呼吸或不呼吸：氧气在骨髓衍生的间充质基质细胞衰老中的作用

抽象的

基于干细胞的细胞疗法是一种有前途的工具，用于治疗病理病理条件，其具有潜在的严重组织损伤或慢性心血管，肌肉骨骼或炎症条件的故障。然而，使用天然干细胞的最大技术挑战之一是在治疗操纵期间预防其过早的衰老。在缺氧条件下培养干细胞被认为是实现这一目标的可能途径。在这里，我们审查了目前关于缺氧对骨髓衍生的间充质基质细胞的影响的文献数据，在其衰老的背景下是实际细胞疗法最受欢迎的工具之一。

1.介绍

细胞疗法是再生药物的快速发展领域，可再生受损或受伤组织[1]。为了满足这种治疗方法的目的，干细胞的使用似乎是最合适的技术之一，因为它们的可塑性产生终端分化的组织。然而，它们在源组织中的相对低丰度引发了在体外扩展它们的尝试，以提高各种技术挑战，包括预防其过早衰老。

1.1。细胞衰老

细胞衰老，首先在成纤维细胞培养物中描述，是一种动态多步骤过程，导致永久性增殖逮捕，响应各种刺激[2，3.]。在分子水平上，衰老是由周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16和p21的上调以及随后的p53稳定介导的[4]。最终，生长停滞伴随着表型特征，包括核形态的失调、染色质的细胞质内含物和扩大的细胞质[5，6]。后者的特征在于扩大，颗粒形态，形成肌动蛋白应激纤维，线粒体积聚和溶酶体功能障碍，并且至少部分地通过MTOR途径的组成型活化介导[4]。在转录水平，这些表型的改变似乎通过在基因表达模式的改变基本导致一些信号传导途径的上调伴随该使出抗细胞凋亡作用[7- - - - - -9]。此外，修饰的转录图案也朝向促炎细胞因子，趋化因子，生长因子，和基质重塑的蛋白质中，所谓衰老相关分泌表型（SASP）最终的强表达偏置[10.]。的SASP的最近蛋白质组分析，发现该SASP分泌曲线显示不同类型的细胞和衰老诱导刺激绘制衰老特异性转录机制的复杂的图像[之间高程度的异质性11.]。实际上，衰老转录组的网络分析表明缺氧诱导因子1（HIF1）等蛋白质的上调以及表明衰老细胞内Milieu的变化的综合性质[12.]。不成熟的体外干细胞的衰老促使对培养方法的调查，包括使用差分氧气紧张局势，利用低氧气模拟这些细胞所存在的天然利基的关键方面之一的想法，从而有助于保持临界表型特性体外．

