染色质监管发展:目前的理解和方法

文摘

哺乳动物干细胞在分化命运的规定很复杂,可以划定在许多水平。在染色质水平,组蛋白变体的替代chromatin-modifying蛋白,浓缩特定的活跃和压抑的组蛋白修饰,远程基因相互作用,和拓扑变化起着至关重要的作用在细胞命运的决心。这些过程控制监管元素关键转录因子,从而建立了网络独特不同的细胞命运和发起一波又一波的独特的转录活动。由于之前的方法构成的技术挑战,很难破译的机制通过染色质调节细胞命运决定在早期胚胎发生。最近,单细胞方法发育生物学领域带来了革命性的变化,允许前所未有的见解染色质结构和交互在分化早期血统种族隔离事件。在这里,我们回顾最近的技术进步以及它们如何有助于我们理解染色质调节在早期分化事件。

1。介绍

在自然的发展过程中,胚胎干细胞逐渐失去其多能性和移植细胞命运规范标记,从而生产数百种不同的细胞类型。单个细胞分化的能力,导致整个有机体几十年来一直对生物学家。表观遗传调控,包括组蛋白修饰组蛋白变体替换,母亲因素,DNA甲基化,和印记,规范中起着至关重要的作用,是细胞命运的决心。表观遗传因素可以改变染色体构象和弱相互作用的力量1),导致在细胞基因差异表达类型。分子生物学技术,如荧光显微镜和RNA干扰只有回答特定方面的潜在机制。然而,需要更微妙的方式来解决日益复杂的问题。全能的族群的发现在小鼠胚胎干细胞(制)文化2),扩大潜在的干细胞(EPSC) [3,4),和效能较高的诱导多能干细胞5)重燃兴趣发展媒体能够维持与增加细胞分化的潜能。研究表明,这种潜力与二价染色质(6,7)和损耗抑制标记稳定细胞命运的8]。制和影射人类ESC(为其能够分化为滋养层的血统在操作(9,10]。然而,它仍然未知是否分化转移到滋养层血统发生后,转换到全能状态(11)直接从备用或诱导多能性状态(12]。最近的单细胞技术的发展使我们能够深入涉及染色质状态和表观遗传的蜂窝网络监管机构在早期胚胎发生(13- - - - - -15]。这些概念验证研究展示了潜在的单细胞技术会议的需要。

2。单细胞和低投入的技术

细胞异质性质数细胞对不同的血统,是很难在胚胎发生的背景下学习。传统方法采用荧光蛋白的表达和观察性研究扰动关键因素已知参与胚胎的形成都是费时和低效的。此外,某些与种群规模较小的细胞类型,很容易掩盖了在批量分析。自从2009年单细胞技术的出现(16),它允许老鼠胚胎转录组的分析,该领域已经迅速适应这一概念高度相关的表观遗传调控的问题。然而,这些方法保持技术上的挑战,特别是在放大信号的过程,每一个细胞,抑制非特定的噪音。表观遗传研究通常涉及批量分析的材料组合在一起使用数以百万计的细胞获得最精确的地图,这是不实际的研究涉及早期胚胎。为此,各种组织采用不同的方法,如多次条形码和专门的珠子改善捕获和放大的表观基因组的准确性14,17,18)(图1)。

