核糖核酸甲基化的作用在调节干细胞的命运和Function-Focus m⁶一个

文摘

干细胞的RNA甲基化的生物学作用吸引了越来越多的关注。最近的研究表明,RNA甲基化在自我更新中起着至关重要的作用,干细胞的分化和致瘤性。在本文中,我们专注于RNA甲基化修饰的生物作用包括N6-methyladenosine 5-methylcytosine, uridylation胚胎干细胞,成体干细胞,诱导多能干细胞,干细胞和癌症,提供新的见解的潜在创新治疗癌症或其他复杂疾病。

1。介绍

超过150种RNA修改已确定,并广泛分布在各种类型的RNA,信使核糖核酸(mRNA)等转移核糖核酸(tRNA),核糖体RNA (rRNA),微RNA (microRNA的),和长非编码RNA (lncRNA) [1]。核糖核酸甲基化是其中一个最重要的修改,主要包括N6-methyladenosine (m⁶),5-methylcytosine (m⁵C)和uridylation (U-tail) [1,2]。一般来说,在不同类型的RNA核糖核酸甲基化有不同的功能。干细胞是一群细胞自我更新和多向分化潜能3]。再生医学的核心组成部分,已广泛应用于治疗各种疾病,如神经系统、免疫系统、造血疾病(4]。最近的研究表明,RNA甲基化起着至关重要的作用在干细胞的自我更新和分化和致瘤性的癌症干细胞(二者)[5]。

RNA中甲基化修饰,m⁶一是最丰富的修改在真核生物之一,和epitranscriptomic检测技术都集中在m⁶最深入的修改,使其干细胞。然而,或许是由于缺乏有效的方法来检测其他RNA修改网站,研究m⁵C和U-tail干细胞是有限的。本文总结了RNA的分子机制甲基化和甲基化生物功能的RNA在胚胎干细胞(ESCs),成人干细胞(对asc),诱导多能干细胞(万能),和二者,专注于m⁶一个。

2。核糖核酸甲基化修饰

RNA的甲基化修饰主要包括m⁶,米⁵C, U-tail及其分子机制进行了总结如下。

米⁶是一种最丰富的修改在mRNA和lncRNA,这在1970年代首次被发现(6,7]。米⁶腺苷的大约占-0.4% 0.1%和50%的总甲基化核苷酸在哺乳动物RNA (8]。m⁶修改动态可逆的,主要发生在RRACH (R代表或G和H表示,U,或C)序列(8]。三个关键因素参与⁶修改,包括“作家”、“橡皮擦”和“读者。”“作家”调解RNA甲基化过程,这是一个甲基转移酶组成的复杂的三个核心组件:methyltransferase-like (METTL) 3, METTL14,和霍奇金病的肿瘤1-associating蛋白质(WTAP) [9,10]。此外,锌指CCCH-type包含13 (ZC3H13) rna结合主题15 (RBM15) virilizer-like m⁶相关的甲基转移酶(VIRMA) Cb1 protooncogene-like 1 (CBLL1) KIAA1429, HAKAI RNA甲基化参与作为辅助元素(9- - - - - -11]。METTL5最近被确认为一种RNA甲基转移酶,它催化m⁶在18 s rRNA [12]。“橡皮擦”调解RNA的脱甲基作用。脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)和烷基化DNA修复蛋白alkB同族体5 (ALKBH5)是两个主要demethylases目前已知(9]。“读者”负责“阅读”的信息RNA甲基化修饰参与翻译、退化、和其他流程的下游RNA (13]。YT521-B同源domain-containing家庭(YTHDF)(包括YTHDF1 YTHDF2, YTHDF3 YTHDC1, YTHDC2),异构核核糖核蛋白(hnRNP)家庭(HNRNPA2B1、HNRNPC和HNRNPG)、胰岛素样生长因子2信使rna结合蛋白1 ~ 3 (IGF2BP1 ~ 3),和真核起始因子3 (EIF3) m⁶结合蛋白(13- - - - - -15]。虽然米⁶可能阻止非标准:G碱基配对并影响RNA结构,它不改变编码能力或碱基配对的腺嘌呤与尿嘧啶或胸腺嘧啶(8]。此外,m的发生⁶可能影响表达水平,翻译效率、核保留,RNA剪接,稳定10,14]。米⁶密切相关的人类肥胖、癌症和其他疾病和参与昼夜节律的调节,细胞减数分裂,细胞重新编程,干细胞增殖等生物学过程(6,8,16,17]。

除了米⁶,米⁵C是另一个甲基化修饰形式广泛存在于RNA (18,19]。核糖体RNA出口的重要调节器,组装、翻译、RNA稳定性和其他重要的生物过程20.- - - - - -24]。米⁵4 C甲基转移酶主要包括tRNA甲基转移酶(TRM4) tRNA天冬氨酸甲基转移酶1 (TRDMT1)和太阳NOL1 / NOP2 /域(NSUN)家庭20.,21,25,26]。然而,酶能够扭转m⁵C甲基化在RNA没有被发现。尽管RNA的脱甲基m⁵C可以催化春节,进一步验证是必需的(27]。ALYREF和Y-box结合蛋白1 (YBX1)作为读者专门识别m⁵C修改(28,29日]。

U-tail,首次发现在1970年代(2),可以促进RNA的降解,影响其处理,改变其路径或活动(30.- - - - - -32]。U-tail“作家”主要是终端uridylyltransferases(图)2,32,33]。TUT4(也称为ZCCHC11和TENT3A)和TUT7 (ZCCHC6或TENT3B)被确定为两个重要TUTases参与信使rna降解[32]。deuridase是否作为一个“橡皮擦”的过程中扮演监管角色U-tail仍不清楚。的核酸外切酶DIS3L2和Lsm1-7复杂可能是“读者”或“感受器”选择性U-tail识别(2]。U-tail,与人类的许多疾病,如癌症和心脏肌强直性营养不良,起着至关重要的作用在病毒免疫防御和脊椎动物早期发育2,30.,33]。

