文摘
全球Chondropathies正在增加,但目前缺乏有效的治疗。间充质基质细胞(msc)移植是一种很有前途的方法来抵消退行性和炎症环境描述这些病态,如骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)。(脐带)- UC - msc得到了越来越多的兴趣由于multilineage分化潜力,免疫调节,抗炎特性以及较高的扩散率,充足的供应和没有风险的捐赠相比成人msc。此外,UC-MSCs生理适应生存在一个缺血性和贫瘠的环境以及产生细胞外基质(ECM)类似于软骨。所有这些特点使UC-MSCs chondropathies干细胞治疗的关键来源。综述,UC-MSCs治疗软骨的再生潜力疾病将重点讨论体外,体内和临床研究。
1。介绍
Chondropathies是一组软骨疾病的偏离或中断软骨的正常结构和功能,包括骨关节炎(OA),软骨发育不全,脊柱椎间盘突出(SDH),复发polychondritis,软骨肿瘤(CT),和软骨钙质沉着病1]。有100多个类型的关节炎。最常见的形式是OA(退行性关节疾病)和类风湿性关节炎(RA,自身免疫性关节炎)。OA是世界上最知名chondropathy,影响3.43亿人的健康,而RA影响1400万人2]。办公自动化是一种多因子的和复杂的退化性关节疾病,其特征是与年龄相关的“磨损”,软骨细胞的生长因子反应差,关节软骨生物力学特性的改变,线粒体功能异常、氧化应激,和炎症(3]。软骨的退行性损伤继发于炎症增生与软骨细胞凋亡(4]。年龄增加与减少软骨下血管导致cartilage-related生理和生化异常(5]。这个病理过程导致继发性关节纤维化,僵硬、疼痛、功能下降,导致贫困的生活质量。chondropathies的风险因素包括创伤、遗传、年龄、性别、肥胖、和退化的病理变化。chondropathies的生物机制在很大程度上仍未知,也没有有效的方法治疗软骨的破坏,因为它的本质。
软骨是一个支持性的结缔组织,它有一个密度和高度有组织的细胞外基质(ECM)嵌入软骨细胞(6]。存在三种类型的软骨组织整个身体在不同网站:透明,弹性和纤维软骨的。透明软骨是主要的存在形式的软骨和关节表面的滑膜关节。II型胶原蛋白的主要成分是健康的关节软骨。其他软骨基质的胶原类型III, VI,第九,X,第十一、十二、十四。主要的蛋白多糖存在于软骨aggrecan,但其他软骨中蛋白聚糖包括syndecans, glypican, decorin,实验,fibromodulin, lumican epiphycan, perlecan。软骨细胞是包含在蛀牙叫脱漏嵌入式网络的胶原原纤维和蛋白聚糖(6]。
软骨自我修复的能力下降,因为是无血管的,导致软骨细胞的复制的能力很差。缺乏多血管,连同ECM组件的致密堆积,阻碍了药物的运输组织,因此,具有挑战性的软骨疾病的治疗。此外,软骨还缺乏或末梢神经细胞,因此,不能直接生成的主要症状是疼痛chondropathy [7]。因此,症状通常发生在重要的结构性破坏软骨ECM(整个关节的损伤影响其他组织,包含痛觉受器),因此,治疗困难。
目前的治疗疼痛,关节软骨缺陷包括药理管理的减肥,锻炼以及关节内注射治疗皮质类固醇或透明质酸和hylan衍生品(8]。手术等骨髓刺激程序的选项包括软骨下钻孔、微裂缝,磨损关节成形术,允许内生间充质干细胞(msc)迁移到损伤(9]。但是,没有治疗或程序代表治疗软骨缺损。