1．2．间充质基质细胞

干细胞通常分为两个主要类别：胚胎和成体干细胞。由于胚泡内部细胞质量中的细胞，前者是迄今为止的，因为胚泡内部细胞质量产生了确保生理器官的所有成人组织[13.]。成体干细胞具有更强的组织特异性，仅对特定组织的重塑有贡献。它们存在于不同的器官中，在这些器官中，它们的微环境严重影响它们的分化能力[14.]。这些专业的核桃是骨髓，其中成体干细胞是造血和非血液生物形式最丰富的[15.]。后面的一些被称为骨髓来源的间充质基质细胞（BMSC），首先通过Friedenstein于1976年确定的[16.]。BMSCS是多能物种，具有区分在包括脂肪，软骨细胞，成纤维细胞，成纤维细胞或在某些条件下的间充质谱系中的不同成熟细胞的多种物种。17]。BMSCs的其他特征是它们是培养物中的塑料粘附，表达CD105，CD73和CD90表面标记，但CD45，CD34，CD14或CD11B，CD79Alpha，CD19和HLA-DR的阴性阴性[18]。至少部分是由于后一种特征，BMSCs未显示淋巴细胞增殖测定中的含有含量，这表明它们适用于非相容性HLA个体之间的移植[19]。由于人BMSCs（HBMSCs）被证明能够区分综合细胞，肌纤维素细胞，骨细胞和有助于形成骨髓微环境的其他成熟细胞，因此它们似乎通过维持造血微环境来调节血液血泡的作用[20.，21实际上，发现HBMSCs移植到鼠骨髓中足以使人骨髓微环境的重建和鼠骨髓中原始人血液细胞的形成足够[22]。还有很好的记录，在人类中，在治疗性骨髓移植后，血液发作前体和HBMSCs的共移植改善了血气恢复[23，24]。除了他们假定的结构作用，的hBMSCs保持和发展骨髓微环境和生产各种不同的细胞因子和支持造血细胞[25]。如此体内研究表明白细胞介素-1和-6的组成型表达（IL-1，il - 6分别），巨噬细胞殖民地刺激因子（csf）和干细胞因子（SCF.)通过向成骨谱系分化的hBMSCs [26]。然而，这不仅包括生理状态，而且发生在病理条件下相关。实际上，肥胖动物的炎症性骨髓微环境促进小鼠BMSC（MBMSC）分化为脂肪细胞[27]。这些数据表明，HBMSCS不仅在维持骨髓室内的重要因素，而且微环境刺激也可能在其生理学中至关重要，包括其降低衰老，使其在自然利基内的延长寿命延长[28，29]。骨髓间充质干细胞衰老是他们使用细胞治疗的一个关键方面，因为衰老的骨髓间充质干细胞显示了不同的增殖和分化能力[30.]。由于衰老BMSCs还显示出伴随迁移受损的微丝的减少动态，衰老是基于BMSC的细胞疗法的特殊挑战。31]。此外，在包括趋化因子受体4（CXCR4）和趋化因子受体7（CCR7）的许多细胞因子和趋化因子受体的下调是衰老BMSC的另一种特征，这可能还有助于这些细胞的迁移受损的关键方面之一他们的治疗潜力[32]。如果局部缺氧是骨髓驻留细胞的基本微环境，则骨髓微环境的特征是较低的氧气升高。数学模型预测，血气干细胞局部地归纳于血管化骨髓区域较差的骨髓区域，表明缺氧微环境对其稳态是必不可少的[33]。事实上，在小鼠身上发现的一致结果表明，造血细胞驻留在缺氧的骨髓生态位中[34]。基于这些数据，人们可以推出骨髓中的局部缺氧是BMSCS生理学中的重要微环境因素[35]。

1．3．缺氧

由于氧气在细胞生理学中的基本作用，氧气耗尽缺氧 - 最常与病理条件相关。然而，缺氧是某些器官和组织的开发和维持的组成部分。实际上，细胞母细胞在2％的氧环境中增殖，而在20％的氧气下，它们停止增殖并经历分化[36]。与此一致，哺乳动物的繁殖轨迹是缺氧的，与O₂水平从1.5%至8.7%不等，直到妊娠早期晚期出现明显的血管形成和胎盘形成[37，38]。因此，胚胎干细胞必须暴露于缺氧环境并不令人惊讶于维持其多能性，表明氧气影响内在干细胞性能[39]。有趣的是，在合胞滋养细胞形成过程中，衰老标记物的表达也被观察到，这提出了缺氧适应和衰老分子机制之间的潜在联系的问题[40]。缺氧不仅是胚胎发生的特征，也是成人器官的生理特征，包括骨髓，这提出了一个问题，低氧压力是否与胚胎干细胞具有类似的生理作用，包括hBMSCs。为了支持这一观点，研究发现hBMSCs在缺氧条件下表现出更高的增殖率，在2%的氧气水平下仍保持未分化，这表明缺氧对BMSCs有复杂的影响[41]。

1.4。细胞内的乏氧应答

低氧环境中的细胞具有细胞内信号传导机构，其允许适应和响应降低的氧可用性。缺氧触发的复杂分子事件主要由首先被确定为与3相互作用的核因子核制的HIF促红细胞生成素的增强序列(EPO)基因响应于低氧[42]。它由两个亚基组成:HIF-alpha (HIFα.）和-beta（HIFβ）其中前者是一个响应于氧气水平而后者则是组成性表达的[43]。在氧气存在下，HIFα.通过脯氨酰酶（PHDS）在保守的脯氨酸残基上羟基化[44]。这导致HIF的构象变化α.暴露于von hippel-lindau（pvhl）泛素连接酶的含有羟基化的hifα.劣化[44，45.]。由于博士使用分子氧进行羟化，他们被认为是细胞内氧水平的主要传感器[46.]。实际上，在缺氧条件下，羟基化和随后的HIF降解α.失败导致HIF的稳定和二聚体α.与β亚基上调的多个缺氧自适应基因的表达[47.]。这些包括例如血管内皮生长因子（VEGF.）通过促进血管生成[有助于暴露于低氧条件的细胞的存活48.]。HIF-VEGF轴在缺氧暴露的hBMSCs中起作用，表明其缺氧表型的展开，至少部分是由hif介导的机制协调的[47.]。

