角色的间充质干细胞在癌症发展和靶向治疗液

文摘

液已成为一种新的药物输送系统。特别是,液来源于间充质干细胞(msc)都进行了广泛的研究,因为它们tumor-homing能力和产量优势。考虑到MSC-derived液是一把双刃剑在发展,转移和肿瘤入侵,工程液有广泛的潜在用途。在本文中,我们专注于治疗肿瘤的最新发展使用工程和nonengineered MSC-derived液(MSC-EXs)。Nonengineered MSC-EXs产生抗肿瘤作用在几个研究通过影响肿瘤的生长,肿瘤血管生成、转移和入侵。此外,工程液有研究前景drug-carrying microrna的运输工具,小分子药物和蛋白质。虽然液缺乏统一标准的定义,分离,纯化,他们仍然有很大的研究价值,因为其独特的优势,如高的生物相容性和低毒性。未来研究MSC-EXs应阐明其抗癌机制效应和他们的应用程序的安全。

1。介绍

肿瘤的诊断和治疗,这是一个关键的全球性健康问题,长期以来一直是研究的焦点。虽然手术仍然是治疗早期癌症的一种有效策略,由于隐藏出现癌症诊断技术的局限性,大多数癌症患者肿瘤已经达到了中级和高级阶段的时候他们检测到癌症,减少手术的治疗效果1]。尽管新兴免疫疗法已成功应用,肿瘤的异质性阻碍所有肿瘤免疫治疗的广泛应用2,3]。因此,仍是投资的首选放疗和化疗治疗肿瘤的方法。然而,药物传输问题和耐药性已成为重大挑战与化疗和放疗。

MSC-EXs,自然nanovesicles低免疫原性、良好的生物相容性,和较低的细胞毒性,有一个独特的抗肿瘤效应。MSC-EXs高质量的药物输送载体,构建工程MSC-EXs药物加载一直是关键领域的研究课题exosome-based治疗癌症。此外,通过自己的夹杂物或自然液功能表面标记也起到抗肿瘤作用;他们中的一些人可能会作为癌症诊断或预后的生物标记物(4- - - - - -7]。鉴于自然液肿瘤的作用仍有争议,在这项研究中,我们回顾了自然MSC-EXs的积极和消极影响肿瘤的发生和发展。

2。生物起源和吸收液

细胞外囊泡(EVs)分为凋亡的身体(500海里2μ米),微泡(MVs;100 - 1000 nm)和液(30到150海里)主要根据直径和起源8]。MVs,也称为剥落了囊泡或细胞外的身体9,10从等离子体膜),发芽,凋亡细胞凋亡的身体是由泡沫膜(11]。

液形成的双凹入质膜(12]。入侵的质膜内首次入鞘的形成早期核内体的内发芽形成管腔内的囊泡(ILVs) [9,12,13]。两种机制背后的形成ILVs: endosomal排序所需的复杂的通路介导运输(ESCRT)和ESCRT-independent通路(14,15]。ESCRT是研究最多的机制(16]。ILVs可以选择性地获取某些分子形成的细胞(17]。液的组成是高度异构。这个特性与细胞的形状,刺激状态,应力状态,变形,原始细胞类型分化的功能。这说明等内容microrna加入液和蛋白质可能是一个监管的过程(11,18]。后期核内体含有ILVs称为多泡体(多功能车辆总线)9]。一些多功能车辆总线被运送到了trans-Golgi endosomal流通网络,最终达到所有携带的溶酶体降解物质(11]。一些多功能车辆总线运输Rab GTPase家族的影响下,细胞骨架(微管和微丝),分子马达(动力蛋白和驱动蛋白)和膜融合设备(网罗复杂)19]。他们与质膜融合并最终释放液。

靶细胞吸收液主要通过融合、受体介导内吞作用,巨噬细胞吞噬,吞噬作用[16]。此外,一项研究报道,细胞优先吸收小液囊,特别是40 - 50 nm的直径(9]。的吸收液的性质不仅取决于液还在受体细胞的类型和生理状态(9)(图1)。

