干细胞国际

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特殊的问题

功能和应用干细胞和祖细胞在骨,软骨和阀瓣在再生和退化

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积2022年| 文章的ID6082377| https://doi.org/10.1155/2022/6082377

间充质干细胞可以减轻椎间盘变性通过减少氧化应激在髓核细胞

Yongzhao赵 ,^1、2、3 黔湘,^1、2、3 Yunzhong程,⁴ 古时的林,^1、2、3 帅江,^1、2、3 和卫仕李 ^1、2、3

学术编辑器: 贝尔罗

收到了 2022年6月26日

接受 2022年8月23日

发表 2022年10月3日

文摘

背景。干细胞疗法是一种很有前途的治疗方法为椎间盘变性(IDD)。IDD;氧化应激是一个至关重要的因素然而,氧化应激的确切作用在干细胞治疗IDD仍然是模糊的。本研究的目的是确定氧化与压力相关的差异表达基因的重要作用(OSRDEGs)退行性npc cocultured与间充质干细胞(msc)。方法。一系列的生物信息学方法被用来计算氧化应激评分和自噬得分,确定OSRDEGs,进行功能富集分析和蛋白质相互作用(PPI)分析,建立相关的内源性RNA(龙头)竞争监管网络,并探索潜在的氧化应激之间的联系和自噬在退行性npc cocultured msc。结果。之间有一个明显不同的氧化应激评分人大/ MSC样本和人大样本( )。四十一OSRDEGs选择函数的浓缩和PPI分析。十中心OSRDEGs根据PPI获得分数,包括小君,猫,PTGS2, TLR4、安全系数、载脂蛋白e, EDN1, TXNRD1, LRRK2, KLF2。龙头、监管网络,包含17 DElncRNAs, 240 microrna OSRDEGs和10个枢纽,是构造。此外,一个重要的氧化应激评分之间的关系和观察自噬分数( ),和125年显著相关基因对获得( , )。结论。干细胞疗法可能修复退化的试管通过减少氧化应激通过电抗器,监管工作和恢复退化的npc的自噬。本研究可以提供干细胞治疗的机制研究提供一个新的视角IDD IDD和潜在的治疗靶点的治疗。

1。背景

下腰痛(LBP)已成为一个非常普遍的健康问题在现代社会,它生成一个对人类社会和经济负担(1- - - - - -3]。据估计,大约有80%的人口一生中至少有一次体验枸杞多糖(4]。椎间盘变性(IDD)是主要贡献者枸杞多糖(2,5]。IDD是一个inflammatory-catabolic过程由一系列的致病因素,包括基因易感性,机械应力增加,免疫异常、代谢紊乱和氧化应激3,6,7]。枸杞多糖由于IDD的标准治疗包括卧床休息、管理nonsteroid消炎药和止痛药,椎间盘和椎体间融合术2,5]。然而,现有的治疗只能缓解临床症状而不是可逆的变性过程。因此,迫切需要新的治疗方法针对变性过程。

近年来,干细胞治疗已经显示出一个有前途的影响和潜在的临床适用性IDD的管理(8- - - - - -12]。越来越多的证据表明,间充质干细胞(msc)可能发挥治疗作用主要通过旁分泌过程,如生长因子的释放、细胞因子、细胞外囊泡,非编码rna (8]。然而,明确的潜在机制仍不清楚。氧化应激已经证明在IDD的发展发挥着重要作用(13,14]。在正常情况下,椎间盘的微环境(试管)组织缺氧,这是一个动态的平衡细胞内活性氧化物种的生成和清除(15]。然而,氧化应激发生在这个平衡被破坏,从而导致髓核细胞的衰老和凋亡(npc)和细胞外基质的降解16]。

长非编码RNA (lncRNAs)是指一种非编码RNA超过200核苷酸(17,18]。尽管lncRNAs lncRNA缺乏编码蛋白质的能力,可以作为竞争内源性rna(龙头)骗取了小分子核糖核酸(microrna)抑制基因的翻译(19,20.]。细胞自噬是一个著名的守恒的细胞过程可以实现自我保护,清除多余的衰老细胞器和错误折叠的蛋白质(21,22]。自噬的调节异常已经被证明与一些人类疾病的发展,包括电话服务(21,23]。之前的研究表明,氧化应激可能是松了一口气,激活自噬在退化的npc,从而减少细胞凋亡和细胞外基质的降解22,24,25]。然而,据我们所知,几篇文章关注msc的减轻氧化应激的影响,通过调节自噬在IDD。

