Ferroptosis的监管作用在骨内稳态

文摘

Ferroptosis是iron-dependent形式的程序性细胞死亡和生物分解代谢的一个重要类型。通过二价铁或酯加氧酶的作用,ferroptosis可以诱导脂质过氧化和细胞死亡,调节多种生理过程。调制的ferroptosis骨内稳态的作用是一个重要的话题的兴趣。在此,我们回顾和讨论最近的研究探索ferroptosis的机制和功能在不同的骨细胞,包括间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞。骨内稳态的ferroptosis和疾病之间的联系也是研究综述。总的来说,我们的目标是提供一个ferroptosis的详细概述,总结最近的理解其作用调控骨生理学和骨疾病的发病机理。

1。介绍

Ferroptosis是细胞死亡的一种形式,是最近才定义为1]。他在2012年提出这个概念来描述一种nonapoptotic细胞死亡iron-dependent和特点是活性氧的积累(ROS)。Ferroptosis各种代谢紊乱密切相关,肿瘤,和伤害(2- - - - - -4]。ferroptosis期间,最敏感的脂质过氧化反应是多不饱和脂肪酸(欧米伽)。

在细胞生理机能,增加细胞膜上的多不饱和脂肪酸(欧米伽)提高细胞膜的流动性,间接增加细胞的迁移能力(5]。因此,增加欧米伽细胞进化过程中是一个重要的标志。然而,引入欧也危害细胞生存。氢分子解离过程中产生的多不饱和脂肪酸,与氧化反应和亚铁离子在周围的环境中,导致过氧化和随后的细胞损伤的积累(6]。正常情况下,细胞有效利用欧米不会引起细胞损伤采用谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)信号部分减少的水平(欧米伽7]。从力学上看,GPX4使用其催化活性削弱脂质过氧化物的毒性和维持体内平衡的脂质双分子层。最近的证据确定GPX4的监管职责和ferroptosis在多种病理过程。目前,ferroptosis吸引了累积研究关注广泛的疾病。大量的证据表明,ferroptosis的病理过程涉及ROS的过度生产,紧随其后的是异常激活的脂质过氧化iron-dependent方式,伴随着显著升高的欧米到细胞膜。ferroptosis独特的特性使它复杂的多个生物过程有关。

骨体内平衡是一个生理过程受骨related-stem细胞,成骨细胞,成骨细胞和骨细胞(8]。在骨重建,骨细胞、成骨细胞和破骨细胞旁分泌的方式相互作用,调节血管生成在骨髓中维持骨内稳态(9]。研究表明ferroptosis的至关重要的作用在调节骨细胞的生存和认为氧化应激是细胞死亡的一个重要因素(10,11]。然而,ferroptosis骨体内平衡调节的确切机制仍然不太为人所知,它还不清楚ferroptosis司机或乘客事件在骨内稳态。

这里,我们旨在回顾最近有关这一课题的文献探讨ferroptosis及其角色的潜在机制在不同的骨细胞,包括间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨细胞。我们总结了最近发现的角色ferroptosis骨生理学和osteopathogenesis的监管。

2。Ferroptosis

如前所述,ferroptosis 2012年第一次被提出,但被重新定义为程序性细胞死亡方式密切相关的细胞氧化干扰细胞死亡命名法委员会于2018年(12]。与其他经典的细胞死亡形式相比,ferroptosis特点是iron-dependent脂质活性氧的积累。Ferroptosis发生损耗后的谷胱甘肽(GSH),随后下降4 (GPx4)谷胱甘肽过氧化物酶的活性,并抑制脂质氧化代谢,因为这是GPX4-dependent反应。这之后,二价铁离子氧化脂质产生活性氧导致ferroptosis [13]。

易感性ferroptosis密切相关多个生物过程,包括铁和PUFA代谢和生物合成谷胱甘肽、磷脂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),氢和辅酶Q10 (13]。它还与病理细胞死亡在哺乳动物的退化性疾病,如肿瘤、中风、脑出血、创伤性脑损伤,肾功能衰竭(14,15]。

