文摘
先天淋巴细胞有能力与其他免疫细胞在体内平衡协调免疫系统功能和炎症。然而,这些细胞在功能级别不同,与T细胞,这些细胞不需要抗原受体激活,因为他们的交互激活受体结扎。在造血干细胞移植(HSCT), T细胞和NK细胞都进行了广泛的研究,但很少有研究ilc上都是可用的。综述,尝试提供当前信息与NK和ilc细胞干细胞疗法和作用的干细胞在ilc的规定。此外,最新的信息在NK细胞的分化和ilc CD34 +造血干细胞在本文所覆盖。
1。介绍
先天免疫反应对入侵病原体的第一道防线,然后启动特定的适应性免疫反应。这些反应依赖于人体的病原体的识别能力守恒的特性,即使那些是以前未接触到主机。这个初步进化的防御策略,相对而言,是占主导地位的免疫反应发现即使在植物、真菌、昆虫,和原始的多细胞生物1]。脊椎动物先天免疫系统的主要功能是为招募免疫细胞感染的网站通过生产化学因素包括专业化学介质联合细胞因子,激活补体级联识别细菌、激活细胞,促进抗体复合物或死亡的细胞间隙,并识别和清除外来物质出现在器官、组织、血液、淋巴,由专门的白血细胞。功能的激活适应性免疫系统通过抗原表达和作为物理和化学屏障传染性病原体也由这个系统(2]。
先天淋巴细胞(ilc),先天免疫系统的主要功能活性成分,在抵御感染,扮演着重要角色,因此,在控制炎症和疾病(2,3]。ilc,缺乏抹布(recombination-activating基因)介导的抗原受体的重组能力(4,5),是全球分布的整个身体更在粘膜表面组织(6]。这些细胞有能力与身体的其他类型的细胞在体内平衡协调免疫系统功能,在炎症(4,5,7]。
ilc发展的造血干细胞(hsc)在一些监管措施(图1)。肝星状细胞首先分化成造血多能祖细胞包括常见的髓系祖细胞和淋巴影射多能祖细胞(LMPPs) [8,9]。接下来,LMPPs分化成常见的淋巴祖细胞(CLPs后续)和早期先天淋巴祖细胞(EILPs)。CLPs后续产生B细胞和T细胞前体而EILPs产生自然杀手细胞前体(NKPs)和常见的辅助ILC前体(ChILPs) [10,11]。CHILPs引起早幼粒细胞白血病锌指(PLZF)表达联盟(12,13]引起所有ILC组除了NK细胞或淋巴组织诱导物(LTi)细胞。ilc可以认可他们的古典淋巴细胞样的形态和其他生化人物包括所有主要的表面分子,为细胞谱系标记-(林- - - - - -);它可以因物种的不同而异。CD3细胞表面标记在人类,CD19、CD56、CD68、CD205,和FceR1而在老鼠身上,这些是CD3, Ly-6G / Ly-6C CD11b, CD45R / B220 ter - 119 /红色的细胞,NK1.1, FceR1a。这些细胞表面分子也有助于识别其他免疫细胞类型(5,14,15]。基于表达细胞因子和转录因子,这些细胞分为三个不同的ILC子集(16,17]。ILC1s特点是T-bet转录因子的表达和分泌的细胞因子Th1和干扰素-γ。ILC2s表达转录因子GATA-3和产生th2型细胞因子,应对巨大的细胞外的病原体。ILC3s,表达转录因子RoRyt和生产Th17 Th22-like细胞因子,需要宿主防御细胞外的细菌和真菌。尽管所有ilc来自肝星状细胞,但很少有人知道ilc的干细胞疗法的作用和监管ilc的干细胞在疾病。
2。NK细胞和干细胞
自然杀伤(NK)细胞,也被称为大粒细胞,专门的免疫效应细胞,发挥关键作用的免疫激活对异常细胞免疫监督也很重要。NK细胞,可用于NK细胞免疫治疗在癌症的情况下,可以从几个来源的干细胞分化和外周血细胞(/),脐血(UCB),胚胎干细胞(ESCs) CD34 +造血干细胞(hsc),诱导多能干细胞(万能)18]。然而,不同起源的细胞有自己的局限性。例如,使用同种异体外周血NK细胞生成的能力(PB) donor-dependent,异构活动表明不同于捐赠者捐赠的活动。UCB-derived NK细胞也有供体特异性活动和在使用前需要被扩展。最近,Goldenson等人报道,UMB和iPSC-derived自然杀伤细胞的细胞毒性差异活动和吉珥概要文件(19),这是一个非常重要的信息,选择最有效的NK细胞群用于治疗目的。