3所示。描述液

液的表面包含各种标记。目前,9769年液蛋白质已确定从不同的来源,如CD9、CD63,研究,阿历克斯,EP-CAM, Hsp70, Tsg101, CD55、CD59 [20.]。有研究报道,所有MSC-EXs表达标记CD9、CD63,研究[21,22]。CD55和CD59帮助避免调理素、凝血因子的激活,从而稳定液的分布在生物体液(23]。此外,CD9、CD63、阿历克斯和EP-CAM可用于隔离液。磁珠在capture-based技术发挥核心作用,是一种新型的工具,可以修改绑定到目标蛋白质在膜表面。CD9、CD63、阿历克斯,可以丰富EP-CAM antibody-coated磁珠。根据antibody-coated磁珠的绑定到目标蛋白质在膜表面,收集固定化的过程中的特定洗液可以通过固定相(24]。

4所示。直接和间接MSC-EXs对肿瘤的影响

大量证据证实MSC-EXs发挥关键作用在血管生成,肿瘤的生长和转移(入侵)。液的各种来源之一,人脐带msc (hUC-MSCs)和人类脐带沃顿商学院的果冻msc (hWJ-MSCs)是最常用的。自然MSC-EXs是否产生积极或消极影响肿瘤仍然是有争议的。一项研究报道,双重效应似乎MSC-EXs来源相关,剂量,时间和MSC的注入,癌症类型,和其他因素25]。

4.1。双重MSC-EXs对肿瘤的影响

一群研究报道,自然MSC-EXs促进肿瘤进展(26]。然而,一些可靠的证据仍表明MSC-EXs可以抑制肿瘤的发生和发展。

以下4.4.1。血管生成

异常和过度的血管生成在肿瘤发展可能会加剧疾病(27]。在肿瘤微环境中,MSC-EXs可以加强细胞内沟通,促进血管生成(28]。促进血管生成的机制可以增强内皮细胞(ECs)的成型能力通过液。证据表明,小分子核糖核酸可以发挥关键作用。例如,锣等。29日)报道,血管受体前体(例如,miR-30b)在msc来源于小鼠胚胎被运送到了人类脐静脉内皮细胞(hUVECs) MSC-EXs,可以直接促进hUVECs的管状结构的形成在体外。

4.1.2。肿瘤的生长

MSC-EXs一把双刃剑在肿瘤的生长。Kalimuthu et al。30.]使用流仪分析FITC-Annexin V染色评估电动汽车的凋亡影响治疗和证实MSC-derived细胞外囊泡(MSC-EV)治疗在路易斯肺癌细胞诱导细胞凋亡。相比之下,黄等。31日)报道,液在体外从骨髓msc (BM-MSCs)可以提高通过促进致癌自噬在肿瘤发生骨肉瘤。

4.1.3。转移和入侵

肿瘤转移和入侵监管不仅癌细胞本身,而且整个肿瘤微环境。肿瘤微环境的一部分,液在信息传播中的作用不容忽视。顾et al。32)发现外生hUC-MSC-derived液(hUC-MSC-EXs)可以促进胃癌细胞的生长和迁移通过激活Akt通路。此外,内生MSC-EVs来源于小鼠和人类骨髓可以诱导乳腺癌细胞进入骨髓和生存癌症干细胞(二者)几十年来处于休眠状态33]。