随着测序技术的巨大进步,许多相关的关键基因和非编码rna IDD已经决定使用生物信息学方法[13,26,27]。我们以前报道,IDD(氧化应激是一个重要的致病因素13]。王等人发现,巨噬细胞浸润IDD的发病机制中扮演很重要的角色26]。在李等人的研究中,305个基因得到了IDD密切相关,和作者也报道称,DNA修复,氧化磷酸化、过氧物酶体,IL-6-JAK-STAT3信号和细胞凋亡导致IDD的发展27]。然而,很少有生物信息学分析关注干细胞疗法的作用在IDD迄今发表的管理。因此,本研究进行了探索干细胞疗法的潜在机制的管理IDD使用严格的和成熟的生物信息学算法基于相关的测序数据。

2。材料和方法

本研究已通过北京大学第三医院的伦理委员会和知情同意并不是必要的,因为所有数据从公共数据库。本研究的流程图如图1。

2.1。数据收集和处理

基因表达数据的mrna和lncRNAs GSE112216从基因表达综合下载(GEO)数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。这个数据集包含的基因芯片测序数据3人大/ MSC和3人大样品,样品和比较退化的mRNA和lncRNA表达NPC cocultured与脂肪细胞与退行性NPC仅仅MSC。氧化应激相关基因(OSRG)列表中提取的基因集:GOBP_RESPONSE_TO_OXIDATIVE_STRESS分子签名数据库(http://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/index.jsp)[26)(补充表1)。此外,autophagy-related基因列表是来自人类的自噬数据库(http://www.autophagy.lu/index.html)(补充表2)。

2.2。确定的变更OSRGs Coculture过程中npc和msc之间

单样本基因集富集分析(ssGSEA)是一种生物的方法来确定是否预先定义的一组基因有统计学意义和整合两个生物条件一个样本之间的差异(13]。调查的变更OSRGs coculture过程中npc与msc、ssGSEA算法应用于计算每个细胞的氧化应激评分样本(28]。人大/ MSC之间的氧化应激评分比较样品和人大样本。

2.3。识别差异表达基因(度),氧化应激相关度(OSRDEGs)和差异表达lncRNAs (DElncRNAs)

度和DElncRNAs都从GSE112216获得标准的调整和褶皱。得到了OSRDEGs度的交集和OSRGs使用维恩图。火山地块和热使用R包ggplot2地图生成。

2.4。功能富集分析和蛋白质相互作用(PPI) OSRDEGs分析

基因本体论(去)进行了分析探索丰富的生物过程,细胞组件,和分子OSRDEGs的函数。此外,相关的信号通路OSRDEGs测定使用基因和基因组的京都百科全书(KEGG)分析。去KEGG功能富集分析使用大卫数据库(https://david.ncifcrf.gov/)[29日]。去和KEGG物品被视为大大丰富,有些明显丰富项目可视化ggplot2使用R包。PPI分析是使用字符串进行数据库(https://cn.string-db.org/),和蛋白质对进一步用于构建使用Cytoscape PPI网络软件(https://cytoscape.org/)。PPI分数计算cytoHubba插件使用程度的方法,和排名前十名OSRDEGs OSRDEGs PPI分数被认为是中心。

2.5。建设DElncRNA-miRNA-Hub OSRDEG监管网络

OSRDEGs DElncRNAs和枢纽之间的相关分析,和DElncRNA-OSRDEG对和被选中。有针对性的microrna 10中心OSRDEGs预测使用TargetScan数据库(http://www.targetscan.org/vert_80/)[30.]。的有针对性的microrna DElncRNAs预测使用ENCORI数据库(https://starbase.sysu.edu.cn/)[28]。最终,DElncRNA-miRNA-hub OSRDEG监管网络建成使用Cytoscape软件。

2.6。氧化应激之间的相关分析和自噬

进一步探索coculture过程中自噬的潜在作用,每个细胞的自噬得分样本计算使用ssGSEA算法(5人大/ MSC之间相比,样品和人大样本。获取autophagy-related度、交叉autophagy-related基因和度进行了使用维恩图。来检测潜在的氧化应激之间的关系和自噬在退行性npc cocultured msc、氧化应激评分和自噬分数之间的相关分析。此外,中心OSRDEGs之间的关系和autophagy-related度使用相关分析探讨了。