1．5．缺氧环境下骨髓间充质干细胞的分子特征

在施加氧依赖性腺苷三磷酸（ATP）生产的细胞中，大部分氧气被氧化磷酸化消耗。在20％氧气下生长的HBMSCs在线粒体中的氧气消耗增加了2倍，与在缺氧条件下的细胞相比，缺氧条件的细胞需要调整其新陈代谢以适应氧气耗尽[49.]。在低氧张力下培养的HBMSCS显示出升高的葡萄糖摄取，除了在三羧酸循环（TCA）中间体中的葡萄糖衍生的碳掺入表明复合代谢开关中的葡萄糖衍生的碳，以便在厌氧条件下最大化能量产生（图1。）[50.]。此外，缺氧HBMSCS还显示在TCA循环中的碳源谷氨酸含量的差异利用率。然而，伴随的低氨产生表明谷氨酸主要通过转氨酶代谢而不是缺氧HBMSC中的谷氨酸脱氢酶[50.]。仲定量不会导致谷氨酸代谢对氨产生，这可能是有益于细胞，因为氨被认为对HBMSC培养物有毒[51.，52.]。因此，观察到在2%氧气条件下生长的hBMSCs比在20%氧气条件下生长的hBMSCs具有更高的增殖率，这提出了一个问题，即这种差异的增殖能力，至少在一定程度上是由于低氧条件下氨产量减少造成的体外状况 [53.]。由于增殖往往抑制分化，人们可以推测如果缺氧会干扰骨髓基质细胞[的分化能力54.]。实际上，端粒酶逆转录酶的表达（叔）和八聚体结合蛋白4（10.），未分化细胞的标记，缺氧HBMSCs增加[55.] （数字1）。此外，缺氧似乎增加G1被捕的hBMSCs细胞亚群说，很显然，不能分化成骨或脂肪组织[56.]。然而，相反，其他研究发现人类和啮齿动物缺氧BMSC培养物中的增殖升高10.表达，这可能反映了在骨髓间充质干细胞培养中存在对缺氧反应不同的不同亚群[57.，58.]。事实上，与那些更倾向于软骨或脂肪形成的细胞相比，那些更倾向于成骨细胞谱系的细胞似乎表现得不同。缺氧的hBMSC在培养14天和21天后不能显示出如钙化或碱性磷酸酶等成骨特征，这一发现支持了这一概念[49.]。在Accordanec，Runx系列转录因子2（RUNX2），Osteocalcin（伯克拉普）和I型胶原蛋白（COLI）全部在缺氧HBMSC中被压抑VEGF.诱导表明HIF途径在这些细胞中被激活，而骨肉机械没有完全啮合[59.] （数字1）。这些观察结果表明，对于分化成骨质发生谱系，需要在常见条件下培养BMSC。有趣的是，当缺氧HBMSCs转移到常氧条件时，培养物显示出差异的骨质发生潜力的成骨异质性，并表明缺氧适应诱导干扰，显然，氧气苛刻的成骨计划的永久分子变化[49.]。与此相反，缺氧的hBMSCs显示出增强脂电位诱导脂肪细胞特异性基因和脂滴的累积相比于含氧量正常培养条件下保持后7-20天[细胞58.，60.]。然而，值得注意的是，还有关于差异缺氧条件下的减毒脂肪发生的报道。例如，长期缺氧显然阻断了HBMSC中的脂肪生成分化[61.]。虽然富含溶血性较高的氧气需求的确切原因尚不清楚，但它可能与缺氧BMSCs的氧化磷酸化能力降低有关[49.]。可替代地，考虑到终端分化为衰老的特殊形式，可以推测如果缺氧会干扰通过阻断其谱系特异性衰老的BMSCs的成骨分化。