2.1。Ferroptosis的特点

ferroptosis期间,大量铁离子沉积在死去的细胞,细胞发生脂质过氧化反应,ROS水平显著增加,铁和蛋白质调节体内平衡和脂质过氧化代谢改变(16]。显微镜下,线粒体膜收缩,线粒体嵴减少或消失,和外膜破裂,尽管核的形态变化不明显(表1)。

2.2。Ferroptosis的潜在机制

调查的监管Xc ferroptosis主要侧重于系统^{- - - - - -}谷胱甘肽代谢、GPX4活动的监管,ROS(图生产1)。系统我^{- - - - - -}包括SLC3A2 SLC7A11二聚体,据报道在不同的细胞作为ferroptosis感应的承诺目标(17- - - - - -19]。系统我^{- - - - - -}作为有效的嵌入细胞膜中,胱氨酸/谷氨酸转运体系统控制半胱氨酸和谷氨酸的传输20.]。谷氨酸在细胞外转移,同时,胱氨酸导入细胞,参与谷胱甘肽的生成,从而防止ferroptosis [21]。最近的一项研究报道,干扰素-γ是能够抑制SLC3A2的表达和SLC7A11通过激活JAK / STAT信号和镇压的系统我^{- - - - - -}可能诱发ferroptosis在肝癌细胞(22]。同样,作为一个肿瘤抑制基因p53了抑制胱氨酸吸收SLC7A11下调表达,这可能减少GPX4的活动,减少细胞的抗氧化能力最终诱导ferroptosis [23]。

此外,GPX4被认为是一个关键分子ferroptosis的规定(24]。ferroptosis的基础是自由铁细胞的存在。芬顿反应之间的铁离子和活性氧导致欧过氧化反应和脂质过氧化物的形成,导致细胞膜损伤(25]。GPX4能够改善脂质过氧化物的毒性通过其催化活性和维持体内平衡的脂质双分子层。之前的研究表明,RSL3 GPX4的抑制剂,可以共价结合GPX4灭活,最终导致细胞内过氧化的积累和归纳ferroptosis [26]。

此外,ROS-mediated ferroptosis的路径是一个关键机制。的感应ferroptosis导致胞内脂质活性氧的增加,从理论上讲,脂质抗氧化剂可能是有前途的antiferroptosis代理(27]。线粒体细胞器丰富的铁和ROS生产,被认为是一个重要的位置ferroptosis的发生。

2.3。线粒体功能异常调节Ferroptosis

鉴于线粒体ROS的生成的重要作用,其功能是至关重要的在ferroptosis [28]。先前的研究显示,完全抑制线粒体功能可以显著减少细胞敏感性ferroptosis cysteine-deprivation条件下(29日]。此外,Gaschler et al。30.)报道,部分线粒体功能降低可能恢复细胞敏感性ferroptosis,发现在初始ferroptosis突出线粒体的重要功能。抑制的三羧酸(TCA)周期和电子传递链(等)也表现出抑制ferroptosis,这是符合线粒体ROS生成[的作用29日,30.]。三羧酸循环中的几个酶是诱导的关键ferroptosis [31日]。例如,最近的一项研究表明,剥夺延胡索酸酯酶在肾癌细胞可以增加细胞耐受ferroptosis [32]。此外,柠檬酸循环的中断能抑制脂质过氧化和ferroptosis [33]。符合中介ferroptosis这一过程的重要作用,抑制等被发现的抑制活性氧积累的感应ferroptosis回应半胱氨酸剥夺或erastin (ferroptosis诱导物)治疗(29日]。

3所示。Ferroptosis和骨内稳态

体内平衡是一个复杂的平衡是至关重要的细胞维持正常生理功能(30.]。紧平衡的能量输入和消费是重要的细胞内稳态。在新陈代谢,细胞不断消耗能量和营养,而产生新的能源和营养31日]。同样,我们的骨骼系统连续改造周期,和适当的合成代谢和分解代谢的平衡需要保持力量和健康的骨组织微观结构(32]。骨重建是通过协调努力下,四个关键细胞:骨髓间充质干细胞(msc)的来源成骨细胞(突发)在改造和发挥监管职能;奥林匹克广播服务公司位于骨表面分泌骨基质;matrix-embedded观察进一步分化成持续的骨细胞(10月),在骨形成一个mechanosensory网络和旁分泌信号起到至关重要的作用。同时,破骨细胞(OC)不断降解和吸收周围的骨基地(33]。骨形成和骨吸收之间的动态平衡是不断协调。ferroptosis是一个重要的调节细胞死亡模式,其与骨骼细胞的关系,包括msc、观察,口服避孕药,和10月,近几十年来吸引了注意力34]。