MSC-based治疗开始在软骨再生方面显示了很大的潜力通过几种机制包括导航、血管再生、分化、和炎性反应条件。研究最广泛的来源msc是骨髓(BM)和脂肪组织(在)。然而,脐cord-derived msc (UC-MSCs)相比,BM-MSCs有很多优势,如高扩散率,更大的扩张能力,更高的纯度,和丰富的供应以及捐赠者没有风险,因为加州大学通常是在出生后丢弃(10]。在表1列出的优缺点不同人群的阀杆/基质细胞到目前为止用于软骨再生的目的。UC-MSCs可以从不同地区分离的加州大学间质组织称沃顿的果冻(WJ)和三种不同数量的UC-MSCs获得:血管周的(PV-MSCs),中间WJ (WJ-MSCs)和subamniotic基质区域或绳衬(CL-MSCs) [11]。值得注意的是,ECM组件WJ与软骨ECM分享一些特性。这方面,UC-MSCs表达aggrecan, II型胶原蛋白,SOX-9 [12]。此外,UC-MSCs表达生长因子,趋化因子和细胞因子在相似水平的软骨(12]。最后,由于加州大学只依赖于两个动脉和一个静脉氧气和营养供应,没有任何毛细血管循环,UC-MSCs生理适应生存在一个相对低氧环境导致软骨的潜在优势才能生存。这些结果强调的概念UC-MSCs之一MSC-based治疗软骨再生的最佳候选人。
2。再生UC-MSCs软骨疾病的机制
有两个主要概念UC-MSCs的贡献软骨修复:防止软骨的退化,通过分泌生物活性因子,和/或UC-MSCs成为软骨细胞的分化潜能。几个在体外和在活的有机体内研究表明UC-MSCs可以扮演重要的角色在软骨修复和再生的几种机制包括(i)迁移和归航,(ii)软骨低氧和营养物不适应环境,(3)软骨形成分化潜力,促进生存、增殖和分化的内生msc、(iv)的合成和预防软骨ECM降解,和(v)抗炎和免疫调节特性。
2.1。导航和迁移
msc具有特定功能的地方成熟白细胞炎症的导航网站,如轧制和附着力13]。迁移和导航能力为受伤的网站被认为是在再生医学组织修复的主要步骤。不同的分子调节细胞保留或动员等粘附分子(E和P-selectin),整合蛋白(尤其是α4β1),stromal-derived因子1 (SDF-1)及其受体科学家趋化因子受体4 (CXCR4) [13]。除此之外,其他因素起着关键的作用在受损关节归航如CXCR1 CXCR2, CC趋化因子受体1 (CCR1)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)通过其受体CCR2,血管内皮生长因子受体1 (Flt-1),血小板源生长因子受体α(PDGFR -αCD140a) PDGFR -β(CD140b)和各自的配体引发,巨噬细胞炎性蛋白- 1α(MIP-1α)、胎盘生长因子(PlGF)和PDGF [14]。在表2我们报道,不同的蛋白质参与自导和迁移UC-MSCs相比与表达的BM - AT-MSCs。特别是,BM - AT-MSCs显示相似的表达模式。另一方面,基于定量数据报告文学,UC-MSCs表达水平不同的蛋白质高于BM - AT-MSCs如胶质瘤、引发,IL-1RA, igf - 1, ICAM-1, bFGF, MCP-1 MIP-1β,PDGF-AB PDGF-AA PDGF-R、趋化因子受体CXCR4 CCR2, VEGF-A, VEGF-1。有趣的是,与细胞BM, AT-MSCs UC-MSCs表达整合素α4和MIP-1β建议他们在自导和迁移能力强。此外,UC-MSCs造血作用显示低于BM - AT-MSCs SDF-1 VCAM-1)(低水平。
水平的提高SDF-1 MCP-1,引发,MIP-1αPlGF, PDGF滑液中发现了OA和RA患者(14]。沈等人证明UC-MSCs分泌生长因子和趋化因子,可能导致chemoattractive环境如SDF-1 MCP-1,肝细胞生长因子(HGF),血管细胞粘附蛋白1 (VCAM-1),引发、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)和血管内皮生长因子(VEGF) [15]。此外,UC-MSCs表达趋化因子受体CXCR4、CCR2和c-met受体。因此,UC-MSCs能够迁移在体外和在活的有机体内通过SDF-1 / CXCR4和MCP-1 / CCR2轴,和分泌因素可能促使细胞从周围组织招聘,促进受损组织的再生(15]。这方面,SDF-1 / CXCR4轴已被证明在内源性发挥关键作用,移植的干细胞归巢受伤的网站推广不同的组织包括软骨的再生16,17]。