4.2。MSC-EXs对不同类型的肿瘤的生长和发育

考虑到肿瘤的异质性,不同肿瘤类型的原因可能成为MSC-EXs看似矛盾的影响。

4.2.1。准备对乳腺癌的影响

乳腺癌的发病率近年来一直在增加(34]。据统计,米勒et al .,乳腺癌仍是女性最常见的癌症在美国在2019年,它可能会影响到2030年至少有1000000名妇女(35]。促销MSC-EXs对肿瘤的影响已基本确认。此外,MSC-EXs也对肿瘤有抑制作用。研究表明,外生MSC-EXs激活细胞外signal-regulated激酶途径促进乳腺癌细胞的增殖和迁移在体外(36]。此外,由于液源自脂肪msc (ADSCs)在活的有机体内包含各种microrna调节epithelial-mesenchymal过渡(EMT),他们可以促进乳腺癌细胞进入休眠阶段,这是更高的药物抗性相关(37]。Pakravan et al。38)发现BM-MSC-derived液(BM-MSC-EXs)在体外富含mir - 100,调节mTOR / HIF-1吗α/ VEGF信号轴和抑制乳腺癌的血管生成(表1)。

4.2.2。对多发性骨髓瘤的影响

多发性骨髓瘤(MM)约占10%的血液恶性肿瘤,影响患者的总生存期只有3年(43]。在这方面进行了大量的研究。Roccaro et al。44)发现,来自不同来源的齐次MSC-EXs对MM产生完全不同的影响。有趣的是,Umezu et al。45)发现年轻donor-derived BM-MSC-EXs在体外在抑制MM-induced血管生成可能会更有能力比BM-MSC-EXs从旧捐助者,从而提高病人的总生存期。

4.2.3。影响胃癌

胃癌(GC)是全球最常见的恶性肿瘤之一46]。化疗仍是主要治疗GC。此外,抑制人类表皮生长因子受体2的方法是临床证明显著提高生存率47]。然而,这些患者的治疗和预后仍然贫穷。液的研究带来了新的可能性,可以进一步应用于发现、治疗和预后的癌症(表2)。

4.2.4。对肝癌的影响

广泛的研究表明,msc和MSC-EXs肝癌的治疗有相当大的潜力。MVs源自BM-MSCs抑制细胞周期进展和在HepG2细胞诱导细胞凋亡在体外。此外,intratumor管理BM-MSC-derived MVs在活的有机体内显著抑制肿瘤生长(50]。hUC-MSC-EXs包含mir - 451 a可以限制EMT的肝细胞癌(HCC)细胞通过瞄准ADAM10;这可能为肝癌治疗提供一个新的目标(51]。

4.2.5。对膀胱癌的影响

近年来,膀胱癌的发病率和死亡率有明显上升趋势,在膀胱癌中最常见的泌尿系统恶性肿瘤。液和重视工程的膀胱癌患者为他们的未来的研究和治疗。MSC-EXs在膀胱癌的抑制作用大于对其他主要肿瘤。Cai et al。52)调查了BM-MSC-EXs对膀胱癌细胞的影响通过损失和功能实验。实验结果表明,exosomal miR-9-3p upregulation可以抑制内皮特异性的表达分子1 (EMS1),从而抑制膀胱癌的进展。一些研究人员也研究了影响MSC-derived exosomal microrna在膀胱癌细胞。傅et al。53]提取BM-MSC-EXs miR-19b-1-5p抑制和高度测试,发现BM-MSC-derived exosomal miR-19b-1-5p可以抑制膀胱癌的生长通过下调nonreceptor蛋白质酪氨酸激酶Arg (ABL2)。同样,贾庆林等。54]发现hUC-MSC-derived exosomal mir - 139 - 5 - p可以抑制膀胱癌的进展通过定位和表达下调PRC1。