3.1。Ferroptosis和msc

最近的研究在骨组织修复和再生的研究特别注意msc。msc具有多向分化的潜能与低免疫原性和广泛的可用性。他们可以迁移到受损组织和器官重建通过直接分化或液的分泌,这些生长因子和细胞因子(35,36]。此外,msc的监管作用改善细胞ferroptosis已经证据确凿的(37]。例如,它最近表明,msc能抑制脂质过氧化,减轻ferroptosis的生产在体外和在活的有机体内。作者也表明MSC-derived液参与底层ferroptosis msc的影响机制,从而显著下调prostaglandin-endoperoxide合酶2的表达,促进SLC7A11表达式(38]。同样,msc的抑制效果ferroptosis被认为在神经细胞(39]。在急性脊髓损伤小鼠模型,研究人员证明了msc和液可以通过促进改善脊髓损伤的表达ferroptosis抑制剂(FSP1) [39]。除了发现antiferroptotic msc、效果的潜在机制ferroptosis msc也被调查。证据确凿,NOP2 /太阳RNA 5甲基转移酶(NSUN5)通过RNA转录后的可以调解ferroptosis msc甲基化(40]。最近的一项研究进一步发现NSUN5下调erastin-induced ferroptosis msc,虽然NSUN5能够抑制铁蛋白重链和轻链(FTH1 / FTL)活动。在NSUN5损耗的实验中,他们发现细胞内铁的积累和GPX4明显减少,表明NSUN5-FTH1 / FTL通路介导ferroptosis msc,治疗目标组件的途径可以促进ferroptosis阻力和提高msc的生存40]。

3.2。Ferroptosis和奥林匹克广播服务公司

骨的完整性是维持成骨和监测活动,通过一个适当的平衡和骨重建过程是一个连续循环。奥林匹克广播服务公司主要参与骨重建,包括形成,矿化和建筑的骨细胞(41]。各种各样的研究侧重于潜在机制和代理调节OB ferroptosis [42]。高级糖化结束产品最近发现诱导OB ferroptosis,促进骨质疏松症(43]。相反,褪黑素,松果体分泌的一种激素,改善OB ferroptosis和提高成骨的能力通过激活Nrf-2 OB / HO-1信号(44]。从力学上看,线粒体铁蛋白(FtMt)据报道,发挥至关重要的作用在调节细胞ferroptosis通过储存铁离子和拦截有毒的亚铁离子在线粒体45]。研究人员发现,激活FtMt可以改善OB ferroptosis而抑制FtMt可以通过活性氧诱导mitophagy / PINK1帕金信号(45]。此外,增加了光突发交换可以看到ferroptosis激活mitophagy后,研究结果表明,FtMt可以有效地抑制ferroptosis突发交换(45]。液,有趣的是,细胞外囊泡含有积极监管因素,已被证明参与监管的ferroptosis OB。例如,最近的一项研究报告说,血管内皮细胞能有效防止成骨细胞的ferroptosis通过外来体释放这可能会进一步抑制ferritinophagy并限制ferroptosis突发交换(46]。同样,使用一个骨质疏松性小鼠模型中,据报道,液从内皮祖细胞可以通过抑制ferroptotic通路抑制类固醇诱导的骨质疏松症(47]。

3.3。Ferroptosis和口服避孕药

铁离子能够诱导OC分化和骨吸收通过活性氧的生产48,49]。二磷酸盐Zoledronic酸(ZA),据报道通过感应抑制OC生长的ferroptosis OC (49]。咱的作用在调节破骨细胞功能评估使用RANKL-induced细胞模型,这表明,咱治疗抑制破骨细胞的细胞生存能力和促进破骨细胞ferroptosis铁离子和活性氧的增加和减少GPX4谷胱甘肽水平(49]。同样,ferroptosis被报道参与OC函数在RANKL-induced分化和铁饥饿引起的反应和铁蛋白吞噬作用[50]。机械,后续RANKL刺激会导致铁下垂由于铁饥饿反应(增加转铁蛋白受体1和减少铁蛋白)在常氧但不缺氧条件下,顺乌头酸酶活性的差别,由于对这些50]。基于这些结果,可以认为ferroptosis商务可以限制的骨吸收,而诱导ferroptosis口服避孕药可以替代治疗骨形成的障碍。