也有效的分化的细胞则产生成熟的NK细胞(iPSC-NK细胞)20.,21),这些可以很容易地由现有的基因组编辑工具。因此,则提供了一个重要平台生产NK细胞改善人口同质细胞有抗肿瘤活性,房地产非常理想的治疗实体肿瘤(21- - - - - -23]。研究发现小说NK特异性嵌合抗原受体(汽车)调解改善杀害卵巢癌细胞在体外和体内21]。则用于创建一个无休止的诱导性多功能干细胞来源的NK细胞(hnCD16-iNK)人类起源的改善依赖抗体细胞介导细胞毒性(ADCC)和有效的杀死细胞的实体肿瘤以及那些引起血液恶性肿瘤(图2)[23]。CD16,分子免疫球蛋白超科(IgSF) (ADCC)参与依赖抗体的细胞毒性,发现表面的自然杀伤细胞。然而,最近,一些人员生成一个triple-gene-edited诱导多能干细胞(iPSC) (24]。他们设计了一个克隆iPSC线表达的高亲和性,noncleavable版本的Fc受体CD16a和膜结合白介素- 15 (IL) / IL-15R融合蛋白。他们的第三个编辑的淘汰赛胞外酶CD38、水解NAD +。自然杀伤(NK)细胞来源于这些统一改造万能干细胞,称为iADAPT,代谢功能和基因表达谱显示镜像cytomegalovirus-induced适应性NK细胞。iADAPT NK细胞保存体内没有外源性细胞因子和引起优越的抗肿瘤活性24]。这些发现表明,独特的免疫系统的子集可以通过iPSC建模技术的有效治疗晚期癌症患者(1]。虽然很多研究已经完成相关的有效性和一代的NK细胞更有效,很少有研究指出,NK细胞在造血干细胞移植(HSCT)。最近的一项研究表明,NK细胞负调节移植肝星状细胞的数量和功能在人类和老鼠,剂量依赖性的方式和它的工作原理是由干扰素-γ。在相同的研究中,证明了这种负面影响的NK细胞恢复消耗的NK细胞或通过阻止干扰素-γ信号(2,25]。朱镕基等人报道,删除cytokine-inducible SH2-containing蛋白质(顺式;由基因编码CISH)在人类iPSC-derived NK细胞促进了NK细胞,增加细胞毒性的扩张活动保持在低浓度时对多种肿瘤细胞系的细胞因子interleukin-15 (IL-15)(图2)[26]。更高浓度的IL-15本身是导致毒性27,28]。CIS,属于抑制细胞因子信号(soc)蛋白家族(其他成员:soc 1 - 7)29日),负调节IL-15信号在NK细胞和充当一个检查点来调节NK细胞介导抗肿瘤免疫小鼠(30.]。IL-15是众所周知的刺激几个函数NK细胞的分化、增殖、活化,和生存26,31日- - - - - -33和细胞代谢34- - - - - -36]。删除CISH在人类iPSC-NK细胞改善代谢健康报道,尤其是glucose-driven糖酵解和氧化代谢所需的NK细胞抗肿瘤和抗病毒效应函数(37- - - - - -40]。然而,一项研究表明,移植间充质干细胞(msc)抑制NK细胞增殖以及细胞毒性和细胞因子的生产(41]。
信号调节蛋白α(SIRPα),属于SIRP监管膜糖蛋白家族,作为抑制性受体。神经元,它所表达的主要是骨髓干细胞,与跨膜蛋白CD47也知道把“不要吃我”的信号。SIRPα和CD47交互负调控效应函数的先天免疫细胞如宿主细胞吞噬作用。现有的文献表明,NK细胞没有SIRPα检查点在正常健康的人。然而,Deuse等人报道,细胞SIRP的患者有较高的表达αNK细胞。SIRPα,调节通过刺激- 2,与靶细胞CD47 threshold-dependent的方式和其他柜台刺激信号的分子包括2、CD16或NKG2D。删除SIRPα或抗体介入封锁的杀戮能力增强NK细胞(图2)。他们还观察到SIRPαCD47高度特定物种因为人类MHC-deficient猕猴CD47细胞的过度阻止细胞毒性恒河NK细胞在异种的设置。这个结果表明表达升高CD47可能阻止杀戮NK细胞介导细胞死亡在同种异体和异种的组织42]。
3所示。ILC1和干细胞