2.7。统计分析

所有使用R软件4.1.2进行了统计分析。ssGSEA分数之间的氧化应激和自噬人大/ MSC样品和人大使用学生的样本相比 - - - - - -测试和表示有显著区别人大/ MSC样品和人大样本。相关分析是使用皮尔逊测试进行的。所有价值观是双方,值小于0.05表示有显著差异。

3所示。结果

3.1。msc可能在退行性npc缓解氧化应激

如图2(一个)根据预设的标准( , ),106度测定,聚类分析显示这些度可以明显区分人大和人大样本(图/ MSC样本2 (b))。IDD(氧化应激是一个重要的因素6,13]。探讨msc是否改变了退行性npc的氧化应激状态,每个细胞的氧化应激评分计算示例。人大有显著区别/ MSC样品和人大样品的氧化应激评分(图2 (c))。主成分分析显示OSRGs能清楚区分全国人大和人大样本(图/ MSC样本2 (d)),这表明,干细胞疗法可以治疗在npc IDD通过减轻氧化应激。进一步研究底层机制,取得了41 OSRDEGs相交度与OSRGs(图2 (e)),11人调节和30人表达下调(表1)。如热图(图所示2 (f)),全国人大之间的OSRDEGs显著不同/ MSC样品和人大样本。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

3.2。功能富集分析和PPI OSRDEGs分析

确定OSRDEGs被映射到术语和KEGG通路富集分析。如图3(一个),下面的生物过程有显著影响:氧化应激反应,积极调节转录dna模板,积极调控转录的RNA聚合酶II启动子,细胞氧化剂解毒,等等。最丰富的细胞组件条款细胞质,细胞核,胞质,胞外外来体等等(图3 (b))。最丰富的分子功能的条件包括相同的蛋白结合,过氧化物酶活性、抗氧化活性、蛋白质homodimerization活动,等等(图3 (c))。关于KEGG通路富集分析,受影响最大的是以下途径:肿瘤坏死因子信号通路,MAPK信号通路,活性氧,细胞凋亡,IL-17信号通路,等等(图3 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

PPI分析进行了使用字符串使用Cytoscape数据库和可视化软件(图4(一))。十大中心基因根据PPI获得分数,包括小君,猫,PTGS2, TLR4、安全系数、载脂蛋白e, EDN1, TXNRD1, LRRK2, KLF2(图4 (b))。列在表28中心OSRDEGs表达下调,2中心OSRDEGs调节在NPC / MSC样品相比,人大样本。此外,这些10 OSRDEGs中心之间的相关分析,和45双相关显著( , )观察(图4 (c))。对相关JUN-EDN1是最积极的( , )(图4 (d)),CAT-TXNRD1是一对最负相关( , )(图4 (e))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

3.3。建设DElncRNA-miRNA-Hub OSRDEGs监管网络

LncRNAs可以发挥重要的生物功能的microrna的海绵,电抗器监管网络(29日,31日]。总共27 DElncRNAs测定( , )(图5(一个)),热图显示这些DElncRNAs可以明显区分人大和人大样本(图/ MSC样本5 (b))。建设龙头、监管工作,OSRDEGs DElncRNAs和枢纽之间的相关分析,和DElncRNA-OSRDEG对和选择建设龙头、监管网络(图5 (c))。目标microrna DElncRNA-OSRDEG对利用ENCORI数据库和预测TargetScan数据库。最终,总共17 DElncRNAs, 240 microrna, 10中心OSRDEGs应用建设龙头、监管网络(图5 (d))(补充表3)。

(一)

(b)

(c)

(d)

3.4。关系中心OSRDEGs和Autophagy-Related度

之前的研究表明,自噬起到了保护作用对氧化应激在退化的npc (24,30.,32]。在这个研究中,一个显著不同的自噬人大之间的分数/观察MSC样本和人大样本(图6(一))。有一个明显的氧化应激评分和自噬得分之间的联系(图6 (b)),这表明,msc可能再次抵抗氧化应激通过恢复退化的npc的自噬。进一步探索底层机制,十三autophagy-related度是通过度和autophagy-related基因(图之间的十字路口6 (c)),而聚类分析显示这些autophagy-related度可以明显区分全国人大和人大样本(图/ MSC样本6 (d))。之间的相关分析中心OSRDEGs和autophagy-related度,和得到了125对显著相关( , )(图6 (e))。对相关GABARAP-CAT是最积极的( , )(图6 (f)对()和GABARAP-TXNRD1是最负相关关系 , )(图6 (g))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图6