染色质可访问性反映,在某种程度上,基因的表达状况通过控制基因区域的接触其他dna结合转录因子(TFs)和元素。目前有四种方法来分析在单个细胞染色质可访问性。他们三个量化浓缩后的DNA片段酶DNA乳沟的地区访问。transposase-accessible染色质的鉴定使用排序(ATAC-seq)雇佣了活跃转座酶Tn5同时劈开和插入自己访问的地区和结扎排序索引包含适配器这些地区在每个单元(图1)。放大合成DNA片段通过聚合酶链反应(PCR)和短片段选择删除部分消化长片段的长度(19- - - - - -21]。第二种方法采用所谓DNase我超敏感位点测序(DNase-seq),即DNase-sensitive染色质裂解和进一步处理与II型限制性内切酶消化或大小选择获得测序片段以适当的大小(22,23]。第三个方法是标记微球菌的核酸酶测序(MNase-seq),即DNA核酸酶消化裸DNA和叶DNA核小体结合的完整,使分析的难以接近的染色质在细胞中24]。最后,第四个方法是“核小体入住率和methylome测序”(NOMe-seq), GpC的甲基转移酶用于马克GpC甲基化(图的地区访问1)。这是紧随其后的是酸性亚硫酸盐测序nonmethylated胞嘧啶上获取信息区域不受核小体保护25,26]。最近的进步单细胞染色质易访问性分析涉及的组合多个读数最大化信息提取相同的细胞(27- - - - - -29日]。每种方法都有各自的偏见在浓缩或信号的损失。此外,这些方法是昂贵的,因此要求着手实验之前仔细考虑。

Chromatin-immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq)是一种常用的技术研究蛋白质和基因组DNA之间的相互作用。结合单细胞技术的进步,droplet-based单细胞ChIP-seq (DROP-ChIP / scChIP-seq)已经历了快速发展,已经应用于许多研究全面了解这些细胞群内的异质性(18,30.)(图1)。此外,多种技术如microfluidic-oscillatory-washing-based ChIP-seq (MOWChIP-seq) ultra-low-input原生ChIP-seq (ULI-NChIP)和芯片(μ芯片)已经被开发来克服挑战来自低投入的细胞数量和一些组织样本的稀缺性,使高通量细胞染色质状态的评估(31日- - - - - -34)(图1)。一个独特的方法,融合抗体Tn5,称为急忙逃走[35]或CUT&Tag [36)(图1),还打开了新的途径分析染色质重塑复合物的影响再加上组蛋白修饰,RNA聚合酶II, TFs单个细胞(17]。

染色体构象捕获或高c是一个方法,使染色质交互的分析(图1)。在高c,相互作用的DNA片段的结扎和DNA测序检测全基因组远程交互,它提供了信息空间安排和邻近的基因和它们的增强剂。染色质划分为若干个自动调节活性和沉默的拓扑关联域(TADs),表明基因活动和基因组折叠之间的关系(37]。然而,决议仍然是一个主要问题为单细胞高c /低投入的高c [38,39]。

3所示。角色的组蛋白变体在染色质重塑分化

广泛的染色质重组监管,包括组蛋白修饰、表达式和绑定TFs,和基因相互作用,发生在分化。这里,我们评估表观遗传因素的作用在染色体重塑分化,以及不同的核心监管网络过渡的人类和小鼠的ESCs滋养层干细胞(tsc)(图2)。

染色质结构是基于核小体的卷取和定位,这是由两个相同的亚基组成的四组蛋白蛋白质,H2A、H2B, H1组蛋白H3和H4,同时,结合链接器的DNA。后两个生殖细胞的融合为一个合子,组蛋白成分进行快速变化,取而代之的是新合成规范组蛋白。牵连,合子的基因的表达是独立于高阶的染色质结构(40,41]。细胞命运然后似乎标志着早在4细胞阶段的核心多能标记(42- - - - - -44]。胚胎发生过程中,染色质逐渐失去了它的开放状态,获得一个更浓缩的构象。

的角色中的组蛋白广泛涉及干细胞分化。在为其损耗的着丝粒蛋白3组蛋白变体(CENP-A)对干细胞的自我更新,但没有影响引起细胞周期阻滞在G1分化。它还影响干细胞的修复机制,导致细胞凋亡。而在成纤维细胞,CENP-A枯竭导致增加细胞凋亡和减少自我更新能力(45]。现在仍不知道如何受CENP-B着丝粒,CENP-C, CENP-T在干细胞的分化和自我维护。

组蛋白H3.3变体调查发现了分化的至关重要的作用,细胞命运转变,在着丝粒和异染色质的完整性的维护,端粒和pericentromeric网站(46]。特别是H3.3赖氨酸4残渣与增强剂和活性基因的启动子,促进核小体沉积,染色质的组蛋白替换,和绑定remodelers在这些网站47]。