核糖核酸甲基修饰符的发现和绑定蛋白质和RNA的参与代谢处理表明,RNA甲基化有重要的生物功能。

3所示。米⁶和胚胎干细胞

的动态监管⁶修改为多能性是必不可少的,自我更新和分化的ESCs(表1)。

米⁶信使rna的转录后的修改是最普遍和参与mRNA稳定、拼接、翻译、和其他生物过程(34]。黄等人证明了m⁶峰值附近的mRNA修改丰富的组蛋白H3 trimethylation Lys36 (H3K36me3),这是一种组蛋白标记,减少当H3K36me3耗尽在鼠标的ESCs [35]。METTL14, m的一个主要组成部分⁶甲基转移酶复杂,可以识别和结合H3K36me3然后推动cotranscriptional沉积⁶答:在鼠标的ESCs,METTL14击倒和H3K36me3损失显著降低⁶transcriptome-wide水平和多能性记录,导致增加细胞具备干细胞。ESCs H3K36me3抑制分化的多能性,促进小鼠部分通过调节m⁶几个关键的多能性基因的修改,比如octamer-binding转录因子4 (OCT4性别决定地区),Y -(对不起)框2 (SOX2),NANOG(35)(图1)。这些结果表明,m⁶一个RNA甲基化和组蛋白修饰在ESC多能性和分化的规定进行交互。此外,米⁶被认定为监管机构在老鼠确保及时终止天真的多能性多能,差别因素对这些是必要的适当的血统起始和分化36]。的损失METTL3在胚胎植入前的外胚层和幼稚的ESCs导致附近完成m的损耗⁶一个信使rna。然而,METTL3^−−/ESCs仍然保留他们的天真的多能性。异常和限制血统起始随后发生在postimplantation阶段和结果在早期胚胎杀伤力36]。这些结果的基础研究的角色⁶在其他干细胞发育过渡和探索其他可能的m⁶一个函数。太阳等人报道,细胞外调节蛋白激酶(ERK)依赖的磷酸化METTL3和WTAP促进ESC分化37]。缺乏METTL3 / WTAP磷酸化降低m的衰变⁶标签多能性因子转录和陷阱鼠标ESCs多能状态(37)(图1)。另一个米⁶一个甲基转移酶METTL5最近被证明是重要的ESC多能性和分化。Ignatova等人报道的缺失METTL5在鼠标的ESCs结果在减少全球翻译速度,自发的多能性的损失,损害分化潜能(12]。兴等人也发现删除的METTL5导致鼠标ESCs[急剧分化的缺陷38]。ZC3H13、锌指蛋白起着至关重要的作用在调节m RNA⁶甲基化在ESC核。ZC3H13作品一起WTAP-VIRILIZER-HAKAI复杂促进mRNA m⁶处理(39]。核本地化WTAP ZC3H13是必要的,VIRILIZER, HAKAI。ZC3H13ESCs击倒在小鼠显著降低了m⁶水平,受损的自我更新和分化引发39]。上述研究表明,这些m⁶一个甲基转移酶发挥重要作用在ESC分化和多能性不同的监管机制。

RNA demethylase FTO通常是磷酸化,糖原合成酶激酶- 3 (GSK)和导致polyubiquitination,在GSK-3-knockout ESCs受损,导致增加FTO蛋白质含量(40)(图1)。m⁶pluripotency-related mrna Esrrb和原癌基因的水平减少因为FTO蛋白质含量的变化40]。研究表明,FTO和GSK-3交互参与干细胞多能性的规定。

YTHDF蛋白最近提议执行不同的细胞功能。王等人报道,损耗YTHDF3ESCs导致损失的多能性加速标记基因的表达在三个胚芽层的形成41]。刘等人表明,淘汰赛的ESCs METTL3或YTHDC1鼠标增加染色质可访问性和激活转录一个m⁶依赖的方式(42]。Lasman等人系统地摧毁了(KO)每个YTHDF1/2/3读者和读者这三个在一起(triple-KO)分析ESCs的效应在小鼠体外,发现只有triple-KO ESCs不能正确区分和现在长期mRNA半衰期在single-KOs(虽然没有显著的影响43]。这表明之间存在补偿三个蛋白在小鼠的ESCs YTHDF读者。

类似的作用⁶信使rna修改的ESCs的命运,m⁶一个在lncRNA也影响ESC多能性和分化。杨等人报道,linc1281删除影响鼠标的ESCs的分化,但linc1281不是必要的自我更新鼠标ESCs [44]。m⁶linc1281记录修改明显富集。包含RRACU linc1281 m⁶一个序列图案可能恢复linc1281-deficient鼠标ESCs的分化能力44]。从力学上看,linc1281调节小鼠ESC封存相关let-7 microrna多能性和分化,这取决于m⁶(44]。

4所示。米⁶一个和成体干细胞

许多研究已经报道的关键生物功能⁶修改对asc在不同。在这里,我们总结的研究成果⁶修改在造血干细胞(hsc),神经干细胞(nsc)和骨髓间充质干细胞(bmsc)(表1)。

4.1。米⁶和肝星状细胞

肝星状细胞是来源于ESCs和有很高的自我更新和多分化能力(45]。按照一定的规则肝星状细胞发育成成熟血细胞的影响下的各种监管因素造血微环境(45]。m⁶修改在造血发展中扮演着重要角色在脊椎动物胚胎发生(46]。

METTL3 m是一个关键组成部分⁶甲基转移酶复杂。METTL3删除促进细胞分化和减少细胞增殖在人类造血干细胞和祖细胞(公司)47]。相比之下,野生型METTL3超表达抑制细胞分化,促进细胞生长在体外(47]。值得注意的是,李等人报道相反的结果:条件删除METTL3成人骨髓中造血系统导致HSC积累,和造血干细胞分化的封锁导致显著减少调整潜在的体内和体外的48]。然而,髓细胞的数量和功能没有影响METTL3删除。作者确定了米⁶一个目标在肝星状细胞RNA序列相关的2073个基因,发现明显的浓缩造血分化,和m⁶这些基因的修改是依赖METTL3(48]。此外,MYC被认定为主要功能的目标m⁶在肝星状细胞。进一步验证两者的区别研究需要进一步研究,和m的角色⁶在肝星状细胞和祖细胞可能需要个人识别。程等人发现了m⁶HSC身份的维护是至关重要的和对称的承诺,与正常非对称的承诺METTL3损耗(49]。高等人表明损失METTL3导致有缺陷的胎儿造血祖细胞增殖,血统的承诺,和成熟,不成熟的公司积累和合成造血衰竭(50]。张等人还揭示了m的至关重要的作用⁶修改公司的命运在脊椎动物胚胎发生。作者发现m⁶一个峰值明显富集在斑马鱼RRACH图案,与这个结果符合研究哺乳动物(51]。在METTL3有缺陷的胚胎,延迟YTHDF2-mediated动脉内皮基因的mRNA衰变notch1a和m rhoca导致明显降低⁶一个水平和公司的封锁51)(图2)。因为切口的持续激活信号的动脉内皮细胞METTL3有缺陷的胚胎封锁了endothelial-to-hematopoietic过渡,生产最早的公司是抑制51]。这些发现表明METTL3可能是中央监管机构的公司的命运。

李等人证实了m的角色⁶读者对asc蛋白质YTHDF2维护(52]。作者表明,YTHDF2起着至关重要的作用在调节体内肝星状细胞的扩张通过调节稳定性的各种mrna必不可少的造血干细胞自我更新(52]。