3.4。Ferroptosis和10月

10月,最普遍的矿化骨细胞组织,与其他骨细胞,观察和口服避孕药等,通过lacunar-canalicular系统和通过各种分泌激素(51]。减少活动,10月的死亡引起的内部和外部因素可导致骨质疏松和骨微观结构的破坏。因此,有效促进10月生存是一种很有前途的治疗策略,维护骨骼内稳态。据报道,10月ferroptosis是一个重要的形式的死亡,可以逆转通过瞄准ferroptosis信号通路的抑制52]。杨et al。53)发现高血糖的微环境能够促进脂质过氧化和铁过载,从而诱导骨细胞ferroptosis。此外,核糖核酸测序结果表明,血红素oxygenase-1 HO-1 ferroptotic骨细胞中过表达,这表明HO-1对骨细胞至关重要ferroptosis。同样,最近的一项研究报道,地塞米松能明显诱导ferroptosis MC3T3-E1细胞(一种10月前驱细胞)的差别,通过对这些基因p53 / SLC7A11 / GPX4信号通路,提供一个潜在的机制在类固醇ferroptosis对骨细胞的影响——(糖皮质激素)诱导股骨头骨坏死的[54]。这些发现强调一个潜在的治疗目标治疗骨骼疾病。

4所示。Ferroptosis和骨骼退行性疾病

Ferroptosis不同于凋亡、自噬、坏死和pyrodeath,它主要包括铁代谢和脂质过氧化作用。Ferroptosis扮演着一个重要的角色在恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病(55,56]。铁过载细胞ferroptosis密切相关,铁过载和过氧化脂质积累共同调节骨破坏,最终导致骨骼疾病。

4.1。Ferroptosis和骨质疏松症

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病,其特征是骨量减少,骨组织的纤维结构的退化,导致骨骼脆性增加和骨折的风险57]。其病理特征包括以下(58):(1)骨量减少,包括减少骨矿物质和其他基质的比例;(2)骨微观结构退化,引起的吸收和骨组织内稳态失衡,表现为破坏,变形,断裂的骨小梁结构;和(3)骨骼脆性增加和减少骨骼强度,断裂变形增加,承重力下降,更频繁的微裂缝或完成压裂。铁是一种强氧化剂,可以促进活性氧自由基的产生,和铁代谢可能会直接或间接地影响2型糖尿病的发生和发展59,60]。Ferroptosis结果生产丰富的ROS芬顿反应,诱导脂质过氧化物的积累和细胞损伤61年]。证据确凿,高血糖可以导致骨质疏松大鼠的骨组织ferroptosis模型生产的ROS /脂质过氧化作用。褪黑激素是通过激活显示改善ferroptosis水平Nrf2 / HO-1信号和推广MC3T3-E1成骨分化的细胞(44]。同样,在糖尿病骨质疏松症的小鼠模型(计划),研究人员证实ferroptosis DOP-induced 10月死亡的重要作用。从力学上看,激活Nrf2 / HO-1信号可能导致脂质过氧化和细胞ferroptosis,表明目标抑制10月ferroptosis夹住治疗可能是一种很有潜力的治疗策略(53]。

此外,ferroptosis之间的关系和激素性骨质疏松症(GIOP)已经被研究了62年]。例如,最近的一项研究[47报道称,高剂量地塞米松(10μ米)可以诱导ferroptosis OB通过抑制GPX4和系统Xc的表达^{- - - - - -}。调查潜在机制,细胞外囊泡从骨头中提取骨髓来源的内皮祖细胞(EPC-EVs)所抑制ferroptosis通过恢复GPX4和系统Xc的活动^{- - - - - -}。值得注意的是,EPC-EVs能够扭转dexamethasone-induced半胱氨酸和氧化损伤标志物的变化和改进骨骼参数在老鼠身上。这些结果表明,通过抑制OB ferroptosis EPC-EVs逆转小鼠GIOP。