1．6．骨髓间充质干细胞衰老和低氧条件

越来越多的证据表明，缺氧影响骨髓间充质干细胞衰老，至少部分是通过重新编程细胞碳水化合物代谢[49.] （桌子1）。事实上，代谢物，象乙二醛，触发器这伴随的代谢衰老标志物升高的水平，包括衰老相关的hBMSC衰老β半乳糖苷酶（SA-β-gal）或者α.-L-氰化酶（α.-fuc）活动[62.]。此外，患有Cyanotic先天性心脏病（CCHD）的患者骨髓的代谢组学呈大幅增加D- 患有患者BMSC的过早衰老的糖糖水平[63.]。D-GalactiOse是一种众所周知的衰老诱导代谢物，主要通过氧化应激作用[64.]。有趣的是，升高了β-gal水平是长期识别的衰老标记，所以人们可以推测这一作用D- BMSC衰老中的糖糖可能不一定限于严重的慢性缺氧条件。实际上，HBMSCS孤立的较旧，但不是缺氧捐赠者也显示出升高的SA-β-gal和脂血素水平与从小捐赠者获得的HBMSC相比，增殖能力降低了[65.，66.]。基于这些发现，缺氧似乎通过衰老激发代谢变化，缺氧在人类中衰老效应（图1）。

显然，在氧气耗尽环境中激活的复杂的自适应措施也影响脂质代谢。实际上，脂肪酸结合蛋白3（FABP3），脂肪酸结合蛋白家族的肌肉和心脏特异性成员在缺氧HBMSC中上调[67.]。FABP家族成员不仅分别调节脂质代谢和磷脂生物合成，这是能量生产和细胞分裂的关键方面，而且还促进内皮细胞增殖，促进成脂分化[68.- - - - - -70]。然而，有趣的是，缺氧诱导的FABP3抑制HBMSC的增殖，即返回，可以减少复制突变的积累，从而衰老[67.]。事实上，hBMSCs体外增殖导致各种突变的积累和染色体不稳定，最终导致细胞周期阻滞和衰老[71.]。衰老的骨髓间充质干细胞还积累活性氧(ROS)，通过氧化DNA损伤，不仅降低分化能力，而且上调衰老标志物p53和p21，导致细胞周期阻滞[72.- - - - - -76.]。衰老HBMSCs显示P53和P21活性和P21逆转衰老表型的遗传烧蚀[77.- - - - - -79.]。此外，抗氧化剂或降低的ROS生产缓慢过早衰老HBMSC和抑制P21和P53表达[80，81.]。因此，尽管有代谢适应触发衰老的发现，人们可以推测缺氧条件通过减少ROS的形成导致衰老的整体下降。确实，有报道称在缺氧条件下培养骨髓间充质干细胞可以抑制衰老，促进细胞的未分化状态[82.，83.]。在这些表型效应之前，hif介导的基本螺旋-环-螺旋转录因子TWIST (TWIST1）因此导致HBMSCS中P21的下调[84.]。此外，在啮齿动物细胞中，HIF的抗衰老效果，很显然，由HIF介导的上调巨噬细胞抑制因子（MIF），p53的支撑的想法，缺氧的整体效果是相当的抗衰老和介导的已知下调剂通过经由多个效应的HIF途径[85.] （数字1）。

类似地，在研究缺氧下分析端粒长度，BMSCs的Inthe Sendence的另一个标志的研究中获得了矛盾的结果。具有细胞聚粒的细胞通常显示衰老表型，包括P53和P21活化和端粒聚集，也导致进一步的DNA损伤，并且这些标志在衰老HBMSCS中报告了[86.- - - - - -88.]。然而，在低氧环境中保持BMSCs是否可以阻止或逆转这些变化尚不清楚，因为在缺氧的hBMSC培养中，端粒酶活性升高，端粒长度增加和端粒缩短[53.，84.]。对于前者，报道NAD依赖性蛋白质脱乙酰沉默调节蛋白1（SIRT1）参与在大鼠BMSCs（rBMSC）染色体末端维持端粒酶活性和降低DNA损伤的。事实上，在年轻的rBMSCs导致，而其老rBMSCs上调早衰SIRT1的抑制作用，显然，降低衰老的表型，并增加增殖89.]。如果SIRT1，然而，参与维持缺氧条件下端粒是因为尚未被阐明，在缺氧条件下，细胞内NADH水平增加导致S的压制IRT1在已建立的细胞系中[90.]。此外，SIRT1能使HIF-1去乙酰化，从而减弱其反式激活活性，从而抵消hif介导的缺氧肾小管间质细胞效应[91.]。因此，SIRT1在缺氧HBMSCs中端粒长度调节中的可能作用需要进一步研究。