另一方面,H2A第二组蛋白变体。Z是必不可少的在标记基因表达下调在分化与polycomb压抑的复杂交互2 (PRC2)存款专制H3K27me3标志(48]。丰富活性增强剂和促进剂,影响转录开始网站的可访问性转录因子(49,50];H2A。Z也与赖氨酸乙酰化标志H3和CHD4在干细胞的维护和改造染色体分化(51,52]。

每个物种都有自己的独特的H1变异提供不同的功能(53]。有有限的研究在这一领域,目前认为H1染色质压实控制通过调节H2AK119ub1期间公司的差异化(54]。

4所示。组蛋白修饰

已有广泛研究转录后修饰的组蛋白,这表明组蛋白修饰的模式表达lineage-specific方式在ESC和TSC状态。二价的痕迹,即主动标记H3K4me3和专制H3K27me3标志,是独一无二的ESCs特征(6]。这些标志着风度基因表达当ESCs致力于传承规范,和他们的角色已经研究了很长一段时间。最近的证据表明他们的至关重要的作用在改造染色体可访问性和染色质循环(55]。然而,他们的特定功能在很大程度上仍未知(56]。

全基因组分析由Rugg-Gunn等人表明H3K27me3和H3K9ac水平更高的内细胞团和滋养层血统,虽然没有直接的证据来支持这两者之间的因果关系(57]。此外,要么三价组蛋白标记,如H3K9me3 H3K4me2/3, H3K27me3或二价组蛋白标记可以采用胚胎基因沉默在滋养层细胞发展成血统(58)(图2)。CDX2和加工关键TFs TSC的建立细胞命运和富含活性组蛋白标记如H3K9ac和H3K4me3虽然有低水平的高压组蛋白标记(57]。在另一项研究中,诱导CDX2表达导致减少多能性基因的表达OCT4和NANOG、增加滋养层血统基因分化的tsc老鼠胚胎(59]。

此外,据报道,组蛋白甲基转移酶SUV39H1介导trimethylation H3K9是归因于胚胎基因的抑制在tsc (60];H3K9me3也与异染色质蛋白质1凝结和沉默在分化不同的基因集hESC制(61年,62年),强调监管的组蛋白修饰的不可或缺的作用lineage-specific基因。

浓缩的H4K20me3分化导致pericentric异染色质的形成作用SMYD5,它已经表明,降低内生长的点缀的核元素的转录(行)和长末端重复(公升)是维持多能性的关键63年]。

5。比较发展的人类和老鼠Trophoblast-Related血统

在老鼠的胚胎,规范开始在4细胞阶段(43),而现有的证据表明这种规范发生在人类胚胎早期胚泡阶段(64年,65年]。在老鼠胚胎,植入是由壁画滋养外胚层(TE)极地TE紧随其后。在人类胚胎,植入是由极地TE。随后TE层在人类和小鼠胚胎的成熟给上升到合胞体滋养层(ST)和extravillous细胞滋养层(EVT)通过细胞融合和核内复制。鼠标TE随后滋养层衍生品的形式分为三层,将孕产妇和胎儿的血液,而在人类的滋养层类似物,形成不同的结构只有一层分离孕产妇和胎儿血(66年]。虽然有研究针对建立三维(67年和二维滋养层文化68年),每个都能够分化成圣EVT血统,缺乏调查研究染色质重塑的作用和表观遗传调控模型。

人类和小鼠的异同tsc通过上述方面的生理表现。虽然大多数讨论的重点是导致成功的分化的信号通路的ESCs tsc,底层守旧的染色质和绑定特定的转录因子仍然是关键的转录网络驱动器tsc的规范。