4.2。Ferroptosis和骨关节炎(OA)

OA的病理改变是一种退行性疾病,其特征是整个关节的功能和形态,以及关节软骨破坏和损害其他联合组件(63年- - - - - -66年]。一般来说,OA发生由于慢性重型载荷和生物力学损伤;然而,病理进展在分子水平上也提出了办公自动化的发展。因此,维持软骨细胞在一个健康的状态被认为是一个有效的策略来保护整个软骨的完整性(67年- - - - - -70年]。因此,可以认为ferroptosis可能参与OA的进展。在最近的一项研究[71年),研究人员使用interleukin-1β(il - 1β)构建一个在体外铁超负荷模型。作者发现,il - 1β可以诱导活性氧和脂质活性氧积累,看到ferroptosis-related软骨细胞蛋白表达的变化。此外,增加MMP13表达和减少胶原蛋白II表达式被认为在ferroptotic软骨细胞(图2)。在小鼠OA模型中,关节内注射ferroptosis抑制剂预防OA进展。这些发现突出的贡献ferroptosis软骨细胞在办公自动化的发展。研究也已确定一个可行的治疗软骨细胞变性与关注细胞ferroptosis [72年]。去铁胺(柴油)73年)和D-mannose最近演示了缓解OA进展通过抑制软骨细胞的ferroptosis。柴油被发现都有效地改善软骨细胞ferroptosis和诱导激活Nrf2抗氧化系统,这对软骨细胞的保护是至关重要的(73年]。老鼠注射OA的柴油的功效也证明在活的有机体内(73年]。同样,周et al。74年]调查是否D-mannose调节软骨细胞ferroptosis在OA软骨退化在体外和在活的有机体内。他们发现D-mannose可以通过衰减chondroprotective影响软骨细胞的敏感性ferroptosis和可以减轻OA进展。此外,HIF-2α被确认为一个中心中介ferroptosis D-mannose-induced阻力的软骨细胞。这些发现为ferroptosis-related骨疾病提供潜在的治疗策略。

5。结论

在过去的几十年里,已经有一个累积的研究关注ferroptosis和疾病之间的关系(75年,76年]。ferroptosis在细胞存活和分化的意义被广泛接受,在调制及其监管作用和治疗不同的疾病已经逐渐发现了(77年,78年]。然而,仍然有一些学术问题有待解决。例如,ferroptosis之间的关系和其他形式的监管调控的细胞死亡骨骼疾病应该进一步披露。此外,详细的分子机制,激活ferroptosis仍未查明的。此外,大量的新兴证据表明液参与ferroptosis和骨骼疾病的调制(79年,80年]。深入了解这exosome-mediated效应应该通过执行更多的研究关于外来体和ferroptosis之间的串扰。

最近的研究不断努力ferroptosis阐明ferroptosis之间的交互和骨内稳态。技术上的限制目前限制机制的深入理解ferroptotic监管。具体来说,缺乏一个有效的和特定ferroptotic拦截器排除了观察封锁ferroptosis的生理功能的影响在活的有机体内模型。此外,缺乏定义和特定ferroptotic信号通路或生物标志物阻碍ferroptosis在生理或病理条件下的验证。此外,鉴于现有的实验技术的局限性,我们还没有一个视觉报告的方法在活的有机体内ferroptosis检测。ferroptosis在将来的研究中,研究应该专注于ferroptosis分子机制的深入研究,筛选和确定具体的信号通路。此外,应该投资于开发一个可行的测量ferroptosis检测工具在活的有机体内。最后,监管的角色ferroptosis骨骼老化过程中应阐明。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

YX、BM和GL构思的想法。YX、LC、ACP和ZL写的手稿。机场核心计划编辑了手稿。WZ YH, y, FC、GL GD, RZ参与了讨论。元Xiong,泽林,和朗陈了同样的工作。

确认

作者要感谢Figdraw软件(http://www.figdraw.com)的援助在准备照片来源的手稿。这项工作得到了国家自然科学基金(82002313)和湖北省重点实验室口腔颌面发育和再生(2021号。2020 kqhm008 kqhm002)。

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