4.2.6。对前列腺癌的影响

在癌症靶向治疗的研究中,表达的差别,或者对这些特定分子常常引起了研究人员的兴趣,然后,通过干扰措施,试图扭转这一现象,观察是否有临床价值。格瓦拉et al。55)选择MSC-EXs实现这对前列腺癌的干预,这是第二个最常见的原因在发达国家男性癌症相关死亡(56]。mir - 143表达在前列腺癌细胞表达下调,并调节TFF3的表情。通过自己的液囊,msc可以交付过表达mir - 143前列腺癌细胞,这个会使TFF3表达,从而抑制前列腺癌细胞的增殖和入侵和促进细胞凋亡。同样,江et al。57]最初发现mir - 205表达下调和rhophilinρGTPase结合蛋白2 (RHPN2)表达在前列腺癌细胞调节。调节mir - 205抑制增殖、入侵和前列腺癌细胞的迁移和针对RHPN2促进细胞凋亡,这是影响通过mir - 205表达液来自人类骨髓间充质干细胞。

4.2.7。对卵巢癌的影响

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高;其检测在早期阶段是具有挑战性的58]。即使有医疗技术的进步,标准治疗卵巢癌仍然cytoreductive手术和以铂为基础的辅助化疗58]。研究MSC-EXs透露他们潜在的适用性在卵巢癌的治疗中。Reza et al。59]表明,microrna的外生液中包含来自人类ADSCs可以有效地减少A2780和SKOV-3卵巢癌细胞的生存能力和抑制其增殖。邱et al。60)表示,hUC-MSC-derived exosomal mir - 146 a可以针对LAMC2调节PI3K / Akt信号通路,从而抑制卵巢癌细胞的生长及其药物抗性。李等人。61年)观察到MSC-EVs overexpressing mir - 424可以抑制hUVEC增殖,迁移,通过抑制MYB和管形成,从而进一步抑制增殖,迁移和入侵卵巢癌细胞。综合来看,这些研究提供新的见解的预防、治疗和预后的卵巢癌。

5。工程MSC-EXs癌症治疗

液最初被认为是细胞清洁工处理不必要的组件(62年- - - - - -64年]。然而,它们的低免疫原性和毒性,半衰期长,生物相容性高,tumor-homing能力,和其他优势让他们高质量的癌症治疗药物输送工具(65年]。除了传统的方法等建设工程液共培养,电穿孔,冻融,和机械挤压,基因工程已经成为一个更有吸引力的选择。

5.1。microrna:肿瘤治疗的工具

目前,肿瘤靶向药物输送一直是研究针对特定亚细胞的隔间,和受体介导的内吞作用是最有前途的方法66年]。作为有前途的肿瘤治疗工具(67年),microrna难以通过细胞膜由于负电荷和亲水性自然。此外,他们很容易退化后进入身体。高质量的航空公司,液可以解决这个问题68年]。在相关研究中,液hUC-MSCs microrna表达一直强调的重要载体基因或药物治疗(69年]。

基因修改是最常用的microrna的转染MSC-EXs[战略70年]。例如,吴et al。71年)使用骨髓间质液overexpressing mir - 126 - 3 - p coculture与胰腺癌细胞,发现mir - 126 - 3 - p针对ADAM9抑制胰腺癌的发展。同样,人民币等。69年]cocultured MSC-EXs overexpressing mir - 148 b - 3 - p与乳腺癌细胞株mda - mb - 231,发现mir - 148 b - 3 - p抑制增殖,入侵和迁移,但促进乳腺癌细胞凋亡的表达下调TRIM59。另一项研究报道,exosomal mir - 205来自hBM-MSCs推迟了前列腺癌的进展通过抑制RHPN2 [57]。MSC-EXs富含mir - 185有望作为一种新的治疗选择口腔白斑,因为他们可以减少炎症,抑制细胞增殖和血管生成,诱导细胞凋亡(72年]。值得注意的是,β连环蛋白,一个关键分子的Wnt /β连环蛋白信号通路中发挥着重要作用,肿瘤EMT。Wan et al。73年)第一次miR-34c的抑制作用进行了研究β连环蛋白在鼻咽癌(NPC)。他们获得液overexpressing miR-34c用慢病毒转染msc,他们发现液overexpressing miR-34c大大增加在NPC细胞辐射诱导细胞凋亡。miR-34c减少的表达β连环蛋白通过直接针对3 - - - - - -UTR区域β连环蛋白mRNA,这有助于减少EMT和抗辐射性。此外,宋et al。68年]使用2 d和3 d微流控设备培养和hUVECs A549细胞模拟非小细胞肺癌的肿瘤微环境,他们证明了mir - 497液可以协同作用于内皮细胞和肿瘤细胞抑制肿瘤生长、迁移和血管生成。这表明的组合exosome-mediated microrna的治疗技术和微流控技术可能成为预测工具,用于肿瘤靶向治疗的发展。梁等。74年)构建tumor-derived液携带研究者用和miR-21抑制剂寡核苷酸(miR-21i)通过电穿孔和慢病毒转染。与单独miR-21i或研究者用相比,组合miR-21i和研究者用有效地逆转耐药性和显著增强5-FU-resistant结肠癌细胞的细胞毒性。