另一个关键球员在细胞粘附是整合素α4β1(很晚antigen-4 VLA-4)。它已被证实趋化因子受体CXCR4 / SDF-1归航轴之间的关键环节和VLA-4 / VCAM-1(血管细胞粘附molecule-1、CD106)粘附轴(18]。特别是,SDF-1(通过趋化因子受体CXCR4)增加VLA-4 VCAM-1附着力。VLA-4是一个整合蛋白二聚体组成的α4 (CD49d)和β1 (CD29) (19]。虽然msc缺乏selectins的表达,但表达整合素β1。有趣的是,在BM-MSCs相比,UC-MSCs表达整合素α4、VCAM-1和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1;在归航[CD54)支持他们强大的潜力20.]。
一个整合素配体β1是骨桥蛋白(OPN)是一种成骨的标记与几个生物功能包括迁移、粘附和生存msc (21]。另一方面,OPN还参与调节巨噬细胞的炎症反应和传播,t细胞,树突状细胞(22]。值得注意的是,OPN参与不同的炎症病理包括RA和OA发病机理(23,24]。施耐德的研究et al ., UC-MSCs显示类似成骨和迁移能力相比BM-MSCs较小OPN的表达,主要表达基质金属蛋白酶(MMP) 1和225]。
此外,广泛的证据发现,生长因子发挥重要作用在归航msc和迁移,如基本成纤维细胞生长因子(bFGF), VEGF, HGF, igf - 1, PDGF和转化生长因子β1 (TGF -β1)(26]。特别是,UC-MSCs能够迁移在体外和在活的有机体内针对趋化因子,如表皮生长因子,FGF-2, HGF, igf - 1, PDGF-BB TGF -βVEGF,连同SDF-1, MCP-1, VCAM-1 [15]。
2.2。软骨的能力适应缺氧环境
由于缺乏血管化,生理氧张力(physioxia)在人工关节软骨范围2至5% (27]。因此,任何MSC候选人软骨疾病的干细胞疗法应该能够适应低氧环境有限的养分供应,同时保持其再生性能。氧张力范围从10% - -15% 1% -7%,骨髓和脂肪组织(28,29日]。关于围产期组织如加州大学,哺乳动物雌性生殖系统内的氧张力较低,在1.5%和8%之间,持续整个胎儿发育与溶解氧胎儿血液循环很少超过5% (30.]。此外,加州大学提供的只有两个动脉和一个静脉和缺乏毛细血管或淋巴管表明UC-MSCs生理适应低氧环境中生存。已经表明,低氧张力增加UC-MSC增殖潜力和矩阵生产和增强chondrogenic标记表达UC-MSCs [31日,32]。增加chondrogenic分化可能导致低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)和HIF-2α表达增加,缺口信号激活,以及随后Sox-9感应(33]。此外,UC-MSCs培养在缺氧条件下显示增加能源metabolism-associated基因的表达包括GLUT-1、LDH、基因显示切换的氧化磷酸化细胞代谢无氧糖酵解(32]。从葡萄糖乳酸生产的产量,但是,在UC-MSCs显著低于据报道在BM -和AT-MSCs在常氧和缺氧条件下32]。这一发现可以解释为我们的最近的研究(34]。我们证明所有的三个UC-MSC人口(PV - WJ -,和CL-MSCs)表现出低水平的线粒体和糖酵解活动。此外,PV - WJ -和CL-MSCs显示类似的线粒体呼吸参数在正常和氧气和葡萄糖剥夺之后,再灌注(OGD / R)条件保持增殖能力。有趣的是,PV-MSCs显示最高的耗氧率和OGD / R影响新陈代谢而不是其可行性建议上级线粒体活动相比其他UC-MSC人群。当CL-MSCs影响最小的细胞表明缺血性强劲的生存环境。这些证据综合起来表明UC-MSCs可能是干细胞治疗缺血性疾病的一个关键来源包括chondropathies、大脑、心脏和肺部疾病35- - - - - -38]。还需要进一步的调查来更好地了解这些轻微但是否显著差异在三个UC-MSCs由于特定区域的组成不同数量的健康线粒体或改善线粒体缺血性条件的适应。