除了上述代谢相关的机制，自噬也似乎是在维持干细胞的表型和衰老的抑制作用[重要92.]。实际上，通过自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤对自噬的抑制导致MBMSC的早期衰老。相反，自噬激活增加了相同细胞的增殖能力[93.]。缺氧，显然，通过抑制MTOR途径，通过抑制MTOR途径来提动HBMSCs的自噬，已知的自噬抑制剂[94.，95.]。实际上，印度刺猬（IHH）蛋白的MTOR途径和ROS产生的抑制在HBMSCs中逆转了衰老表型，包括其自身受体PTCH1 / 2的下调，老化HBMSC的分子标志之一[96.，97.] （数字1）。BMSC衰老的另一个潜在的自噬相关监管机构是特殊的富含AT结合蛋白2（SATB2），这似乎是负责伴随着更高的多能性和两者常氧和缺氧条件下颌骨的hBMSC的抗衰老能力提高自噬活动。通过mTOR信号传导途径SATB2导致的自噬相关基因的表达增加的活化98.]。此外，胫骨HBMSC中SATB2的外源表达导致自噬能量和多能性增加[98.]。

2.讨论

由于成人组织中的低频需要体外扩大细胞疗法目的，了解BMSC衰老的基础机制似乎对发展有效的BMSC的治疗方式至关重要。尽管如此，我们目前关于BMSC衰老效果的知识往往是有争议的。实际上，当非酸性衰老细胞的促炎剂分泌的同时，通过抑制巨噬细胞和淋巴细胞增殖，衰老HBMSCs似乎保持抗炎特性[99.- - - - - -101.]。虽然这可能表明，BMSC衰老不一定是从视治疗是不利的，现在人们普遍认为衰老BMSC从根本上改变细胞的特性，使其不利影响他们的临床潜力。

当前数据表明，在衰老期间的细胞内环境稳定的受影响的方面之一是碳水化合物代谢。数据还表明，氧气耗尽时，改变的碳水化合物代谢可能有助于缺氧的抗衰老作用。一些数据似乎表明，缺氧引发的代谢改变的某些方面，如增加D-半乳糖负荷，也可能促进衰老进程。因此，这些观察结果提出了一个问题:碳水化合物供应的组成是否在决定缺氧预适应的整体效果方面至关重要体外hBMSC的培养。

显然，反应性氧物种也在BMSC衰老中发挥关键作用，因此减少ROS生产的措施也可能被认为是有效的体外干预预防骨髓间充质干细胞衰老。事实上，通过将细胞暴露在缺氧环境中来减少氧负荷似乎可以延长骨髓间充质干细胞的寿命，并保持它们向软骨和脂肪生成谱系分化的能力。最合理的解释是，缺氧减少了ROS的形成，从而减少了对细胞成分的分子损伤。这一观点显然得到了一些观察结果的支持，这些观察结果表明，参与清除受损细胞成分的机制，如自噬，可以逆转衰老表型。因此，除了溶酶体介导的自噬，蛋白酶体系统似乎也参与了骨髓间充质干细胞衰老的控制。事实上，泛素C的下调（UBC）在BMSC中导致复制衰老过表达UBC.在hBMSC中导致增殖增加和衰老抑制[102.]。不幸的是，没有获得重要数据UBC.在不同氧气条件下的表达到迄今为止，因此测定缺氧在缺氧下BMSCs衰老的潜在作用需要进一步调查。