ILC1和NK细胞源自相同的细胞谱系,后来,他们偏离早期发育过程。这些细胞可以分化的基础上表达的转录因子,其细胞毒性,其居民标记的表达。与NK细胞,细胞毒性,在血液中循环,杀死病毒感染细胞,肿瘤细胞,ILC1s noncytotoxic或弱毒性组织居民细胞防御功能的某些细菌和病毒等感染。组织居民,这些细胞发挥重要作用在移植物抗宿主病(GVHD)。ILC1s的角色在造血干细胞移植后移植物抗宿主病(HSCT)首次报道了Munneke et al ., 2014年(43]。他们监视ILC的调整人口在51 HSCT后急性髓系白血病(AML)患者。他们的发现表明病人没有出现GVHD skin-homing水平增加了donor-derived ILC1s肝星状细胞移植后在PB相比那些发达的移植物抗宿主病。这是进一步与激活标记CD69的表达增加有关,皮肤归巢CLA(皮肤leucocyte-associated抗原),和趋化因子受体CCR6 CCR10相关进展不太严重的移植物抗宿主病(图3(一))43]。然而,ILC1s不能确定的功能作用。在2021年。Piperoglou等人研究了ILC人口调整在成年人和年轻患者(HSCT后44]。他们发现ILC1水平在成人患者HSCT一样在健康对照组(44]。然而,它增加了移植后,一年回到正常范围与接受者non-GVHD组,而在孩子们只用了6个月。他们也发现了相似的协会与导航标记以上(43,44]。这两项研究表明,ILC1人口调整并不影响移植物来源或CD34干细胞移植的数量。循环ILC1水平的降低与移植物抗宿主病的发生有关,所以监测ILC1 HSCT之前和之后调整可能是一个有效的预后标志物来评估病人的患移植物抗宿主病的风险。ILC1积累在IBD患者报告了Bernink et al。45]。乔维特等人研究了分布ILC1在肠道上皮细胞在炎症性肠病(IBD)患者。确定ILC1s的角色,他们开发了一种简化的coculture系统与小鼠小肠瀑样(SIO)。结果从这些coculture条件显示ILC1s驱动的扩张通过p38肠上皮干细胞γ磷酸化,起诱导CD44v6表达和SIO增殖。p38y磷酸化被TGF-1诱导分泌ILC1s(图3(b))46]。这一发现表明,ILC1s在肠道重建中发挥作用,这可能加剧IBD-associated当浓缩在发炎的肠道并发症。最近,白等人建立了成年小鼠肝脏像胎儿肝脏含有林-本来+Mac-1+(LSM)细胞,在频率明显高于成人骨髓(BM)、PB、小肠固有层(单列直插式组件)。他们表明,包含Lin-Sca-1成人肝脏+Mac-1+造血干细胞(LSM HSC)人口能够分化成tissue-resident肝脏ILC1s。研究还表明,干扰素-γ由成熟ILC1s也促进了LSM肝星状细胞的扩张和分化成ILC1s但不是NK细胞(47]。还需要进一步的研究来解释为什么干扰素-γ来自这些ILC1s支持LSM HSC分化成ILC1s但不是NK细胞。这一发现揭示了参与骨髓造血作用的一种独特的区域在肝脏免疫功能。虽然不直接相关的移植,但重要的是要知道其他组织已确定脐带血液ILC1-like细胞构成小说的前身为吉珥成熟+ NKG2A - NK细胞(48]。NK细胞来源于ILC1-like细胞表现出关键NK细胞效应函数包括细胞毒性颗粒的动员,杀害HLA-deficient目标细胞,CD16-mediated ADCC。这一发现表明,这部小说ILC1可能是一个有用的NK细胞干细胞疗法的目标。
4所示。ILC2和干细胞