2.3。促进生存、增殖和分化
msc分泌生长因子参与一些生物过程如归巢和迁移以及促进生存、增殖和分化。一些生长因子的一个关键的角色在软骨修复骨形成蛋白(bmp)、表皮生长因子(EGF), HGF, IGF, PDGF, VEGF、FGF, TGF家庭和UC-MSCs富含他们(39]。
EGF的配体的表皮生长因子受体(EGFR)在共同体内平衡起着关键作用。特别是,表皮生长因子受体刺激软骨细胞增殖和生存以及维护软骨的成年。一方面,表皮生长因子受体信号促进关节的润滑表面通过增加边界润滑剂Prg4和HA表面的软骨细胞(40]。另一方面,表皮生长因子受体信号也可以扮演一个分解动作通过抑制chondrogenic主转录因子的表达Sox9,从而抑制软骨基质的合成蛋白质,如II型胶原蛋白(II)上校和aggrecan,以及通过刺激基质金属蛋白酶的表达参与软骨退化,如MMP-13 [41]。有趣的是,张等人最近显示UC-MSCs释放表皮生长因子受体配体TGF -α和EGF衰减OA进展通过软骨浅层细胞表皮生长因子受体信号通路(42]。此外,UC-MSCs抑制软骨细胞的凋亡,增加chondrogenesis-related基因的表达(第二列、Sox9),以及减少软骨catabolism-related基因的表达(MMP-13 ADAMTS-5)在体外和在活的有机体内(42]。
胶质瘤是一种多功能的生长因子,影响细胞的存活和增殖能力,矩阵的新陈代谢,炎症反应,神经营养作用发挥重要作用在正常的骨头和软骨营业额(43]。特别是,HGF和VEGF可以减少组织损伤,抑制纤维化的重塑和细胞凋亡,促进血管生成,刺激干细胞招聘和扩散,减少氧化应激(44]。最近的一项比较研究表明,HGF的分泌在UC-MSCs AT-MSCs相比高出三倍,约9倍BM-MSCs [45]。相比之下,UC-MSCs分泌VEGF-A的较低水平。这可能是由于这一事实VEGF-A和HGF相互指点信号通路相互调节46]。
IGF1已经涉及到促进软骨形成和积累cartilage-specific ECM分子(47]。此外,TGF -之间的协同作用β3和igf - 1促进椎间盘再生(48]。WJ包含大量IGF-I和IGF-I-binding蛋白质BP-3 BP-1暗示一个关键的角色在刺激UC-MSCs生产胶原蛋白和粘多糖(笑话)在加州大学矩阵chondrogenic分化的影响,以及这些细胞(49,50]。
TGF -β总科由大约30到35个不同的蛋白质包括TGF -β蛋白质(TGF -β1 -β2 -β,3),骨形成蛋白(bmp)和生长分化因子(gdf)参与chondrogenic分化和软骨细胞外基质的生产以及刺激软骨修复(51]。TGF -β1,-β2,-β3调节软骨细胞分化中扮演关键性的角色从早期到晚期阶段,包括缩合、扩散、终端分化,ECM合成以及维护关节软骨细胞(52]。所有的三个亚型表达间充质冷凝和分泌UC-MSCs [53- - - - - -55]。最佳管理扮演了一个重要的角色在骨和软骨形成,包括胚胎发育的各个方面,如skeletogenesis、造血和上皮细胞分化56]。此外,我国可以诱导保护软骨炎症或外伤造成的损害,以及再生过程的刺激。