5.2。高质量的小分子药物的运输系统

化疗药物可以装上MSC-EXs管理,可以帮助解决相关担忧他们的低溶解度和特异性;这个装载可以改善癌症治疗相关的影响(75年]。

紫杉醇是一种广泛使用的化疗药物。丢掉了et al。76年]MSC544细胞紫杉醇治疗,然后液分离用无血清MSC544介质连续离心条件下24小时后。人类MDA-hyb1三阴性乳腺癌细胞注入皮下注射诱导在15 NOD / SCID小鼠皮下肿瘤。随后,Taxol-loaded MSC544液静脉注射进小鼠肿瘤。结果表明,Taxol-loaded MSC544液显示优越tumor-reducing能力。一些研究人员调查的可能性将紫杉醇封装成液来自其他细胞。例如,Agrawal et al。77年]成功加载紫杉醇在含牛奶提取液,有效克服了障碍的口服生物利用度低,紫杉醇的细胞毒性。同样,汉族et al。78年)发现,自然杀伤细胞衍生exosome-encapsulated紫杉醇发挥抗肿瘤效应诱导的伯灵顿和caspase-3 upregulation肿瘤细胞凋亡信号通路。

一些研究人员专注于阿霉素(阿霉素),这也是一个常用的化疗药物。魏et al。79年)混合与DOX-HCl液,脱盐三乙胺的混合物,然后透析与PBS一夜之间准备练习包含阿霉素(EX-DOX)。他们发现EX-DOX有利对骨肉瘤的治疗效果。类似的结果也观察到小鼠乳腺癌模型由其他研究人员使用。他们使用电穿孔负载阿霉素为液源自msc治疗乳腺癌和观察到EX-DOX显著降低肿瘤的增长率在小鼠乳腺癌模型(80年]。

和厚朴酚是一种新发现的化疗药物对肿瘤的治疗。Kanchanapally et al。81年)加载和厚朴酚在MSC-EXs声波降解法方法,结果表明,其抗肿瘤效应是免费的和厚朴酚的4 - 5倍。

除了单一药物的应用,结合使用肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)和其他药物也是一个受欢迎的肿瘤治疗的研究方向。邱et al。82年)获得MSCT-EXs / CTX结合CTX(紫杉烷药物)治疗口腔鳞状细胞癌。交付系统表现出良好的抗肿瘤活性在体外;它有效地逆转肿瘤多药耐药性,提高化疗药物的敏感性。在另一项研究中,研究人员获得的趋化因子受体CXCR4 / TRAIL-rich液从msc overexpressing趋化因子受体CXCR4和小道,这些液协同行动与卡铂(一线药物治疗转移性乳腺癌)施加antibreast转移的影响在活的有机体内(83年]。

耐药性降低了化疗和放疗的疗效,这是一线癌症治疗(75年]。因此,新一代的肿瘤治疗方法,包括电动汽车、免疫疗法,和纳米技术,正在逐步发展75年,84年]。目前,msc是唯一已知的细胞能够大规模生产液(75年,83年,85年]。因此,MSC-EXs似乎是最有前途的航空公司提供特定的肿瘤细胞的药物。