6。转录因子的表达及其结合基因组DNA区域

转录因子已知被绑定到特定的基因调节基因的表达直接或间接通过招募其他转录因子(或阻遏蛋白),组蛋白修饰符来激活或沉默基因。ZFP281被认定为守恒的因素对维护人类和老鼠tsc至关重要。通过与MLL交互和指南针子单元和绑定目标基因的启动子,ZFP281有助于建立分化所需的特定的转录组和鼠标tsc的规范。此外,它已被证明ZFP281促进滋养层干细胞样细胞的诱导小鼠胚胎干细胞过度。在人类中,ZFP281有助于稳定的转录组无差别的tsc (69年]。

鼠标TSC决心涉及基因等TEAD4,CDX2,SOX2,ESRRB,TFAP2,ETS2,ELF5,GATA3,YAP1(图2),尽管我们不知道这些基因是如何交互的在这种情况下(10]。另一方面,公司最近发现了一代的人类诱导tsc通过逐步或人类皮肤成纤维细胞直接重编程。TE-associated转录因子,TFAP2C和GATA2在重组期间显著调节幼稚状态,并支持他们的重组iTSCs [15]。

CDX2表示早在8阶段,起着至关重要的作用在细胞的分化TE的TE和后续监管功能。然而,这并不是最重要的起始TE血统种族隔离CDX2摧毁胚胎保留形成囊胚腔腔的能力,这意味着其他关键基因调控这一过程。一个这样的基因TEAD4,淘汰赛细胞不能分化成TE,和TEAD4淘汰赛胚胎无法发育成胚泡(70年- - - - - -72年]。而表达OCT4和CDX2在人类TE至关重要,OCT4在区分鼠标TE(耗尽73年]。与之相反,在人类胚胎,CDX2只是表达了胚泡形成后(74年]。

ELF5被描述为一个核心基因调节tsc的自我更新和分化。它与加工招募TFAP2C TSC-specific基因,从而诱导其表达在鼠标tsc (75年]。此外,Elf5被发现甲基化和压抑制但在mTSCs hypomethylated并激活。它促进网络TFs的表达,包括CDX2和加工,推动有效的分化ESCs trophoblast-related血统(65年]。GATA2/3-TFAP2A / C网络丰富的地区不活跃的胎盘和多能与BMP4基因后,为其治疗,导致trophoblast-specific基因和抑制多能性在最初阶段的滋养层细胞分化[76年]。

Super-enhancers (SEs)转录网络模型的元素之一。通过映射这些mTSCs SEs, TFs 150多人,除主TFs等CDX2,GATA2,TEAD4被确定为潜在贡献者TE血统。这种方法开辟了一个新的方面的机制和监管机构进一步阐明mTSC血统规范(77年]。此外,它已被提出ESRRB可以直接监管的核心基因TSC自我更新监管网络等CDX2,加工,SOX2(78年]。ERV家族成员RLTR13D5也可以作为增强剂;他们是受H3K4me1 H3K27ac,因此提供结合位点CDX2,加工,ELF5(79年]。

7所示。x染色体基因

研究围绕长非编码RNA (lncRNA)揭示他们的角色在监管干细胞多能性和血统的种族隔离。lncRNA新兵染色质修饰符如mixed-lineage白血病1 (MLL1)和PRC2调节染色质结构和基因表达(80年,81年]。X连锁基因的研究模式和X染色体失活lncRNA X-inactive-specific成绩单(XIST)提供了一些早期发育事件的线索。在雌性小鼠胚胎血统种族隔离期间,父亲的X染色体是第一个灭活,导致了TE血统,紧随其后的是复活的内细胞团(ICM)最后随机X染色体失活。而在人类女性胚胎,随机的X染色体失活首先发生在细胞导致TE,其次是第二波随机X染色体失活在ICM (82年]。的失活是由表达式XIST并伴随着多个染色质修饰符的招聘抑制额外x连锁基因的表达(83年]。相比之下,两个截然不同的血统种族隔离事件小鼠胚泡,证据表明,TE,外胚层,原始内胚层可能同时出现在一个单一的事件在人类囊胚(84年,85年)(图2)。

8。转位因子函数在TSC和ESC

转位因子占至少40%的人类基因组或鼠标(86年,87年]。曾被视为“垃圾DNA”,这是最近发现的转位因子,采用功能角色类似于增强剂,促进剂,或绝缘体,这对基因调控至关重要(88年]。因此,重要的是要探讨在tsc和ESCs监管角色。