最佳管理分为亚科,包括BMP亚科(从BMP1 BMP15),成骨的蛋白质(OP)亚科(OP1, OP2, OP3也称为BMP7, BMP8, BMP8b,分别),《全球发展金融》亚科(GDF1, GDF2 / BMP9 GDF3, GDF5 / BMP14 GDF6 / BMP13 GDF7 / BMP12 GDF8, GDF9, GDF10,和GDF11 / BMP11),和cartilage-derived形态形成蛋白质(CDMP1 / BMP14和CDMP2 / BMP13) (56]。BMP2、4、6、7、9诱导已报告在体外人类软骨形成的msc (57]。UC-MSCs分泌BMP2演示在体外和诱导内源性BMP4的增加,5和7的水平在活的有机体内(58- - - - - -60]。此外,UC-MSCs诱导过度GDF5 / BMP14 / CDMP1,促进chondrogenic分化与纤维母synoviocytes cocultures,因此,建议他们的潜力在软骨修复61年]。此外,通过decapentaplegic UC-MSCs应对BMP6同族体(SMAD)信号(SMAD 1/4/5 BMPR1A, BMPR2受体)增强成骨分化(62年]。特别是,BMP-2刺激骨生成以及矩阵合成,促进软骨修复(metalloproteinases-1 upregulation组织抑制剂,TIMP-1)和扭转软骨细胞去分化(63年]。BMP-7促进软骨基质合成与其他合成代谢生长因子通过协同行动,还能抑制分解代谢的因素,如矩阵metalloproteinase-1(金属蛋白酶- 1),MMP-13, il - 1、il - 6,引发64年]。
2.4。软骨细胞外基质修复
UC-MSCs可以增加ECM合成和抑制软骨基质的破坏支持组织修复。加州大学间质组织股票数量和软骨基质的特性:UC-MSCs能够合成aggrecan, II型胶原蛋白,表达SOX-9转录因子(12]。ECM分子的沉积和调节基质金属蛋白酶及其抑制剂(TIMPs)是主要的机制参与软骨ECM的合成。msc分泌高水平的TIMP-1 TIMP-2,抑制MMP-9 MMP-2,分别,因此,抑制软骨基质吸收(65年]。UC-MSCs分泌MMP-2 8 9, -13以及TIMP-1 TIMP-2表明之间的平衡保护ECM和antifibrotic活动(表2)[66年- - - - - -68年]。此外,UC-MSCs分泌生长因子如胶质瘤、igf - 1, TGF -β总科成员,刺激软骨ECM的合成。特别是,HGF参与抑制软骨细胞的纤维化和细胞凋亡,增加ECM合成(65年]。IGF-I和IGF-I-BP-3 -BP-1刺激UC-MSCs产生胶原蛋白和粘多糖(笑话)49]。BMP-2增加TIMP-1表达而BMP-7抑制金属蛋白酶- 1和MMP-13抑制ECM降解[63年,64年]。
2.5。抗炎和免疫调节特性
受损的关节软骨的微环境是特别具有挑战性,由于缺氧,血液供应不足,并发炎症。后者导致关节的退化,因为它妨碍了软骨细胞的增殖和软骨基质的沉积,从而导致低效率的修复。的免疫调节和抗炎特性UC-MSCs广泛描述(表2)[69年]。特别是,UC-MSCs表达MHC类我(HLA-ABC)在低水平和缺乏MHC II级(HLA-DR, dp, dq)。此外,他们表达等分子属于经典之中I型MHC HLA-G, HLA-E, HLA-F [70年- - - - - -72年]。有趣的是,HLA-G与Ig-like成绩单(ILT)受体(ILT-2、ILT-3和ILT-4),由T和B淋巴细胞,表达自然杀伤(NK)细胞和单核吞噬细胞(69年]。通过这种互动,HLA-G显示相关免疫功能的生理导致母胎免疫耐受。