METTL14,另一个主要的m⁶甲基转移酶,是正常的公司中高度表达,减少在骨髓分化。抑制METTL14促进终端骨髓分化正常的公司(53]。

总的来说,这些结果明确m的深远的影响⁶在这个过程中造血作用。METTL3、METTL14 YTHDF2可能作为关键目标⁶调节造血干细胞自我更新和分化的临床研究。

4.2。米⁶和国家安全委员会

米⁶一个是调节神经系统发育和成年神经发生的关键(54]。的损失METTL3大大降低了m⁶一个水平的成年人nsc (aNSCs)和抑制扩散aNSCs而不影响他们的同质性55]。METTL3缺乏不仅抑制神经元的发展也使aNSCs更倾向于神经胶质的分化谱系;新的神经元形态成熟的成年人的大脑也是影响(55]。METTL3-mediated米⁶修改调节组蛋白甲基转移酶Ezh2表达式转化水平。Ezh2过度可能会改变神经系统发育和神经发育缺陷所致METTL3不足(55]。此外,METTL3可能导致脊髓再生。兴等人显示的守恒特性METTL3小鼠脊髓损伤模型的变化,的表达METTL3增加在国家安全委员会(56]。另一个米⁶需要一个甲基转移酶METTL14 NSC增殖和维护NSC处于未分化状态。METTL14淘汰赛减少NSC增殖和促进过早NSC分化,这表明m⁶对于NSC自我更新是必要的(57]。

同样,米⁶demethylase FTO是关键在神经发育和神经发生。FTO被强烈的表达在神经元和aNSCs和产后期间表达的动态神经发育58]。FTO删除导致减少大脑的大小和体重。缺乏FTO可以抑制aNSCs体内的增殖和神经分化,导致小鼠的学习和记忆障碍(58]。曹等人发现FTO缺乏aNSCs暂时性的增加aNSCs的扩散,促进神经元分化,但在长期来看,FTO缺乏抑制成年神经发生和神经发展通过调制Pdgfra / Socs5-Stat3途径[59)(图2)。

删除的m⁶读者在胚胎新皮层蛋白YTHDF2严重影响神经干细胞和祖细胞的自我更新(NSPCs)和时空的一代的神经元和其他细胞类型60]。NSPC增殖和分化能力被显著降低YTHDF2^−−/胚胎在体内和体外实验(60]。YTHDF2^−−/神经元神经突不能产生正常的功能,和表达的基因丰富的神经发育途径非常干扰(60]。水平的提高米⁶修改后的记录是由延迟信使rna的降解YTHDF2^−−/NSPCs,这可能导致神经发生缺陷(60]。

综上所述,作者、橡皮擦和读者的m⁶修改所有参与神经系统的发展和对神经发育有至关重要的影响。

4.3。米⁶和综合

bmsc具有多向分化的潜能,可以支持造血作用,促进HSC植入,参与组织再生等关键生物过程和免疫特权,在干细胞治疗中有着广阔的应用前景和再生医学(61年]。m⁶修改涉及bmsc的发育和分化。米的表达⁶一个甲基转移酶METTL3显著调节猪bmsc的脂肪形成的过程(pBMSCs) [62年]。缺乏METTL3在pBMSCs能促进脂肪形成和调解Janus激酶1 (JAK1在一个m)表达式⁶A-YTHDF2-dependent方式(62年]。METTL3缺陷降低了m⁶JAK1的水平,从而提高稳定性的YTHDF2-dependent JAK1 mRNA。JAK1影响脂肪生成通过调节STAT5表达式和活动。STAT5可以直接绑定到CCAAT /增强子结合蛋白(C / EBP)β启动子控制其活动和调解JAK1-regulated脂肪形成的基因表达,从而影响脂肪生成(62年)(图2)。本研究为潜在的分子机制提供一个新的视角⁶修改在调节BMSC分化成脂肪细胞和干细胞再生医学可能提供重要的参考价值和肥胖症的治疗。

此外,METTL3bmsc不足可能导致骨损伤,成骨分化能力不足,增加脂肪形成的潜力。Yu认为METTL3是一个至关重要的监管机构在成骨分化的发展63年]。METTL3高度表达osteogenically分化bmsc [64年]。的损失METTL3抑制bmsc的成骨分化潜能(64年]。燕等人报道,METTL3-induced m⁶的甲基化通过m rna bmsc的促进成骨分化⁶本文转录后的调控runt-related转录因子2 (RUNX2) [65年]。的沉默METTL3由短核RNA)降低m⁶甲基化水平,抑制成骨分化的bmsc和骨量减少65年]。此外,METTL3过度的bmsc可防止骨质疏松症引起的小鼠雌激素缺乏症(66年]。在机制方面,甲状旁腺激素(素/甲状旁腺激素receptor-1轴是一个关键的m (PTH1R)信号⁶bmsc的下游通路(66年]。METTL3条件敲除的翻译效率降低PTH1R bmsc和干扰PTH-induced成骨和体内脂肪形成的影响66年)(图2)。这些结果提供新的见解m的监管作用的关键⁶在骨骼健康和疾病以及新的证据表明干细胞分化的调控⁶一个。

需要的demethylase活动FTO MSC分化。王等人证明了接触TNF - mscα足以压制FTO表达,导致增加Nanog信使核糖核酸甲基化,减少Nanog信使rna表达,减少了msc分化潜力的(67年]。

5。米⁶一个和诱导多能干细胞

最初的细胞则通过使用病毒载体转移四个转录因子,OCT4、SOX2, Kruppel-like因子4 (KLF4),原癌基因,分化成体细胞重编程。万能干细胞治疗人类疾病中有着广阔的应用前景和器官移植68年]。因为他们的相似性和生理特性在人类基因组中,猪万能(piPSCs)已成为一个理想的替代研究模型对人类的ESCs(为)。m⁶修改过程中起着重要作用调解piPSCs的多能性。METTL3在piPSCs删除显著影响细胞自我更新和多潜能。METTL3控制STAT3-KLF4-SOX2信号通路的调节JAK2和SOSC3表达YTHDF1 / YTHDF2-orchestrated方式调节piPSC多能性(69年)(图3、表1)。

虽然等人报道,细胞内效应器SMAD2 SMAD3 (SMAD2/3)与METTL3-METTL14-WTAP交互复杂以苯丙酸诺龙/节点相互依赖的方式为其和人类万能(hiPSCs) [70年)(图1和3、表1)。的相互作用能促进m⁶一个沉积记录子集参与早期细胞命运的决心。由此而来的负面反馈使这些成绩单不稳定,导致快速降解后抑制苯丙酸诺龙/节点信号(70年]。促进机制及时撤回多能性和诱发neuroectodermal分化。

m⁶读者需要蛋白质YTHDF2和YTHDF3重编程体细胞到万能(71年]。YTHDF2高度表达的万能和神经分化中表达下调72年]。损耗的YTHDF2则会导致稳定的一群⁶修改记录与神经系统发育有关,多能性,诱导neural-specific基因表达(72年)(表1)。

6。米⁶,二者

二者是不同肿瘤类型的一个小子集,自我更新和分化的双重特性,在肿瘤的发生和发展是至关重要的。二者对大多数治疗癌症的复发,因此相关(73年]。因此,开发更有效的治疗需要CSC监管的分子机制的进一步探索。

