年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 周x m .愣,y江,d . b . et al .,“好的结果严重的红斑狼疮患者大剂量免疫抑制治疗和自体外周血干细胞移植:一个10年的随访研究中,“临床与实验风湿病学,35卷,不。3、494 - 499年,2017页。视图:谷歌学术搜索
86. h .梁b h . Zhang Hua et al。,“外源的间充质干细胞移植在难治性系统性红斑狼疮:一个试点的临床研究中,“风湿性疾病上,卷69,不。8,1423 - 1429年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. 李x l . Liu d·孟et al .,“增强的细胞凋亡和衰老从骨髓间充质干细胞在系统性红斑狼疮患者,”干细胞的发展,21卷,不。13日,2387 - 2394年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. x l . y .太阳h . y, b .冯y y侯,l . w . Lu和l . m .粉丝,“异常骨骨髓来源间充质干细胞在系统性红斑狼疮患者,”红斑狼疮,16卷,不。2、121 - 128年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. h·a·Papadaki d·t·Boumpas f·m·吉布森et al .,“增加骨髓CD34 +细胞的凋亡和受损功能的系统性红斑狼疮患者的骨髓基质细胞,”英国血液学杂志》,卷115,不。1,第174 - 167页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. r·c·莱亚斯兰,m·m·李et al .,“外来体由MSC分泌减少心肌缺血/再灌注损伤,”干细胞研究,4卷,不。3、214 - 222年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 傅c .董问:周,t . et al .,“循环液- mir - 146 a来自系统性红斑狼疮患者调节间充质干细胞的衰老,”生物医学研究的国际,2019卷,6071308条,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 美国Renganathan, a·斯利瓦斯塔瓦和r·g·皮拉伊”Dhanwantaram kashayam,阿育吠陀polyherbal配方,减少氧化自由基,恢复脂质剖面对正常的糖尿病大鼠,”生物化学和生物物理学的报告第100755条,卷。22日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. 陈,k . Du, c .邹”当前进展干细胞治疗1型糖尿病,”干细胞研究与治疗p . 275,卷。11日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. n . Kotikalapudi s . j . p .位于美国美国Narayan et al .,“间充质干细胞治疗的承诺(s)在避免临床糖尿病:教训体内和体外模型系统,”科学报告第16983条,卷。11日,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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