此外,UC-MSCs缺乏CD40 / CD40L、CD80、CD86,和B7 costimulatory抗原与T细胞和B细胞的活化反应和表达coinhibitory分子包括B7-H3 /小鼠,CD73, Indolamine 2, 3-dioxygenase-1 (IDO-1) Galectin-1 (Gal-1)和白血病抑制因子(生活)73年]。WJ-MSCs显示免疫抑制功能通过抑制增生性反应的T辅助细胞(Th / CD4 +) 1型(Th1)和Th17和增加Th2和调节性T细胞亚群)(74年]。UC-MSCs已被证明能够抑制CD4和CD8细胞毒性T淋巴细胞的增殖(Tc)以及减少促炎IFN -γ在激活外周血单核细胞(PBMCs) [54,75年]。此外,分泌的因素如HGF和TGF -β5月1日函数作为T细胞抑制介质(76年,77年]。UC-MSCs还能抑制b细胞和自然杀伤(NK)细胞增殖以及调节单核细胞/巨噬细胞系统通过减少巨噬细胞的浸润受伤组织和转移巨噬细胞向M2消炎表型(78年,79年]。
OA患者滑液的各种免疫细胞已确定包括M1巨噬细胞、T细胞Th1, Th17和Tc和B细胞,导致慢性炎症,恶化的关节炎,和组织损伤80年]。UC-MSCs被证实能够减少滑膜炎症细胞浸润,CD4 + T细胞和巨噬细胞等,以及显著减少的表达白介素- 1 (IL)β和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),同时增加抗炎因子TNF -α全身的蛋白6 (TSG-6)和il - 1受体拮抗剂(IL-1RA)在大鼠碘乙酸味精OA模型(MIA) [81年,82年]。在另一项研究MIA-induced OA的兔子,UC-MSCs显示突出软骨保护作用由于生长因子upregulation FGF-2, TGF -β1,igf - 1的分泌基质分子(胶原蛋白i型alpha -链,胶原蛋白ⅱ型alpha -链,和aggrecan),减少促炎细胞因子Tnf的表达水平α,il - 1β、il - 6和IL-17,增加抗炎细胞因子的TGF -β1、il - 10和IL-1RA [83年]。有趣的是,我们的团队和其他显示UC-MSCs保持hypoimmunogenic和免疫调节特性甚至当他们经历了在体外软骨细胞分化[50,84年]。
风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,其特征是慢性滑膜细胞的扩散和进步的关节损伤(85年]。呈synoviocytes (FLS)中扮演重要角色的增厚确定关节炎滑膜和软骨退化以及炎症和关节退化。UC-MSCs抑制钙粘着蛋白11在RA FLS的表达分泌il - 10。这个事件排除了FLS的RA患者的迁移能力和其他损害软骨关节,从而改善关节炎(86年]。
3所示。临床前和临床研究UC-MSCs软骨疾病的治疗
由于chondrogenic潜力和免疫调节和抗炎作用,以及他们的能力促进内源性修复机制,UC-MSCs一直被视为潜在的治疗药物对软骨退化。特别是,从早期的证据在体外研究细胞培养(总结表3)已在几个在活的有机体内动物模型(表中列出4)和最近的临床试验(报告在表5)。
初步在体外研究调查了chondrogenic UC-MSCs的潜力,展示其能力实现透明,纤维,弹性软骨表型以及核pulposus-like细胞分化能力(87年- - - - - -90年]。此外,成骨的,脂肪形成的,肌原性的分化潜能已报告表明UC-MSCs可能是一个关键的干细胞来源在骨科组织工程应用[91年]。加州大学之间的比较研究报道稍微不同的软骨形成,BM -, AT-MSCs。特别是,根据Danišovičet al ., BM-MSCs显示最好的chondrogenic潜在而Hildner和同事表明纤维分化UC-MSCs呈现出比透明软骨表型AT-MSCs暗示他们的角色相比fibrocartilage-like半月板再生(87年,92年]。