6.1。米⁶一个和lsc

与健康相比,公司或其他类型的癌细胞,m⁶一个甲基转移酶METTL3更丰富的急性髓系白血病(AML)细胞。此外,METTL3损失在人类骨髓白血病细胞系可导致细胞分化和凋亡,阻碍进步的白血病在受体小鼠体内。米⁶能促进翻译原癌基因,bcl - 2, PTEN mrna在人类AML MOLM-13细胞系(47]。巴比里等人也证明了METTL3是一个关键基因AML细胞生长(74年]。的差别在免疫缺陷小鼠,对这些基因METTL3导致细胞循环逮捕、白血病细胞分化和白血病建立失败。METTL3与染色质和位于活跃的基因的转录起始位点。此外,大多数的这些基因有CAATT-box结合蛋白CEBPZ转录起始位点,为METTL3招募到染色质是必要的(74年]。Promoter-bound METTL3诱发米⁶修改相关的编码区mRNA转录和提高翻译效率,减轻核糖体停滞74年]。这些结果表明,METTL3可能骨髓恶性肿瘤治疗的潜在目标。

METTL14,另一个米⁶甲基转移酶,强烈表达了AML细胞携带t (11 q23处)、t(15、17),或t(8; 21)和降低骨髓分化(53]。METTL14抑制促进终端AML细胞的骨髓分化和抑制AML细胞生存和增殖。METTL14至关重要的开发和维护AML和白血病干细胞的自我更新起始细胞(lsc或地方政府投资公司)(53]。METTL14致癌作用通过调节其关键目标,如MYB和MYC通过m⁶一个修改。

的demethylase ALKBH5白血病细胞中扮演着关键的角色转换,AML开发和维护,LSC /地方政府投资公司通过转录后的调控自我更新的关键目标通过m⁶依赖机制(75年]。沈等人证明了针对ALKBH5有效抑制AML开发/维护和抑制LSC自我更新,同时保留正常的造血作用[75年]。王等人表明ALKBH5需要维持LSC功能不过是可有可无的正常造血作用,揭示KDM4C-ALKBH5-AXL信号轴在AML的开发和维护76年)(图4)。这些发现表明一个潜在的治疗策略,选择性地治疗AML ALKBH5目标。

m⁶读者蛋白质YTHDF2已被证明是在广泛的人类AML [77年]。YTHDF2至关重要疾病开始在老鼠和人类AML和繁殖。YTHDF2可以降低m的半衰期⁶记录,这是至关重要的整体完整性LSC函数(77年]。值得注意的是,作者发现YTHDF2HSC功能正常,不需要吗YTHDF2删除可能增加HSC活动(77年]。

6.2。米⁶一个和CRC二者

一项研究揭示了m的基本功能⁶在结直肠癌(CRC)和演示的致癌效应METTL3具备干细胞在促进和CRC的转移。结直肠癌干细胞样细胞癌细胞类型与自我更新和多分化潜能,有很强的致瘤性和转移能力。METTL3抑制可以增强化疗反应,减少二者在CRC (78年]。METTL3维护CSC的表达SRY-box 2 (SOX2) m标志⁶A-IGF2BP2-dependent CRC细胞调控机制,然后促进CRC具备干细胞和转移(78年)(图4)。此外,METTL3抑制可以降低大肠癌二者的乙肝表面抗原表达。总的来说,这些研究结果突出METTL3在CRC的关键作用,表明METTL3可能是CSC的标志CRC诊断和治疗。

m⁶一位读者蛋白质YTHDF1参与肿瘤发生。YTHDF1击倒大大抑制了CRC的致瘤性细胞在体外和老鼠体内异种移植肿瘤的生长79年]。YTHDF1沉默colonospheres的数量,减少表达下调CRC CSC标记表达,抑制Wnt /β连环蛋白途径活性与FZD9交互和Wnt6 mRNA在CRC细胞(79年)(图4)。这些结果表明,YTHDF1是关键在致瘤性和CRC细胞和干细胞的活动可能会提供一个新的潜在目标CRC的临床治疗。

6.3。米⁶一个和gsc

m⁶信使rna修改中扮演着重要角色在恶性胶质瘤干细胞自我更新(GSC)和肿瘤发生。Visvanathan等人报道,METTL3-mediated m⁶修改GSC维护中发挥着关键作用和神经胶质瘤细胞去分化(80年]。METTL3在微分表达式是高架GSC和减毒。METTL3-dependent GSC维护是由SOX2 mRNA稳定,和人类抗原m R(虚)招聘⁶需要修改网站SOX2 mRNA稳定(80年)(图4)。METTL3沉默gsc表现出更加敏感γ-射线和减少DNA修复。外源性超表达3UTR-less SOX2表现出强大的DNA修复METTL3沉默gsc [80年]。此外,METTL3对GSC-specific积极转录基因的表达至关重要(81年]。的综合分析⁶一个regulomeMETTL3沉默GSC显示全球破坏神经胶质瘤肿瘤发生的途径,是不可或缺的GSC维护和发展(81年]。李等人发现METTL3 nonsense-mediated调制器的mRNA衰变来维持恶性胶质母细胞瘤(GBM) (82年]。沉默METTL3或overexpressing显性负突变METTL3抑制gsc的增长和自我更新82年]。这些数据表明,METTL3可能是分子临床GBM治疗的目标。此外,METTL3或METTL14删除可以显著提高GSC增长,自我更新,和肿瘤进展(83年]。相比之下,METTL3超表达或FTO抑制可以抑制GSC成长和自我更新。此外,FTO抑制可以抑制肿瘤进展和延长GSC-transplanted老鼠的寿命83年]。进一步分析表明,m⁶修改参与调节基因的表达随着gsc至关重要的生物功能,这可能是“绿带运动”治疗的目标。

米的水平⁶一个demethylase gsc ALKBH5很高。ALKBH5 GSC自我更新是必要的,和增加ALKBH5表达式通常表明胶质母细胞瘤(GBM)患者的不良预后,而ALKBH5删除可以抑制GSC增殖和肿瘤发生84年]。Kowalski-Chauvel等人证明了针对ALKBH5增加gsc的放射线增减控制相应的修复和压制他们的入侵能力85年]。这些数据表明,ALKBH5是一个有吸引力的治疗目标克服抗辐射性和gsc的侵袭性。发怒等人发现FTO抑制剂FTO-04会削弱gsc防止neurosphere形成的自我更新属性没有显著改变人类的增长NSC neurospheres [86年]。

Yarmishyn等人证明YTHDF1参与Musashi-1-mediated GBM肿瘤发生过程,如细胞增殖和迁移,也调节GBM细胞的干细胞特性(87年]。YTHDF2被认定为GSC-specific依赖性调节葡萄糖代谢在gsc稳定MYC成绩单(88年]。