转位因子大大促进了基因调控网络在不同的血统或细胞类型(90年]。探索不同的表观遗传修饰的整体模式伴随转座的元素,我们分析ATAC-seq数据(91年组蛋白的化学修饰),数据包括H3K27ac、H3K4me1 H3K4me3, H3K27me3, H3K9me3 [92年],H3K36me3和H4K20me1 [93年],H2BK5ac [94年关于转录因子等),数据集P300(77年),SOX2(92年),ELF5,加工,CDX2(92年),TET1(95年),CTCF,SP1,真沸点(93年),而LSD1(96年在鼠标tsc。TE家庭浓缩在这些数据使用相同的方法分析了曹的团队建议的(89年]。结果(图3(一个))表明,内生retrovirus-like元素(erv)如ERVK和ERV1家庭mTSCs大大丰富开放地区,受TSC-related TFs至关重要。此外,转座的元素,比如B2 Alu,和米尔(Mammalian-wide点缀重复)受活跃组蛋白标记如H3K4me1 H3K27ac,暗示可能的函数作为增强剂。启动子是守恒的跨物种,而增强剂发现特定于不同的生物体或细胞类型。作为增强剂,调节组织或细胞特定类型的基因表达,我们重叠TE网站增强剂由P300和H3K27ac。ERVK等TE-derived增强剂和ERV1明显受转录因子SOX2,LSD1,加工,ELF5。鉴于前面部分中讨论的功能因素,分析表明,这些重复可以作为增强剂在tsc调节基因的表达。RLTR13D5包含ERVK-derived增强回声在mTSCs ERV的意义作为增强剂和结合位点TSC-specifying TFs [79年,97年]。

理解染色质易访问性的保护及和mTSCs可能提供新颖的见解分歧。为此,我们从天真为ATAC-seq分析数据集,为其做好准备,blastocyst-derived tsc,和天真的为98年,99年]。TE家庭富集分析表明,ERVK和ERV1明显在为和及丰富(图3 (b)),这表明ERVK可能在tsc扮演守恒和功能性角色在两个物种。也有两个独特的开放ERVKs和共享开放ERVKs ESC和TSC。从主题分析,与开放的染色质状态ERVKs TSC-related富集及转录因子等图案TEAD4和GATA3,这表明这些ERVKs可能是在进化过程中采用配合TSC-specific转录因子调节转录网络TSC的必要条件。

最近除了TFs的表达和染色质可访问性,高c数据揭示了专制的散度和活性染色质之间的交互ESCs鼠标和tsc血统。ESCs tsc基因,压抑的,与H3K27me3相关地区的ESCs通过中华人民共和国。此外,enhancer-gene涉及关键TSC转录因子的相互作用尤其丰富维护TSC-genes[的表达One hundred.]。另一个最近的报告相关染色质修饰符被称为ChAHP复杂(CHD4 ADNP, HP1)与适当的细胞分化。这个复杂与CTCF竞争结合位点的形成和调节TADs在邻近的地区,特别是在守恒的正弦B2-transposable元素(101年]。ChAHP子单元的作用CHD4和HP1干细胞维护和分化之前已经报道过了51,61年]。

确定目标基因转位因子受,高c或启动子捕获技术可以用来检查这些TE-derived增强剂的假定的目标。CRISPR干扰方法可以用来转位因子破坏之后,验证使用RNA-seq或qPCR分析检查假定的目标基因的表达。托德等人提出来的。97年转座因子),只有一小部分是至关重要的在调节TSC和ESC基因表达。因此,重要的是要查明那些被采纳为功能基因调控元素在进化过程中每个细胞类型的关键。