5.3。研究工程液的困难:蛋白质

货物由工程液主要短RNA序列,小分子药物和蛋白质86年]。很少有研究报道的成功加载蛋白质进液(87年,88年]。这可能归因于更高分子量的蛋白质,由液不清楚的蛋白质排序机制,缺乏相关的加载方法。

Mizrak et al。89年)首次报道蛋白质加载到电动车的抗肿瘤治疗。Sterzenbach et al。87年],灵感来自包膜病毒的释放,开发了一种新方法加载进液基于蛋白质的进化late-domain(区域)的途径。使用这种新方法,他们证明Cre重组酶标记可以ubiquitinated WW标签和后加载到液Ndfip1 L-domain-containing认可的蛋白质。

正如前面提到的,刘等人。83年)是第一个结合趋化因子受体CXCR4使用痕迹。趋化因子受体CXCR4是最常见的人类癌症细胞趋化因子受体。可以用不同的癌细胞诱导细胞凋亡。刘等人转染msc与趋化因子受体CXCR4和小道通过慢病毒转染获得精彩^{趋化因子受体CXCR4 +小道},他们发现精彩^{趋化因子受体CXCR4 +小道}产生了明显的协同效应与卡铂在老鼠模型中。

这些结果间接表明,广泛的研究对蛋白质是十分必要的。例如,一个临床病例显示,lipocalin-type D的前列腺素合成酶的表达(L-PTGDS) GC组织明显减少,和低表达L-PTGDS有关病人存活时间较短(90年]。L-PTGDS GC细胞抑制其增长的过度表达,克隆形成和迁移能力。这表明L-PTGDS可以抑制GC的进展,可能是一个潜在的治疗分子GC治疗。L-PTGDS可能发挥其抗肿瘤效应通过中介PGD2的合成和激活PGD2 PPAR等受体γ或PTGDR2(前列腺素D2受体2)表面的肿瘤细胞,从而抑制肿瘤的恶性进展。结合的载体优势MSC-EXs L-PTGDS的抗肿瘤效果,我们应用基因工程技术构建MSC-EXs携带L-PTGDS抑制恶性进展的GC为了提供新的想法和GC(图的生物处理的方法2)。

6。结论和前景

自Rothman Schekman, Sudhof获得了诺贝尔奖在2013年揭示了细胞内囊泡运输监管机制如液、观点液终于改变了;他们曾经认为是“细胞清洁工”但现在重视领域的科学研究。

虽然自然MSC-EXs癌症的作用仍有争议,一群研究证明,MSC-EXs扮演一个角色在促进癌症进展,肿瘤抑制的影响也被报道。然而,一些学者认为这些抗肿瘤效应的差异在这些研究中使用的材料和方法,表明其影响并不普遍。

除了表面标记的功能和MSC-EXs的内容,MSC-EXs本身也是高质量的药物输送载体。需要进一步的研究来探索MSC-EXs在癌症发展和治疗中的作用和识别解决方案以下挑战。首先,确定液缺乏统一的国际标准。第二,这一过程的低产量和高成本限制其应用。第三,传统的离心方法需要很长时间才能提取液,和现有的包是昂贵的;此外,隔离液的纯度并不理想。最后,由于液质量极大地受到温度和时间的影响,存储液也是具有挑战性的91年]。简而言之,MSC-EXs有很高的潜在的用于癌症治疗,但他们需要解决的问题先使用自己的工具。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Zixuan太阳,嘉鑫张,秦文君李贡献本文同样。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(82003379),江苏高等教育机构的自然科学基金会(kjb320007 19日),国家大学生创新训练项目和创业(202010299031),江苏省先进的科学和技术基础(BE2020680),江苏大学的技术开发项目(20180361),和项目优先资助的学术程序开发江苏高等教育机构(临床医学)。

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