6.4。米⁶一个和BCSCs

乳腺癌干细胞(BCSCs)发生的重要因素,生长、转移和复发的乳腺癌[89年]。指定BCSC表型的表达和维护octamer-binding转录因子4 (OCT4) Kruppel-like因子4 (KLF4) SRY-box 2 (SOX2), NANOG [90年]。缺氧可促进BCSC浓缩在乳腺癌细胞中,依赖于低氧诱导因子(HIF)的活动(90年]。淘汰赛ZNF217或ALKBH5基因可以增加m⁶核糖核酸甲基化和降低的水平NANOG和KLF4在缺氧条件下91年]。低氧诱导多能性因子的表达式和ALKBH5或ZNF217在乳腺癌细胞系是依赖于低氧诱导因子。HIF-1的表达α和ALKBH5是一致的在人类乳腺癌活检进行了分析。淘汰赛的ALKBH5乳腺癌mda - mb - 231细胞显著减少breast-to-lung转移在免疫缺陷小鼠91年)(图4)。这项研究表明,m⁶一个demethylase ALKBH5和m⁶甲基转移酶抑制剂ZNF217对BCSC表型和乳腺癌转移有重要的影响。朱镕基等人报道,低氧诱导lncRNA kb - 1980 e6.3参与BCSCs的具备干细胞自我更新和维护招聘IGF2BP1调节原癌基因mRNA的稳定性。lncRNA kb - 1980 e6.3 IGF2BP1 /原癌基因轴可能是乳腺癌的治疗目标(92年)(图4)。

整体而言,这些结果表明,m⁶修改具有重要影响各种癌症的发生和发展,可能是一个潜在的癌症治疗的目标(表1)。

7所示。米⁵C和干细胞

米⁵C是另一个关键RNA转录后的修改。然而,研究与此相关的修改和干细胞生物学是有限的。

公正的全球总RNA的分析和核聚(A) m RNA⁵ESCs C老鼠和老鼠的大脑表明,m⁵C位点积累翻译起始密码子附近,从m耗尽⁶翻译终止密码子的峰值区域,在不同的位置增加3utr在不同记录类93年]。这项研究提供了一个全面的地图胞嘧啶甲基化的转录组小鼠多能分化阶段,为未来的研究提供重要参考价值的生物功能⁵C在哺乳动物RNA。RNA米⁵C甲基转移酶NSUN3调节ESC分化通过影响线粒体的活动。NSUN3突变细胞表现出mt-tRNA显著减少^见过甲基化和甲酰化以及线粒体翻译和呼吸(94年]。尽管的扩散NSUN3突变细胞减少,多能性标记基因表达没有影响(94年]。ESC分化有倾向中胚层和内胚层血统neuroectoderm[为代价94年]。因此,这些发现表明,m⁵C RNA修改起着至关重要的作用在调节ESC命运和功能(表1)。

米⁵C RNA甲基化参与NSC差异化的监管和能动性。m⁵C甲基转移酶NSUN2表达在神经上皮干细胞和祖细胞在早期人类大脑发育,及其神经分化过程中表达逐渐减少(95年]。删除NSUN2-mediated tRNA甲基化会增加他们的内切核苷酸的乳沟血管生成素,导致5的浓缩 - - - - - -派生的tRNA碎片在/ NSUN2−−大脑(95年]。NSUN2损耗抑制神经细胞的迁移化学引诱剂纤维母细胞生长因子2,导致神经受损神经上皮干细胞的分化(95年)(表1)。这些发现表明,m⁵C RNA甲基化对神经发育有着至关重要的影响,及其在其他干细胞作用需要进一步探索和研究。

8。U-Tail和干细胞

U-tail干细胞分化和癌症密切相关(表1)。Zcchc11 (TUT4)被确认为3TUTase负责Lin28-mediated pre-let-7 U-tail和let-7处理鼠标ESCs的封锁96年]。Zcchc6 (TUT7)也发现函数作为替代TUTase Lin28体外(97年]。Zcchc11和Zcchc6多余地控制let-7生物起源的ESCs [97年]。这些结果提供深入的机理Lin28-mediated TUTase控制let-7表达干细胞和癌症。此外,高桥等人报道,TUT7参与影射的神经分化多能干细胞通过人类内源性逆转录病毒积累的规定(98年]。

DIS3L2是一个35核酸外切酶负责衰变uridylated let-7前体在鼠标的ESCs [99年,One hundred.]。Pirouz等人表明,正常需要DIS3L2 ESC分化(101年]。DIS3L2不足导致更大的胚状体的形成期间身体自发的ESC分化(101年]。刘等人发现一个lncRNA (AC105461.1)启动子上游DIS3L2的记录,可能是一个中介的CRC干细胞(102年]。AC105461.1的表达呈正相关,DIS3L2的CRC (102年]。AC105461.1过度受损CSC属性而击倒增强CSC属性,包括自我更新、迁移和入侵能力(102年]。U-tail不同干细胞的作用不容忽视,在未来,值得更多的探索。

9。结论和观点

核糖核酸甲基化,作为一种重要的转录后的基因调控机制,是至关重要的生理和病理过程。高通量测序技术的迅速发展,生物功能的RNA甲基化的理解加深。

大量研究表明RNA甲基化和干细胞之间的密切相关性。核糖核酸甲基化起着关键的作用在调节干细胞维护、分化、重组,在哺乳动物的发展阶段和控制。核糖核酸甲基化的监管因素参与调节干细胞的命运和功能。这些发现的临床治疗开辟了新方向的各种疾病,包括癌症。甲基化的异常表达一个或多个RNA监管因素可能作为诊断或预后的生物标志物。RNA的进一步深入分析甲基化可能援助发展中抑制剂针对作家,橡皮擦,或者读者进一步探索潜在的控制基因表达的机制在生理学和病理学的干细胞。然而,许多治疗疾病时,必须克服的障碍仍然存在针对RNA甲基化。此外,尽管RNA甲基化涉及很多模式,除了m RNA研究甲基化模式⁶干细胞是有限的,可能需要进一步的探索和研究,以及更先进的分子生物学技术突破。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作得到了济宁城市科技发展项目(批准号2016-56-82)和科研支持济宁医学院青年教师基金(批准号JY2016KJ022Y)。