ILC2s先天反应是细胞组织居民参与寄生虫,寄生虫等,帮助修复组织损伤。这些细胞,丰富的组织如皮肤,肺,肝,肠,特点是amphiregulin的生产,和2型细胞因子il - 4、IL-5,和IL-13 IL-25, TSLP, IL-33。因为他们的特定的细胞因子的签名,他们被认为是天生的同行的Th2细胞。这些细胞表面标记和趋化因子受体的表达特点,这是参与淋巴细胞特定器官的分布地点。人类ILC2s表达CRTH2,这个理事会、KLRG1 ST2, CD161, CD127, CD25和需要IL-7发展(49ROR)和转录激活的基本因素α和GATA3的维护功能。另一方面,GATA3剥夺抑制这些细胞的发育和功能。ILC2s进一步分为亚种群命名自然ILC2s (nILC2s)和炎症ILC2s (iILC2s),根据他们的反应模式IL-33和IL-2550]。nILC2s回应IL-33组织自然免疫状态,而iILC2s应对IL-25或蠕虫的寄生虫。此外,nILC2s表达更多Thy1 ST2和减少了KLRG1水平(51]。另一方面,iILC2s表达更多KLRG1 Thy1和ST2水平降低。此外,ILC2 ILC2s的另一个族群,命名10细胞的特点是产生il - 10的能力(52]。ILC2s也认为记忆ILC2s产生记忆的反应再次接触过敏原后产生2型细胞因子和炎症(15]。
同种异体干细胞移植(allo-SCT)已经被用来提供治疗治疗淋巴恶性血液病患者(LM)高危急性白血病和其他恶性疾病(53- - - - - -55]。尽管提高HLA打字和干细胞捐赠者选择,移植物抗宿主病仍然是主要的并发症allo-SCT在30%到80%的移植受者56,57]。临床移植模型和临床移植研究主要集中在对T细胞移植物抗宿主病的病理生理学作用。ilc的作用的研究表明,减少循环CD69的数量+ILC2s与移植物抗宿主病的风险增加有关AML患者(22)。布鲁斯等人研究了行为和角色的ILC2s GI轨道。他们的研究结果表明,当ILC2s分布在胃肠道的而不是肺患者高度敏感调节疗法allo-SCT之前(包括化疗和放疗)。更重要的是,研究表明,有一个相当有限的重新ILC2s捐赠骨髓的消化道。他们检查ILC2s化疗的影响,发现这些显著降低在24小时内的LP和MLN环磷酰胺治疗。随后,他们评估了供体和受体的结合ILC2s allo-SCT 4周后,记录非常的供体或受体数量减少的LP ILC2s受体小鼠接受辐照和骨髓供者T细胞。减少ILC2s LP在28天比第一天。Cotransplantation激活ILC2s降低移植物抗宿主病,增加收件人的生存由于生产Th2-cytokine使用IL13抑制生产供者T细胞的促炎细胞因子干扰素-γ和IL17A。这些研究强烈建议扩大ILC2s可能是一个有效的细胞疗法治疗下消化道的移植物抗宿主病(58]。最近,据报道,第三方ILC2s预防和治疗胃肠道(GI)束移植物抗宿主病(3,59]。以前,据报道,一个高水平的可溶性ST2 (IL33受体)患者与治疗反应不足后28天GVHD和增加死亡率同种异体干细胞移植后6个月(60,61年]。ST2水平的增加是由于胃肠道ILC2s的损失,并将响应IL-33炎症引起的。Cotransplantation ILC2减少ST2级别的胃肠道以及干扰素-的积累γ- - - IL-17-producing T细胞和减少促炎的环境(58]。另一项研究报道,ILC2s通过IL-13分泌促进肠道干细胞的自我更新发起Foxp1的表达和激活β连环蛋白通路(62年]。这一发现表明,ILC2s ILC3s类似,也可能导致肠道上皮再生和预防移植物抗宿主病。
化疗所致细胞周期的痛苦就造血干细胞和祖细胞的激活(HPSCs)和促进骨髓(BM)再生。ILC2的角色在公司的复苏从5 -氟尿嘧啶-(研究者用)诱导应力是未知的。然而,现在我们知道这是由于分泌ILC2s集落刺激因子(gm - csf)。gm - csf基因敲除小鼠接受研究者用未能恢复公司的人口导致严重的骨髓细胞谱系和杀伤力的损失,这些老鼠获救的转移BM ILC2s从野生型老鼠。这一发现可能有助于患者恢复化疗期间公司相关的问题(63年]。