氧化应激之间的相关分析和自噬在退行性npc。(a)之间的自噬分数比较人大/ MSC样本和人大样本;(b)氧化应激评分之间的相关性分析和自噬的分数;(c)维恩图获取autophagy-related度;(d)的热图autophagy-related度;(e)之间的相关分析十大中心OSRDEGs和13 autophagy-related度;(f) GABARAP和猫之间的相关分析;(g) GABARAP和TXNRD1之间的相关性分析。

4所示。讨论

IDD枸杞多糖已成为主要因素,严重影响患者的生活质量,给社会带来巨大的经济负担2,5]。干细胞治疗被认为是一种很有前途的治疗选择IDD,然而,涉及潜在机制迄今尚不清楚(33- - - - - -36]。在目前的研究中,我们使用一系列严格的生物信息学算法基于测序数据来确定潜在的机制参与IDD的干细胞疗法。我们观察到一个明显不同的氧化应激之间的分数人大/ MSC样品和人大样本,表明MSC可能通过抑制氧化应激在缓解IDD退行性NPC。然后,我们确定OSRDEGs,探索潜在的生物过程和这些OSRDEGs信号通路有关。此外,我们有10个枢纽OSRDEGs最值得进一步探索,和建造龙头、监管网络。更重要的是,我们发现自噬过程中可能发挥重要作用msc缓解退化npc的氧化应激。我们最好的知识,本研究是第一个生物信息学分析探讨可能的机制参与IDD的干细胞疗法。

氧化应激已经演示了IDD的发病机制中起着关键的作用[6,13,16]。氧化应激可以诱导细胞凋亡的正常的npc,破坏基质蛋白,从而损害试管的力学特性(16]。一些研究探讨了氧化应激的潜在作用的干细胞疗法IDD [33,37]。胡锦涛等人的研究显示,骨msc可以缓解compression-induced npc的凋亡抑制氧化应激通过液(37]。同样,陈等人报道,骨头msc可以缓解compression-induced线粒体损伤的npc通过减少活性氧水平和维持线粒体功能(33]。在最近的研究中,我们观察到一个明显不同的氧化应激评分之间人大/ MSC样品和人大样本,这表明,干细胞疗法可以改善退行性NPC IDD通过减轻氧化应激。

进一步探索潜在的潜在机制参与IDD的干细胞疗法,我们获得了41 OSRDEGs和探索他们的主要生物功能。最丰富的生物过程是氧化应激反应,是细胞质,细胞组件和分子功能相同的蛋白结合。更重要的是,我们也调查了潜在的信号通路参与修复过程的npc cocultured msc、和一些信号通路已经被证明IDD的病理生理学中扮演很重要的角色38- - - - - -42]。肿瘤坏死因子信号通路和IL-17信号通路都是炎症相关的途径,表明msc可能减少氧化应激,然后改善退行性的炎症状态npc (38,39]。MAPK信号通路是另一个重要的生物通路IDD的发展(40- - - - - -42]。张等人报道,血小板源生长factor-BB可以防止IDD通过激活MAPK信号通路40]。崔等人的研究表明,微rna - 129 - 5 - p可以通过阻塞缓解IDD LRG1-mediated p38 MAPK激活(41]。太阳等人的研究表明,降钙素相关基因肽可以调节细胞凋亡和炎症的npc通过MAPK信号通路在IDD [42]。第一次,我们发现耻骨松弛激素信号通路和催产素信号通路可能发挥重要功能的生物修复退化的npc cocultured msc。松弛素和催产素已被证明在人类疾病中起到重要的保护作用,抑制细胞凋亡(43- - - - - -47]。因此,我们推测,msc可以减轻氧化应激过程的松弛素或催产素信号通路,防止npc细胞凋亡,这是非常值得进一步研究。