引用

1. 诉哈兰和n . Lenka破译epitranscriptomic签名在细胞命运的决心和开发中,“干细胞的评论和报道,15卷,不。4、474 - 496年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m·李,b . Kim和v . n . Kim RNA的新兴角色修改:m⁶和U-tail。”细胞,卷158,不。5,980 - 987年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. n Shyh-Chang h·h·Ng,“干细胞的代谢编程。”基因与发展没有,卷。31日。4、336 - 346年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j . Dulak k . Szade a . Szade w·诺瓦克和a . Jozkowicz“成人干细胞:希望和再生医学的炒作,“Acta Biochimica Polonica,卷62,不。3、329 - 337年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. f·莫雷纳,c . Argentati m . Bazzucchi c . Emiliani和s·马蒂诺,“上面epitranscriptome: RNA修改和干细胞的身份,“基因,9卷,不。7,329年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·m·h·黑斯廷斯。⁶信使核糖核酸甲基化:一个新的生理标兵”,细胞,卷155,不。4、740 - 741年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. t·潘”_N_ 6-methyl-adenosine修改在信使和长非编码RNA,”生化科学趋势,38卷,不。4、204 - 209年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. y . j . t . Chen, y . Zhang et al .,“m⁶由小分子核糖核酸RNA甲基化调控,促进重组多能性,”细胞干细胞,16卷,不。3、289 - 301年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. p .纳塔莉亚s斯蒂芬妮,J.-L。w·贾斯汀,“异常表达的酶调节m⁶信使核糖核酸甲基化:暗示在癌症。”癌症生物学和医学,15卷,不。4、323 - 334年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. p .指关节和m·布勒公司“腺苷酸甲基化定义的命运RNA分子印记,“2月的信,卷592,不。17日,第2859 - 2845页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c·维瑟a . Sinha和h的歌,“epitranscriptome干细胞生物学和神经发展,”疾病的神经生物学第105139条,卷。146年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 诉诉Ignatova, p . Stolz s Kaiser et al .,“rRNA m⁶一个甲基转移酶METTL5参与多能性和发展项目,“基因与发展,34卷,不。9 - 10,715 - 729年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 王,c .太阳,j·李et al .,“角色的RNA甲基化通过N⁶-methyladenosine (m⁶)在人类癌症。”癌症的信卷,408年,第120 - 112页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. l·d·戴h . Wang朱、h·金和x王”N6-methyladenosine链接RNA代谢癌症恶化。”细胞死亡和疾病,9卷,不。2,p。124年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. h, h·翁,w .太阳et al .,”RNA _N_的识别⁶-methyladenosine IGF2BP蛋白mRNA稳定和提高翻译、”自然细胞生物学,20卷,不。3、285 - 295年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r . y . b . Chen Li歌,c .雪和f .徐”功能的RNA N6-methyladenosine修改在癌症的发展过程中,“分子生物学报告,46卷,不。1,第1391 - 1383页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 范w·j·陈,c . Wang, x, x胡,”Epitranscriptomic m6A修改在干细胞领域及其对细胞死亡和生存的影响,“美国癌症研究杂志》上,9卷,不。4、752 - 764年,2019页。视图:谷歌学术搜索
18. s . Edelheit s . Schwartz m . r . Mumbach o·沃泽尔r . 4,“Transcriptome-wide 5-methylcytidine RNA修改的映射在细菌、古生菌,在古细菌和酵母显示m5C mrna,”公共科学图书馆遗传学,9卷,不。6篇文章e1003602 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. l . Trixl a .逻辑单元,“动态RNA修改5-methylcytosine及其新兴作为epitranscriptomic马克,”威利跨学科评论RNA,10卷,不。1,文章e1510, 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 崔x, z,沈l . et al .,“5-Methylcytosine RNA甲基化在_Arabidopsis thaliana_,”分子植物,10卷,不。11日,第1399 - 1387页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . e . Squires h·r·帕特尔·m·Nousch et al .,“人类普遍发生5-methylcytosine编码和非编码RNA,”核酸的研究,40卷,不。11日,第5033 - 5023页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. z太阳,雪,徐h . et al .,“NSUN2缺乏对mRNA 5-methylcytosine修改和基因表达谱在HEK293细胞中,“表观基因组学,11卷,不。4、439 - 453年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . Dominissini和g . Rechavi 5-Methylcytosine信使rna介导核出口,“细胞研究,27卷,不。6,717 - 719年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 唐问:李,李x h . et al .,“NSUN2-mediated m5C甲基化和METTL3 / METTL14-mediated m6A甲基化合作加强p21翻译,“细胞生物化学杂志》上,卷118,不。9日,第2598 - 2587页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. k . Bohnsack c . Hobartner真核5-methylcytosine (m和m . Bohnsack。⁵C)核糖核酸甲基转移酶:机制,细胞功能和链接疾病”,基因,10卷,不。2,p。102年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. r·大卫·a·伯吉斯b·帕克et al .,“Transcriptome-wide映射在拟南芥mrna和非编码RNA, RNA 5-methylcytosine”植物细胞的卷,29号3、445 - 460年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. l .沈C.-X。张歌,c .他和y”机制和功能的氧化甲基化DNA和RNA的逆转,”年度回顾生物化学,卷83,不。1,第614 - 585页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. 杨x, y, B.-F。太阳et al .,“5-methylcytosine促进mRNA出口——NSUN2甲基转移酶和ALYREF m⁵C读者。”细胞研究,27卷,不。5,606 - 625年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. x y, l . Wang汉et al .,“RNA 5-methylcytosine促进maternal-to-zygotic过渡通过防止孕产妇mRNA衰变,”分子细胞,卷75,不。6,1188 - 202页。e11, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·杨和v . n .金正日“U-tail作为监护人对入侵的rna,”《自然结构和分子生物》上,25卷,不。10日,903 - 905年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . b . Kim哈,l . Loeff et al .,“TUT7控制小分子核糖核酸前体的命运通过使用三种不同的uridylation机制,“在EMBO杂志,34卷,不。13日,1801 - 1815年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . j . Lim哈,h . Chang et al .,“Uridylation TUT4和TUT7标志着退化的信使rna,”细胞,卷159,不。6,1365 - 1376年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. h . Chang j .杨J.-G。金et al .,“终端uridylyltransferases执行程序间隙脊椎动物胚胎的孕产妇转录组”分子细胞,卷70,不。1,页72 - 82。e7, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k .香港“新兴的函数N6-methyladenosine癌症(审查),“肿瘤的信件,16卷,不。5,5519 - 5524年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. h, h·翁,周k . et al .,“组蛋白H3 trimethylation赖氨酸36指南⁶RNA co-transcriptionally修改。”自然,卷567,不。7748年,第419 - 414页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s . Geula s Moshitch-Moshkovitz d Dominissini et al .,“m6A mRNA甲基化有助于解决天真的多能性分化,“科学,卷347,不。6225年,第1006 - 1002页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. H.