干细胞因子(SCF)的细胞因子受体酪氨酸激酶(c - kit),表示在几个髓系和淋巴细胞类型包括2型先天淋巴细胞(ILC2)。自洽场一直在扮演着角色的生存肝星状细胞在体内对肝星状细胞的自我更新和维护64年]。现金流量表的重要性/ c - kit交互在ILC进一步丰塞卡et al。报道,他们发现显著增加自洽场哮喘病人的血清以及疾病的小鼠模型相比non-asthmatic控制。进一步分析显示,SCF248异构体的表达是在过敏小鼠的肺,而SCF220异构体的表达水平是一成不变的天真的老鼠相比,(65年]。因此,他们得出结论,高循环自洽场的血清水平由于增加肺部SCF248的表达式。老鼠与SCF248单克隆抗体治疗减轻慢性哮喘症状的发展减少肥大细胞的数量,ILC2s,嗜酸性粒细胞,以及通过减少致病相关细胞因子反应(65年]。知道ILC2s自洽场的影响,刺激了排序ILC2细胞与小鼠自洽场重组(rSCF)。他们观察到细胞刺激与自洽场显著增加表达抑制剂的DNA结合2 (ID2)和GATA3 [65年]。转录因子都是重要的维护和ILC2细胞的分化。这些数据表明,自洽场造成ILC2表型的开发和维护。接下来,他们研究了活化作用的自洽场ILC2效应函数,发现rSCF-stimulated排序细胞2型细胞因子水平的增加以及ILC2表达受体IL9R和IL17RB (IL25R) [65年]。
最近的出版物显示,干细胞ILC2s监管起着重要的作用。发现ILC2s隔绝健康或过敏性鼻炎患者cocultured多能干细胞msc (iPSC-MSCs)在IL25 + IL33显示2型细胞因子水平降低IL5 +使用IL13 +, IL9 +证明干细胞抑制ILC2s的效应器功能(图4)。在随后的研究中,他们发现这种抑制作用的msc在ILC2s调节性T (Treg)介导的细胞通过ICOS-ICOSL监管互动(图4)[66年]。以前,据报道,msc的急性髓系白血病(AML)患者或从正常个体overexpressing COX2分泌的前列腺素升高D2 (PGD2)。PGD2是化学引诱物的配体受体同源(CRTH2)受体表达的ILC2和Th2细胞。PGD2-CRTH2交互非常重要的激活和功能ILC2s 2型细胞因子和生产。2型细胞因子抑制捐赠者IFN -很重要γ捐赠Th1细胞产生,导致移植物抗宿主病(图4)。PGD-mediated ILC2-Treg轴的激活参与正常的增殖和恶性公司(66年]。最近,据报道,neuromesenchymal干细胞调节ILC2函数和激活肥胖通过brain-adipose电路(4,67年]。
不寻常或异常行为ILC2s已经记录在某些病理条件。干细胞或派生的小细胞外囊泡正在试图抵消某些ILC2-mediated病理条件。小细胞外囊泡(股票)的有效性来自iPSC-MSCs过敏性鼻炎患者和鼠标ILC2-dominant哮喘模型报道方et al。68年]。他们开发了一种标准化的可伸缩的协议隔离MSC-sEV的阴离子交换色谱和确定MSC-sEV通过流式细胞术表达表面标记CD9 / CD63的研究但没有表达的一般标记msc CD44、CD146, CD73, CD90、CD105 [68年]。评估的影响MSC-sEV ILC2s的功能,他们从过敏性鼻炎患者分离出人类PBMCs,培养,然后激活IL-2/25/33 MSC-sEV的存在与否。培养PBMCs或排序ilc MSC-sEV降低了IL9 +的表达和使用IL13 + ILC2比控制。管理MSC-sEV在哮喘小鼠模型显示ILC2水平降低,2型细胞因子表达,炎性细胞浸润,肺和粘液生产,减轻(气道高反应的68年]。RNA序列分析显示,MSC-sEV有高纯度mir - 146 a - 5 - p,被抑制的功能激活ILC2 [69年,70年]。因此,他们得出的结论是,ILC2s的抑制,2型细胞因子的生产,存在MSc-sEV气道炎症是由mir - 146 a - 5 - p(图4)。研究结果表明MSC-sEV可能是小说读策略治疗过敏,炎症,哮喘疾病。最近的两个子集ILC2s被确定在IL-33-treated小鼠胰岛移植:il - 10 ILC2s (ILC2生产10)和non-IL-10 ILC2s (non-ILC生产10)。静脉注射ILC2转移10细胞,但不是non-ILC10长时间的胰岛移植骨IL-10-dependent地生存。本地传输ILC210细胞导致胰岛移植物长期存活,这表明ILC210所需的细胞同种异体移植物内最大抑制效应和贪污的保护。这项研究发现了一个ILC2的重要保护作用10在胰岛移植可能有可能被用作治疗策略71年]。