此外,吴和同事的结果表明,尽管髓核干/祖细胞(D-NP-MSCs)隔绝退化椎间盘(试管)共享msc与UC-MSCs特征,后者显示更好的增殖能力和分化潜能,这表明UC-MSCs作为再生疗法的一个合适的源试管变性(93年]。此外,UC-MSCs可能是一个有吸引力的替代为颞下颌关节髁突软骨细胞组织工程应用[94年]。有趣的是,UC-MSCs显示优越的抗炎、免疫调节和营养的影响相比,成人msc包括关节软骨(AC)、霍法的脂肪垫(六),滑膜(SM),并保持其免疫调节和抗炎作用后分化(50,84年,95年]。此外,coculture UC-MSCs实验和关节软骨细胞(ACs),呈synoviocytes (fls)和髓核细胞(npc)显示他们是否适合治疗关节炎、滑膜炎、试管变性(61年,96年- - - - - -98年]。最后,有几个软骨组织工程研究,证明UC-MSCs的骨软骨分化能力在不同的支架由非细胞软骨细胞外基质(ACECM),海藻酸富含透明质酸(Alg /公顷),聚已酸内酯/胶原蛋白(PCL /胶原),聚乙醇酸(PGA),聚L-lactide D-lactide /乙交酯(PLGA), poly-L-lactic酸(丙交脂),聚乙烯醇alcohol-polycaprolactone (PVA-PCL)和蚕丝蛋白/透明质酸(SF / HA)。
在活的有机体内研究在不同的动物模型从老鼠到马证实在体外研究表明使用的可行性UC-MSCs治疗试管的退化,OA,风湿性关节炎,和软骨缺损修复。UC-MSC移植促进软骨形成和提高组织学、细胞结构,和ECM蛋白质含量减少炎症的临床前模型试管变性。同样,UC-MSCs诱导再生和修复软骨减少其破坏,促进康复运动损伤,减少关节积液和炎症减慢OA动物模型的进展。此外,RA治疗的临床前研究表明,UC-MSCs发挥最好的治疗效果减少骨吸收,关节破坏和炎性因子表达BM-MSCs相比。有趣的是,一些证据支持的再生潜力UC-MSCs在软骨和骨软骨缺损修复。
后,有前途的在体外和在活的有机体内结果,临床应用已经尝试使用UC-MSCs治疗OA和RA(表5)。总之,临床试验治疗OA显示显著改善疼痛和残疾的6 - 12个月的随访。没有严重不良事件报告。RA患者的主要结果UC-MSCs显著减少RA的血清学标记和提高健康指数和关节功能指数在治疗后1年。没有新的或意想不到的安全问题在1年随访。尽管临床试验的有前景的结果,还需要进一步的基础和转化研究调查来更好地了解最好的干细胞的候选人,支架材料,最好和/或细胞衍生品,可以适用于不同类型的软骨再生。并行,有需要增加知识潜在的再生机制。最后,还需要更多的研究来转换临床前动物模型中获得的证据,为软骨再生人性化临床应用。仍然缺乏共识等关键点的方法获得细胞来源,支架的使用以及生物活性分子在平行于基质细胞。所示的人类研究回顾到目前为止,实现改进的一些参数和确认整个过程的安全仍然需要更多的互动生成的数据移植细胞与宿主组织,它们的分化在活的有机体内,以及长期的成就这种细胞替换策略。
4所示。结论
总之,UC-MSCs代表一种很有前途的候选人chondropathies的疗法,也突出了这一令人鼓舞的结果出现在体外和在活的有机体内的调查和临床试验的结果。UC-MSCs特点是几个潜在的优势如弗兰克multilineage分化潜力,免疫调节,抗炎特性,以及msc的能力结构上产生分子参与软骨基质生物起源和营养和修复功能。此外,UC-MSCs能够迁移,回家,生存在一个缺血性和贫瘠的环境像软骨产生细胞外基质(ECM)类似,诱导内源性修复机制。我们相信这些结果保证需要进一步研究,以便更好地定义标准主要采用UC-MSCs软骨干细胞治疗的疾病,以及描述修复的机理和提高知识再生软骨组织体内的生物力学特性。
的利益冲突
詹教授拉罗卡是Auxocell实验室的科学委员会成员,公司其他作者的报告没有冲突。
确认
GLR获得普林斯顿2017基金由意大利的大学。