-L。太阳,a·c·朱y高et al .,“稳定ERK-phosphorylated METTL3 USP5提高m⁶甲基化”,分子细胞,卷80,不。4、633 - 647页。e7, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 毛m .兴问:刘,c . et al .,”18 srrnam6a methyltransferaseMETTL5促进小鼠胚胎干细胞分化,“EMBO报告,21卷,不。10日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 温j . r . Lv马h . et al .,“Zc3h13调节核m RNA⁶甲基化和老鼠胚胎干细胞自我更新。”分子细胞,卷69,不。6,1028 - 1038页。e6, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. k . j . Faulds j . n . Egelston l . j . Sedivy et al .,“糖原合成酶激酶3 (GSK-3)活动调节mRNA甲基化在小鼠胚胎干细胞,”《生物化学》杂志上,卷293,不。27日,10731 - 10743年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 吴j . s . Wang, x, x, X.-M。刘,j .周“微分YTHDF1的角色和YTHDF3胚胎心肌细胞分化、干细胞”RNA生物,18卷,不。9日,第1363 - 1354页,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j . Liu x窦,c . Chen等人“N6-methyladenosine中监管RNA和转录调节染色质状态,”科学,卷367,不。6477年,第586 - 580页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. l . Lasman诉Krupalnik, s Viukov et al .,“上下文相关的功能之间的补偿Ythdf m <一口> 6 < /一口>读者蛋白质,”基因与发展,34卷,不。月19日至20日,第1391 - 1373页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. d·杨j .乔王g . et al .,“N6-Methyladenosine修改lincRNA 1281是极度需要公司的分化潜能,”核酸的研究,46卷,不。8,3906 - 3920年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d·m·卡斯帕,美国Nicoli表观遗传和epitranscriptomic因素上做标记造血干细胞发展,”目前干细胞的报道,4卷,不。1,22-32,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. l . p . Vu y Cheng和m·g·卡拉思”的生物⁶核糖核酸甲基化在正常和恶性造血作用。”癌症的发现,9卷,不。1、男性,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l . p . Vu b·f·皮克林y程et al .,”N⁶-methyladenosine (m⁶一)得很深酶METTL3控制正常造血的骨髓分化和白血病细胞,”自然医学,23卷,不。11日,第1376 - 1369页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. h·李,包,y钱et al .,“Stage-specific要求Mettl3端依赖米⁶信使核糖核酸甲基化在造血干细胞分化。”自然细胞生物学,21卷,不。6,700 - 709年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. h . y . Cheng罗,f . Izzo et al .,“m⁶核糖核酸甲基化维持造血干细胞的身份和对称的承诺,“细胞的报道,28卷,不。7,1703 - 1716页。e6, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. y高,r . Vasic y歌et al .,“m⁶修改防止内生形成双链rna和有害的先天免疫反应在造血的发展过程中,“免疫力,52卷,不。6,1007 - 1021页。e8, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 陈c, y, b .太阳et al .,“m⁶调节造血干细胞和祖细胞规范。”自然,卷549,不。7671年,第276 - 273页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. z, p .钱,w .邵et al .,”m的抑制⁶一位读者Ythdf2促进造血干细胞扩张,”细胞研究,28卷,不。9日,第917 - 904页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 吴黄h·翁h . h . et al .,“METTL14抑制造血干细胞/祖细胞的分化并促进白血病生成通过信使rna⁶修改。”细胞干细胞,22卷,不。2,页191 - 205。e9, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. k . j . Yoon f·r·Ringeling c·维瑟et al .,“时间控制哺乳动物的大脑皮层神经发生的m⁶甲基化”,细胞,卷171,不。4、877 - 89页。e17, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 黄j . Chen y . c, c . et al .,“m⁶调节组蛋白甲基转移酶的调节神经发生和神经发展Ezh2,”基因组学、蛋白质组学和生物信息学,17卷,不。2、154 - 168年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. l .兴y Cai,杨t . et al .,“Epitranscriptomic m6A调节脊髓损伤后,“神经科学研究杂志,卷99,不。3、843 - 857年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. y, y, m .曰et al .,“N⁶-Methyladenosine RNA通过组蛋白修饰调节胚胎神经干细胞自我更新修改,“自然神经科学,21卷,不。2、195 - 206年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. l . l . Li藏,f . Zhang et al .,“脂肪量和肥胖相关(FTO)蛋白质调节成年神经发生,”人类分子遗传学,26卷,不。13日,2398 - 2411年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 曹y、y壮族j . Chen等人“Fto在调节的动态影响成人神经干细胞的增殖和分化的老鼠,”人类分子遗传学卷,29号5,727 - 735年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m·李x赵、王w . et al .,”Ythdf2-mediated m⁶一个信使rna间隙调节小鼠的神经发育,”基因组生物学,19卷,不。1,p。69年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. y Onodera, t .寺、t . Takehara和k .福田”转化生长因子β活化激酶1调节间充质干细胞增殖通过稳定Yap1 /小胡子蛋白质,”干细胞,37卷,不。12日,第1605 - 1595页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. 吴y, z Bi, r . et al .,“METTL3抑制BMSC脂肪形成的差异化定位JAK1 / STAT5 / C / EBPβ通路通过一个米⁶A-YTHDF2-dependent方式。”FASEB杂志:官方出版物美国实验生物学学会联合会,33卷,不。6,7529 - 7544年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. l . j . Yu沈,刘y . et al .,“m6A甲基转移酶与demethylase METTL3配合ALKBH5通过NF -调节成骨分化κB信号。”分子和细胞生物化学,卷463,不。1 - 2、203 - 210年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 李问:,黄c .田,y, z,徐问:,“Mettl3调节成骨分化和可变剪接的Vegfa骨髓间充质干细胞,”国际分子科学杂志》上,20卷,不。3,p。551年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g .严y元,m . et al .,“m⁶的甲基化前体- mir - 320 / RUNX2控制骨骨髓来源间充质干细胞的成骨的潜力,”分子Therapy-Nucleic酸,19卷,第436 - 421页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 吴y l .谢Mettl3-mediated m m .王et al。。⁶一个RNA甲基化调节骨髓间充质干细胞的命运和骨质疏松症,”自然通讯,9卷,不。1,p。4772年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. r . y . Wang Wang TNF - b .姚明et al。。α抑制汗腺分化msc通过减少FTO-mediated m⁶A-demethylation Nanog mRNA。”中国科学生命科学,卷63,不。1,第91 - 80页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. s . Bindhya c . Sidhanth a . Shabna s Krishnapriya m . Garg和t . s . Ganesan“诱导多能干细胞:模型人类癌症的新策略,”国际生物化学与细胞生物学杂志》上。卷,107年,第68 - 62页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. r·吴y, y赵et al .,“m⁶甲基化控制猪诱导多能干细胞的多能性目标SOCS3 JAK2 / STAT3通路YTHDF1 / YTHDF2-orchestrated方式,“细胞死亡和疾病,10卷,不。3,p。171年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 答:虽然美国布朗,p .情歌et al .,“SMAD2/3 interactome表明TGFβ控制人口⁶多能性的mRNA甲基化,“自然,卷555,不。7695年,第259 - 256页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . j . Liu高,美国徐et al .,“YTHDF2/3体细胞重编程是需要通过不同的RNA deadenylation途径,”细胞的报道,32卷,不。