通过一系列的生物信息学方法,10中心OSRDEGs选择,包括小君,猫,PTGS2, TLR4、安全系数、载脂蛋白e, EDN1, TXNRD1, LRRK2, KLF2。退行性npc PTGS2是调节,与炎症相关IDD [48]。抑制TLR4可能降低枸杞多糖,盘在小鼠的疼痛相关的神经可塑性和炎症49]。淘汰赛的APOE可以积累选择性炎症异化的因素,分解代谢和合成代谢因素之间的失衡加剧和恶化过早IDD [50]。LRRK2导致IDD的发病机制和体内基因LRRK2的降价可能会抑制氧化应激诱导细胞凋亡在mitophagy [51]。小君的潜在角色,猫,”丛书,EDN1, TXNRD1,和KLF2 IDD没有详细调查,并值得进一步调查。大量的研究表明,lncRNAs海绵microrna,也命名为龙头、监管网络,调节基因表达在转录后的水平(52,53]。进一步探索与中心OSRDEGs相关联的潜在的潜在机制,我们构建了包含17 DElncRNAs DElncRNA-miRNA——中心OSRDEG监管网络,240个microrna,和10 OSRDEGs中心,今后应进一步研究。

自噬是一个异化的过程,回收细胞组件和受损的细胞器造成的各种应力状态(16,54]。退行性的自噬水平更高的npc与正常的npc相比,这表明,自噬可能参与IDD的恶化55]。许多调查表明,试管,自噬是一个重要的保护性因素和恢复自噬是一种很有前途的研究方向在IDD [13,56- - - - - -58]。一些研究表明,msc可以显著提高自噬水平,并减少细胞凋亡的npc (25,59]。更重要的是,有一个氧化应激和自噬在IDD之间的紧密联系。陈等人发现,生产过剩的活性氧可以提高通过AMPK / mTOR自噬通路在老鼠npc (60]。此外,公园等人发现,高glucose-induced氧化应激可以改善线粒体损伤的自噬鼠notochordal细胞(61年]。陈等人报道了H₂O₂可能会刺激早期m - tor途径自噬通过ERK /响应信号通路(62年]。在目前的研究中,我们获得了13 autophagy-related度之间的相关分析和执行中心OSRDEGs和autophagy-related度。最后,125对获得显著相关,这表明,自噬可能专家IDD的干细胞疗法的重要功能。GABARAP-CAT一对是最正相关和GABARAP-TXNRD1一对最负相关,和他们两人应该首先研究在未来。

有一些限制在当前的研究中。首先,本研究是基于测序数据的分析进行的。因此,我们的研究需要进一步的体内或体外实验验证。第二,氧化应激是IDD的重要致病因素之一,和干细胞疗法也可能修复退化的试管虽然其他途径,如缓解炎症。第三,本研究中使用的测序数据获得的细胞样本,无法完全模拟退化的试管用干细胞疗法治疗。,只有6个细胞测序样品从一个地理数据集被用来在这项研究中,这可能会降低结果的可靠性。第五,在这项研究中使用的msc从脂肪组织中提取,然而,有几个其他来源为msc、骨髓和胚胎组织等需要进一步调查。尽管这些限制,目前的研究第一次表明,干细胞疗法可能修复退化的试管通过抗氧化应激通过电抗器,监管网络的自噬和恢复退化的npc。

5。结论

干细胞疗法可能修复退化的试管通过减少氧化应激通过电抗器,监管工作和恢复退化的npc的自噬。应该进行进一步的实验研究验证在未来我们的发现。

缩写

腰痛:	腰痛
国际直拨电话:	椎间盘变性
msc:	间充质干细胞
试管:	椎间盘
npc:	髓核细胞
lncRNAs:	长非编码rna
龙头:	内源性rna竞争
microrna:	小分子核糖核酸
地理:	基因表达综合
OSRG:	氧化应激相关基因
ssGSEA:	单样本基因集富集分析
度:	差异表达基因
OSRDEGs:	氧化应激相关差异表达基因
DElncRNAs:	差异表达长非编码rna
PPI:	蛋白质相互作用
走:	基因本体论
KEGG:	京都基因和基因组的百科全书。

数据可用性

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料;进一步调查可以直接到通讯作者/ s。

伦理批准

本研究已通过北京大学第三医院的伦理委员会。书面知情同意并不是必要的,因为所有的数据从已发表的研究。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。

作者的贡献

Yongzhao赵、黔湘和Yunzhong程了同样的研究,并被列为co-first作者。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号82172480)。

补充材料

补充1。补充表1。氧化应激相关基因的列表。

补充2。补充表2 autophagy-related基因的列表。

补充3。补充表3。龙头、监管网络的详细信息。

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