9。未来的角度

有许多在人类和小鼠的ESCs多能状态报告,最常见的是天真和待发状态。有大量的研究试图区分影射hESC TSC与不同尺度上的成功(10]。据报道,在人类对tsc的ESCs的分化,从媒体FGF2应该完全删除,BMP4和TGFβ苯丙酸诺龙/节点抑制剂应作为补充添加。初始菌落的大小也会影响分化过程的结果。与此同时,2 c细胞(2]和EPSCs [4)是鼠标的仅有的两个报道来源干细胞能够分化成TSC的在体外,使其值得解剖机制tsc的推导相应的状态。

已经建立,为其影射多能状态中存在一个活跃的X染色体和一个不活跃的X染色体。这类似于一个更紧密的基因表达和信号启动鼠标外胚层干细胞比老鼠的ESCs (mEpiSCs),这被认为是一个天真的多能性状态的早期阶段有两个活跃的X染色体(102年,103年]。在人类中,天真的多能干细胞表达TFs和显示开放的染色质结构与细胞trophoblast-related血统,相反的报道能够引起自我更新的tsc,当时这一壮举甚至是无法实现的影射为暴露在相同的分化化验(98年,104年]。类似的现象被观察到在鼠标,当超表达CDX2在天真制把细胞向TSC-like细胞的命运,但不是mEpiSCs [105年]。

早期研究描述hESC-derived trophoblast-like细胞集中在人类绒毛膜促性腺激素生产和细胞入侵能力。虽然一些研究声称,鼠标或人类的tsc派生在体外相似的在活的有机体内同行,其他人提供了相互矛盾的结果(12,98年]。这可能是由于不同细胞类型在每组所使用的参数特性和培养,研究表明,不同的殖民地开始和化学提供者可能大幅改变的结果(10]。这将是有趣新颖的单细胞技术应用于提高细胞异质性的描述和理解,帮助重建一个清晰的细胞过程,包括染色质重塑事件在细胞命运的变化。

10。结论

在过去的三十年里,投入了大量的精力对我们理解和捕获细胞不同的多能性状态从tsc,消耗的潜力,2 c,天真,'玫瑰(106年(创始人)107年),和许多更多。研究者们采用各种方法来描绘他们的差异和类似物在活的有机体内和在不同的动物物种。而单细胞RNA-seq数据集提供了洞察不同细胞类型的转录组和透露细节在很少的人口和轨迹在细胞的生长、分化,这些信息往往是有限的,并没有提供足够的数据来得出的因素和机制控制每个细胞类型的规范和决心。

尽管多能性电路研究,小说干细胞数量和多能阶段一直被报道。细胞形成blastocyst-like结构的能力(108年]调查细胞命运的变化体外最近获得了巨大的利益。转座的元素,以前忽视的一个重要部分基因组,被证明是至关重要的在控制全能性的鼠标,而显示不同绑定多能和TSC-specifying基因。仍有广泛的知识差距对于表观基因组内每一个细胞在胚胎早期,引导他们在同一条件下不同的命运。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。用于分析的数据来自基因表达综合。搜索进行了人类和小鼠基因组数据与相关关键术语如“ATAC”,“ESC”和“ChIP-seq, TSC。“使用PubMed文学进行了搜索,谷歌学者,自然,细胞出版社,《科学》杂志上的关键字,如“单细胞,”“胚胎发生,”“干细胞分化,”“滋养层分化,”“组蛋白变体,”“转座因子,”“全能性,”“分化转移,”和“组蛋白修饰符。“搜索结果被认为是基于新颖、潜在的影响,以及可能的应用程序。

作者的贡献

子浩郑和街翼山姆的贡献同样这项工作。

确认

作者要感谢安妮凯瑟琳·刘,瑞秋君柔,和彼得Droge编辑的建议。数据1和2创建与http://BioRender.com/。Y.H.L.支持由国家研究基金会Investigatorship奖(NRFI2018-02),机构科学,技术和研发JCO项目拨款(1534 n00153和1334 k00083)和新加坡国家研究基金会在其合作基础研究资助由新加坡卫生部国家医学研究委员会(NMRC / CBRG / 0092/2015)。我们感谢生物医学研究理事会机构科学、技术和研究,新加坡、研究经费。

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