10,108120年,页2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. a . m .见鬼,j . Russo j . Wilusz e·o·Nishimura和c j . Wilusz”YTHDF2撼动m6A-modified neural-specific rna抑制诱导多能干细胞分化,“核糖核酸,26卷,不。6,739 - 755年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. t . b . (j . j . Lim, e . k . Chow“表观遗传学在癌症干细胞,”分子癌症,16卷,不。1,p。29日,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. 巴比里,k . Tzelepis l . Pandolfini et al .,“Promoter-bound METTL3通过m。保持髓样白血病⁶依赖翻译控制。”自然,卷552,不。7683年,第131 - 126页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. c .沈y, a·c·朱et al .,“RNA demethylase ALKBH5选择性地促进肿瘤发生在急性髓系白血病和癌症干细胞自我更新,“细胞干细胞,27卷,不。1,页64 - 80。e9, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. p . j . Wang y Li王et al .,“引起白血病的染色质改变促进AML白血病干细胞通过KDM4C-ALKBH5-AXL信号轴,“细胞干细胞,27卷,不。1,页81 - 97。e8, 2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. j·m·摩根巴黎,j·坎波斯et al .,“针对m RNA⁶一位读者YTHDF2选择性地妥协癌症干细胞在急性髓系白血病,”细胞干细胞,25卷,不。1、137 - 48页。e6, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. t, p . s . Hu z左et al .,“通过一个m METTL3促进肿瘤进展⁶结直肠癌A-IGF2BP2-dependent机制”,分子癌症,18卷,不。1,p。112年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 吴y呗,c .杨r . et al .,“YTHDF1调节致瘤性和人类大肠癌癌,癌症干细胞的活动”在肿瘤领域,9卷,p。332年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. a . Visvanathan诉帕蒂尔,a Arora et al .,”METTL3-mediated m的重要作用⁶在神经胶质瘤干细胞样细胞的维护和抗辐射性,修改”致癌基因,37卷,不。4、522 - 533年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. a . Visvanathan诉帕蒂尔,阿卜杜勒·j . Hoheisel N和k . Somasundaram。⁶-Methyladenosine神经胶质瘤干细胞样细胞的景观:METTL3对积极的表达至关重要的基因转录和维持致癌信号,”基因,10卷,不。2,p。141年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. f·李,y, y苗族et al .,“N⁶-Methyladenosine调节nonsense-mediated mRNA衰变在人类胶质母细胞瘤”,癌症研究,卷79,不。22日,第5798 - 5785页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. 你们问:崔,h·史,p . et al .,“m⁶一个RNA甲基化调节胶质母细胞瘤干细胞的自我更新和肿瘤发生,”细胞的报道,18卷,不。11日,第2634 - 2622页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 张,b . s .赵m a周et al。。⁶一个Demethylase ALKBH5保持恶性胶质瘤干细胞样细胞的致瘤性维持FOXM1表达和细胞增殖计划,”癌症细胞没有,卷。31日。4、591 - 606页。e6, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. a . Kowalski-Chauvel m·g . Lacore f . Arnauduc et al .,“m6A RNA demethylase ALKBH5促进神经胶质瘤干细胞的抗辐射性和入侵能力,”癌症,13卷,不。1,p。2021。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 发怒,s . k .女子g·m·冈萨雷斯y . Wang和t·m·拉纳”m⁶一个rna demethylase FTO抑制剂影响胶质母细胞瘤干细胞自我更新,“ACS化学生物学,16卷,不。2、324 - 333年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. 答:a . Yarmishyn y·杨陆k h . et al .,“Musashi-1促进癌症干细胞的性质通过upregulation YTHDF1胶质母细胞瘤细胞,”癌细胞国际,20卷,不。1,p。597年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 公元前d·迪克西特普拉格,r . c . Gimple et al .,“RNA m6A读者YTHDF2维护致癌基因表达是恶性胶质瘤干细胞的通道的依赖,”癌症的发现,11卷,不。2、480 - 499年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. l, l .徐f·张,e . Vlashi“强力霉素可以抑制癌症干细胞表型和epithelial-to-mesenchymal过渡在乳腺癌,”细胞周期,16卷,不。8,737 - 745年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 陆c, d . Samanta h . et al .,“缺氧诱发乳腺癌干细胞表型HIF-dependent和ALKBH5-mediated m⁶A-demethylation NANOG mRNA。”美国国家科学院院刊》上,卷113,不。14日,E2047-E2056, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. c ., i智,陆h . et al .,“低氧诱导因素控制多能性因子表达式ZNF217和ALKBH5-mediated调制的RNA在乳腺癌细胞甲基化,“Oncotarget,7卷,不。40岁,64527 - 64542年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. p .朱f .他y侯et al .,“小说缺氧长非编码RNA kb - 1980 e6.3维护乳腺癌干细胞具备干细胞通过与IGF2BP1互动促进原癌基因mRNA稳定,”致癌基因,40卷,不。9日,第1627 - 1609页,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. t .死气沉沉的,d . Rieder A·威利et al .,“不同5-methylcytosine概要文件在保利(A) RNA从小鼠胚胎干细胞和大脑,”基因组生物学,18卷,不。1,p。2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. l . Trixl t .死气沉沉的,a·威利et al .,“RNA胞嘧啶甲基转移酶Nsun3调节胚胎干细胞分化通过促进线粒体活动,“细胞和分子生命科学:cml,卷75,不。8,1483 - 1497年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. j·v·弗洛雷斯,l . Cordero-Espinoza f . Oeztuerk-Winder et al .,“Cytosine-5 RNA甲基化调节神经干细胞分化和能动性,“干细胞的报道,8卷,不。1,第124 - 112页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. j·p·哈根、大肠Piskounova和r . i . Gregory”Lin28新兵的TUTase Zcchc11抑制let-7成熟在小鼠胚胎干细胞,”《自然结构和分子生物》上,16卷,不。10日,1021 - 1025年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. j·e·桑顿h . m . Chang e . Piskounova和r·格雷戈里,“Lin28-mediated控制let-7 microRNA表达另类TUTases Zcchc11 (TUT4)和Zcchc6 (TUT7)”核糖核酸,18卷,不。10日,1875 - 1885年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. k .高桥d·宋,s王et al .,“翻译起始的关键角色和RNA uridylation内源性逆转录病毒表达和神经分化的多能干细胞,”细胞的报道没有,卷。31日。9,107715年,页2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. 小时。Chang r . Triboulet j·e·桑顿,r . i . Gregory”帕尔曼综合症核酸外切酶的作用Dis3l2 Lin28-let-7途径,”自然,卷497,不。7448年,第248 - 244页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. d . Ustianenko d . Hrossova d Potesil et al .,“哺乳动物DIS3L2 exoribonuclease目标uridylated let-7 microrna的前身,”核糖核酸,19卷,不。12日,第1638 - 1632页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 问:刘m . Pirouz c . h . Wang et al .,”帕尔曼综合症DIS3L2 exoribonuclease保障内质的reticulum-targeted mRNA翻译和钙离子稳态,”自然通讯,11卷,不。1,p。2619年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. j·w·刘问:Yu马et al .,“击倒的DIS3L2启动子上游长非编码RNA (AC105461.1)提高大肠癌干细胞体外的财产,显示DIS3L2,”OncoTargets和治疗卷卷,第2376 - 2367页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021胖子太阳等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。