5。ILC3和干细胞
ILC3s组成的一群细胞传授先天免疫参与防御机制粘膜或粘膜与细胞外寄生虫是一种防御机制,细菌和真菌。这些细胞参与维护肠道microorganisms-host体内平衡和调节host-commensal互利共生。ILC3s通常的特点是表面标记的存在林- CD127 + CD3 -,转录因子RoRyt,签名细胞因子IL-17 (Th17)和IL22 (Th22细胞)和趋化因子受体CCR6。最初,ILC3s被分为两个子集:淋巴组织细胞诱导物——(LTi)像ILC3s和自然细胞毒性受体(NCR) ILC3s(在老鼠和人类NKp44 NKp46)发育,表型和功能上不同(4,5,16]。表面标记的设置不同的ILC3s具有种特异性。林Lti-like ILC3表达、CD1a, CD11c, CD34, CD123, BDCA2 - Fcε国际扶轮,识别αβ细胞受体),γδ,IL-7Rα嗨,CD45int RORγt (CD7 CD94 CD4————, nd CD161)在人类中,并产生细胞因子LT签名α,LTβIL-17A, il - 22生成(4,13,72年]。NCR + ILC3细胞进一步分为两个亚型,即。NKp46 + ILC3 NKp44。NCR + ILC3表达林、CD1a, CD11c, CD34, CD123, BDCA2 - Fcε国际扶轮,识别αβ细胞受体),γδ——、CD56、IL-7Rα,NKp44 NKp30 NKp46 AHR, RORγt和产生细胞因子IL22 [4,13,72年]。另一方面,NCR-ILC3表达CCR6, CD4, CD16 - CD94 - c - kit, IL-7Rα、NKG2D NKp44lo / -, NKp46 - RANKL, AHR, RORγt和细胞因子干扰素-γ、IL-17A il - 22生成,肿瘤坏死因子-α(4,13,72年]。ILC3细胞的能力,促进组织修复,保持组织的完整性和抵御病原体可能是有用的在患者接受HSCT或那些有严重的移植物抗宿主病。据报道,增加瞬态循环NCR的水平+ILC3关联与减少GvHD的发生率[43]。它已经表明,CD34+细胞,用作HSCT造血前体细胞的来源,来自于不同的来源包括BM、PB的G-CSF-mobilized捐助者或脐血(UCB),生成NK和ILC3细胞在不同的比例。ILC3s更代表CD34的淋巴后代+前体来自UCB或BM。此外,负面影响ILC3代由g - csf施加,如图所示在体外研究[73年]。il - 1β已被证明影响CD34的区别吗+对ILC3前兆,有利于NK细胞的发展,这表明炎症反应可能会干扰ILC3代(74年,75年]。
随后ILC3s调节肠道干细胞的维护和帮助组织修复例急性侮辱。ILC3-produced il - 22生成干细胞被认为是重要的保护(76年]。然而,最近报道,ILC3-driven上皮增殖和组织再生是il - 22生成独立的。已经证明ILC3s放大Hippo-Yap1信号在肠道隐窝细胞的大小,确保足够的发起组织修复,防止过度的病理。这些发现显示,ILC3-driven肠道修复需要不同的转录网络控制干细胞的维护和上皮再生,这意味着组织修复和地下室扩散可以影响目标除了先天免疫细胞的il - 22生成的影响。ILC3-driven组织修复是Stat3独立包括激活Src家族激酶(77年]。