虽然使用低氧环境体外骨髓间充质干细胞的培养似乎是合乎逻辑的，但对骨髓间充质干细胞培养行为的观察是矛盾的体外缺氧条件表明需要进一步调查来细节对BMSC扩张进行缺氧的最佳用途。然而，这些调查需要标准化，因为目前数据表明对缺氧的物种特异性BMSC反应。实际上，虽然RBMSCs显示出血糖培养条件下碱性磷酸酶活性和钙的钙磷酸酶活性和钙的积累，但HBMSCs在氧气耗尽培养物中显示出瘫痪的成骨分化[103.，104.]。同样，hBMSCs由于端粒缩短而实现的衰老是不可逆的，而大鼠骨髓间充质干细胞可以逃避端粒缩短介导的衰老而成为恶性[105.]。

缺氧的应用方式体外扩展BMSCS也需要进一步的表征。短期缺氧似乎有益于BMSC衰老，而长期病理缺氧在人BMSC中诱导过早衰老。实际上，CCHD患者的BMSC被倾向于过早衰老，多谱系分化潜力受损[63.]。除了持续时间，曝光模式似乎也很重要。RBMSCs的缺氧预调节7天，然后暴露于环境氧气条件7天，导致增殖增加，增强成骨分化和抗凋亡B细胞CLL /淋巴瘤2的诱导（BCL2）和Bcl-2样蛋白1编码基因（BCL2L1）与在环境空气或缺氧不连续14天的培养物相比[106.]。

然而，一些数据表明，即使是缺氧也不能逆转衰老的所有方面。从患有骨关节炎的老年患者分离的骨髓间充质干细胞在缺氧条件下未能表现出向骨、软骨或脂肪细胞谱系的强大分化。这些骨髓间充质干细胞显示出细胞谱系特异性基因的表达减少，如SRY-box转录因子9 (SOX9.）和I型胶原α1链（COL1A1)，碱性磷酸酶(Alpl.）和成骨蛋白质（op.）对于骨细胞谱系和伯克拉普和脂肪酸结合蛋白4（Fabp4.关于脂肪细胞谱系与来自相同分离物的细胞相比，保持在环境氧气紧张局部，表明慢性炎症内部的潜在促衰老效应和/或耗尽的适应措施来应对缺氧[107.]。此外，CCHD患者BMSC的早熟衰老似乎被肠道微生物症脱敏症介导，尤其是通过乳酸杆菌的还原，通过碳水化合物代谢的全身偏差表明即使显然，无关的潜在的医疗条件可能会影响分离的BMSC的质量[63.]。

3.结论

尽管在缺氧对骨髓间充质干细胞衰老的影响方面，偶尔有相互矛盾的观察，但缺氧暴露人类骨髓间充质干细胞现在被认为有助于延缓细胞周期的永久阻滞体外培养综合。然而，需要进一步的研究来确定详细的方案，以最大限度地减少低氧预处理的潜在不利影响，同时最大限度地提高其抗衰老作用。同时，这些工作将有助于理解氧在细胞衰老中的作用，并阐明其潜在的分子机制，使我们更接近骨髓间充质干细胞生理学的基础。

缩写

ATP：	腺苷三磷酸
CCHD:	紫绀型先天性心脏疾病
CCR7:	趋化因子受体7.
趋化因子受体CXCR4:	趋化因子受体4型
EPO：	erythropoietin
FABP3：	脂肪酸结合蛋白3
HBMSCS：	人体BMSC
HIF：	缺氧诱导因子
HIF.α.：	低氧诱导因子-α
HIF.β：	缺氧诱导因子 - β
HIF1：	缺氧诱导因子1
本次事件:	印度刺猬
IL：	白细胞介素
MBMSC：	鼠标BMSC
m-csf：	巨噬细胞集落刺激因子
MIF：	巨噬细胞抑制因子
Oct4：	八胞胎结合蛋白4
PHDS：	脯氨酰酶
pVHL:	von hippel-lindau
RBMSC：	大鼠BMSC
ROS：	反应性氧气
RUNX2：	Runx系列转录因子2
SATB2：	特别AT丰富结合蛋白2
sa-β-gal：	衰老相关β- 高烷基酶
SCF：	干细胞因子
SASP：	衰老相关分泌表型
SIRT1：	Sirtuin 1.
转折:	基本螺旋环 - 螺旋转录因子
TERT：	端粒酶逆转录酶
TCA：	三羧酸循环
UBC：	泛素C.
VEGF：	血管内皮生长因子
α.-Fuc:	α.-L-focusidase。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考

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