康等人在2020年报道了3 NKp44类型的保护作用+ilc (ILC3s)显著减少新移植相比,同种异体移植后6个月,1型NKp44促炎症−ilc (ILC1s)高肠道移植(78年]。此外,连环同种异体免疫监控显示,健康,保护ILC3s重新填充术后2 - 4周,但在同种异体排斥他们仍然减弱。NKp44+ILC3细胞产生保护interleukin-22 (il - 22生成),而ILC1s产生促炎移行细胞(IFN -γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)。肠移植携带大量供体淋巴细胞所取代的负载收件人。这个过程的动力学可能影响公差,拒绝或移植物抗宿主病。Gomez-Massa等人分析了分布和周转率T和B(林+)淋巴细胞自然杀伤(NK)和辅助先天淋巴细胞(hILC)肠上皮(IEp)和板propia (LP)从一个长期的八个肠道接受者和从一个病人密切监测前8个月(posTx)具有重要的意义79年]。长期肠移植显示% hILC显著高于本地肠子IEp LP,直到十年之后观察posTx和恢复到正常水平。IEp hILC子集之间他们也观察到这种不平衡(ILC3s增加ILC1s和减少),沿着posTx持续时间即使% hILC就像本机内部。关于hILC起源时,他们发现的存在供者细胞甚至posTx 13年。然而,这种嵌合现象明显低于林+和NK人群。调查结果基于观察的病人监控posTx早期显示收件人hILC早些时候达到和超过林+细胞。增加ILC1s往往排斥和感染相关事件(79年]。这一发现表明,ilc可能发挥关键作用的调节肠道移植移植物内稳态,可以作为早期识别哨兵的同种异体移植物排斥反应,因此,为未来的治疗就有可能成为复星的投资目标。
6。NK细胞的生成和ilc CD34 +造血干细胞
最有趣的方面的癌症治疗的抵抗癌细胞的药物开发。免疫治疗领域的最新进展,NK细胞起着非常重要的作用,提供了希望癌症患者。这种创新的方法是利用特定细胞的概念的基础上针对肿瘤细胞的免疫系统。NK细胞免疫治疗已成为一个有前途的治疗方法对实体肿瘤和血液恶性肿瘤。这些细胞是天生的淋巴细胞与数组的功能能力,包括抗癌,抗病毒,antigraft-vs。宿主疾病的潜力。为此,NK细胞是孤立和传播。为了达到这个目标,CD34+细胞分离BM、铅、或联合培养与自洽场FMS-like酪氨酸激酶配体(Flt3-L) IL-7,和IL-15 Cytokine-Mix(以下称为c-Mix),通过流式细胞术和分析在不同的时间间隔(FC) (80年]。已经注意到细胞的分化模式人口根据来源不同组织分离。通常,在这些细胞,在体外培养CD34的表达逐渐减少。Oberoi等人报道精制的方法基于体外PB-CD34文化+细胞与细胞因子优化鸡尾酒,可靠地生成功能成熟的NK细胞,作为评估通过分析NK-cell-associated表面标记和细胞毒性的活动。进一步增强NK细胞扩张,他们生成细胞K562馈线coexpressing 4-1BB配体和membrane-anchored IL-15 IL-21。Coculture PB-derived NK细胞和体外分化的肝星状细胞NK细胞与这些支线细胞显著提高NK细胞扩张(81年]。这一发现暗示动员PB-CD34+分化细胞扩大,根据这两步协议作为有前途的来源收养一代的同种异体NK细胞的癌症免疫疗法。
在BM干细胞起源,CD19+虽然没有CD3细胞是礼物+细胞检测。在天(d) 0, PB相关CD33+、CD13+,CD115+对髓系血统,暗示他们的承诺。然而,10天后,细胞在文化包含CD33的所有来源+CD14+细胞成为主要由30 d。第十天左右,血统(林)−CD56+CD161+ilc只可检测BM文化多达50%的细胞增加30天,当他们出现在PB和UCB文化只有在后来的时间点。值得注意的是,尽管ilc的百分比显著高于在BM文化、BM肝星状细胞显示膨胀率最低。因此,当考虑CD56的绝对数量+CD161+ilc, UCB文化给最高的复苏。进一步,分析转录因子表达CD56和CD161抗原表达细胞,NK细胞和表达的抗原ILC3s,证明CD56的大部分+CD161+细胞表达受体激活核kappa-B配体(RANKL)和ROR因素γt,因此代表ILC3s [82年]。
刺激,CD56+CD161+细胞主要生产ILC3s虽然干扰素-的百分比γ第细胞,即。,NK cells, remains low. Thus, CD34+细胞从BM和联合肝星状细胞在体外显示更好的能力比从分化走向ilc PB。可想而知,PB CD34的骨髓优惠承诺+细胞可能G-CSF-induced动员的结果(73年]。NK细胞,先天免疫系统的一个组成部分,是先天淋巴细胞为核转录因子的表达白介素3 (NFIL3或E4BP4)监管,eomesodermin(加工)转录因子(TFs),产生溶细胞的活动能力,同时也释放干扰素的能力-γ。在同一性造血干细胞移植(haplo-HSCT)设置,donor-derived CD34 + NK细胞白血病复发的控制中发挥重要作用。因此,至关重要的是定义从CD34 +细胞因子影响NK细胞分化的体细胞。最近的一项研究在分析il - 1的影响β天然杀伤细胞分化的脐血CD34 +细胞(UCB)透露,而il - 1β抑制CD161 + CD56 +细胞增殖,增加LFA-1的表达式,CD94 / NKG2A吉珥,穿孔素在CD56 +细胞。此外,在CD161 + CD56 + IL-1RI + LFA-1细胞分数(代表集团3先天淋巴细胞,ILC3-like细胞),在加工的水平显著增加,NKp46,和CD94 / NKG2A受体,细胞溶解的颗粒和干扰素-γ被检测到。这增加的减少相关的孤儿受体(ROR的水平γt) TF、NKp44表达式和il - 22生成生产。数据表明,il - 1β抑制ILC3s虽然有利于NK细胞成熟。因为在haplo-HSCT调节方案,感染,或残留白血病细胞可以诱导il - 1β生产,这可能影响NK / ILC3开发从donor-derived CD34 +细胞(74年]。Shokouhifar等人发现,体外分化的扩大CD34 +细胞通过操纵RAS / MAPK IGF-1R, TGF -β信号通路是一种有效的方法来生成泛函NK细胞可用于癌症免疫疗法(83年]。CD34+公司培养的缺失或EZH1/2抑制剂的存在UNC1999和EZH2抑制剂GSK126表明UNC1999 GSK126 CD56增加+细胞增殖与控制。然而,UNC1999,葛兰素史克公司126青睐的扩散no-cytotoxic CD56+ILC3,明显的早期表达的芳基碳氢化合物受体(AHR)和ROR -γt转录因子(84年]。这些结果表明对小说表观遗传机制在NK细胞成熟的调制可能为设计提供新的工具NK细胞免疫疗法(84年]。
人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒是非常普遍的在全球大部分人口主要影响塑造人类的免疫系统。在最近的一份报告,系统修改了msc与研究血巨细胞病毒感染病毒感染对NK / ILC开发的影响。报告表明,脊髓血液造血祖细胞成功分化成成熟的CD56 + CD94 + NKG2A + NK细胞从HCMV-infected msc抗病毒细胞因子有显著提高生产能力相比,NK细胞发展未感染msc。此外,代ILC3s签名的特征表达转录因子RAR-related孤儿受体γ(RORγt)和il - 22生成时,生产的被感染血巨细胞病毒强烈受损。这些观察是重要的临床意义,因为ILC3s与保护干细胞移植后移植物抗宿主病(GvHD)。此外,这一发现表明,HCMV-mediated复活可能与增加GvHD的发生率[85年]。最近的一份报告表明,对NK细胞造血干细胞的分化,从常见的ILC前驱可以通过糖皮质激素,这一发现可用于支持生产的NK细胞(86年]。
7所示。结论
干细胞疗法行业增长速度非常快,因为它是扮演非常重要的角色在提供希望的患者失去了希望从现有的医学知识。在过去的几十年里,一些研究已经进行了T和NK细胞免疫治疗,但对于ILC1可用的信息非常的少,ILC2 ILC3,这是一个非常新的领域。这些细胞以维持体内平衡,但没有机械的研究是关于他们的角色在干细胞疗法。生产和针对NK细胞利用干细胞有很高的潜力使用领域的癌症免疫疗法。
数据可用性
不适用,因为它是一个评论文章。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
迪夫时,穆克什时同样贡献了这个工作。
确认
这项研究是由GIOSTAR,美国。