重建疼痛的初级传入的氧化还原内稳态机制的镇痛效应促进间充质干细胞/基质细胞在Oxaliplatin-Induced慢性周围神经病变

文摘

痛苦的神经病变是一种常见的不利影响铂(OXL),一个platinum-derivative化学治疗剂。氧化应激和线粒体功能障碍是关键因素的发展OXL-induced周围神经病变(OIPN)。基于间充质干细胞的抗氧化和antinociceptive属性/基质细胞(MSC),本研究测试的假设MSC诱导antinociceptive效应在OIPN通过促进氧化还原环境和线粒体内稳态的调节疼痛的初级传入纤维。C57Bl / 6小鼠报OXL-chronic神经病感应协议通过反复静脉OXL管理局(1毫克/公斤)进行评估,以确定爪机械和热痛觉阈值使用·冯·弗雷细丝和冷板测试,分别。神经病变感应,两周后小鼠治疗骨骨髓来源MSC ( ),车辆,或加巴喷丁(英镑、70毫克/公斤)。4周后,线粒体形态、基因表达谱,和氧化应激的标记在坐骨神经和背根神经节(DRG)评估通过透射电子显微镜,RT-qPCR,分别和生化分析。OXL-treated小鼠行为感觉神经病变的迹象,如机械触诱发痛和热痛觉过敏。行为痛苦的神经病变是完全由一个政府恢复MSC,虽然每日antinociceptive英镑诱导治疗只是暂时的效果。坐骨神经超微结构分析和按OIPN小鼠显示高比例的非典型的线粒体有髓和无髓鞘的纤维。重要的是,这种线粒体异型性强烈降低MSC-treated神经性老鼠。此外,显示upregulation MSC-treated神经性老鼠草皮和Nrf2在坐骨神经和按mRNA。符合这一结果,MSC的标记nitrosative压力和脂质过氧化的坐骨神经和按OIPN老鼠。我们的数据表明,氧化还原内稳态的重建在疼痛的初级传入纤维是一种机制,通过这种机制MSC移植恢复OXL-induced慢性痛苦的神经病变。

1。介绍

感觉周围神经病变是一种常见的副作用与化学治疗剂治疗的癌症患者中看到铂(OXL),其中一个主要原因退出的抗肿瘤治疗。OXL是第三代铂类似物,被广泛用于治疗转移性结肠癌,单独或结合其他代理(1]。在结构上类似于顺铂,OXL呈现结构性的修改,增加其抗肿瘤活性,降低其肾毒性。另一方面,OXL具有潜在的神经毒性大于其他铂化合物(2]。大约有20 - 50%的OXL-treated结直肠癌患者出现周围神经病变持续几个月到几年化疗结束后(3]。临床上,oxaliplatin-induced周边神经病变的症状(OIPN)包括痛阈降低,感觉异常,感觉迟钝,影响低,上肢的分布特点“手套和袜子”(3,4]。一些临床特征表示在动物模型中,提出一个OXL引起的神经性症状还表现为异常的躯体感觉处理和疼痛,如行为(5,6]。

铂浓度在外围神经组织类似于肿瘤组织,发现和比较,在大脑中发现低浓度(7,8]。在细胞水平,细胞内水解后,OXL积累在神经元和形式platinum-DNA (Pt-DNA)与核和线粒体DNA加合物,导致DNA损伤和抑制DNA复制和转录,导致自由基的生产和神经细胞凋亡9,10]。

的病理生理机制OIPN收敛于最广泛研究的三个途径:氧化应激,炎症和细胞凋亡。其中,氧化应激和线粒体功能障碍相关的感觉周围神经已经成为一个中心的感应机制,维护OIPN [11- - - - - -14]。mitotoxicity假说认为Pt-DNA加合物诱导线粒体损伤与消耗的能源生产相关疼痛的初级传入神经元,导致轴突变性和异常自发放电。的积累Pt-DNA加合物改变线粒体基质蛋白质的表达模式和transmembranic线粒体膜间隙、氧化磷酸化的重要活动。phosphorylative机械,也是的主要轨迹过氧亚硝基形成和反应,提出了潜在的线粒体膜由于蛋白质硝化的瓦解。因此,中断phosphorylative活动加剧了线粒体损伤,导致神经元精力赤字(12,15]。事实上,在周围神经功能缺陷线粒体与oxaliplatin-evoked痛苦的神经病变有关(16]。OXL也会导致线粒体功能障碍引起的氧化应激在背根神经节(DRG)的神经元,导致疼痛的神经元细胞能量衰竭(15]。

的一个主要问题涉及OIPN有关的不良反应目前镇痛治疗。化疗所致的临床治疗神经性疼痛主要包括类,如加巴喷丁和pregabaline,抗抑郁药,如阿米替林和度洛西汀。然而,尽管作为一线药物控制神经性疼痛,他们的使用在很大程度上是有限的由于疗效不佳或不受欢迎的副作用4]。此外,这些药物已被证明逆转细胞损伤后建立OXL周期和恢复在感觉神经元细胞器内稳态慢性神经性州(4,17]。基于线粒体损伤OIPN发展的作用,药理研究mitoprotective代理的调查可能的疗效,防止或减轻OXL-evoked疼痛。这些包括一些抗氧化化合物,如n -乙酰半胱氨酸常n -乙酰肉碱,谷胱甘肽,α硫辛酸,和维生素E,,然而,显示有限的疗效由于修改失败氧化还原信号通路(18]。

由于这种差距在药物治疗,细胞疗法与间充质干细胞/基质细胞(MSC)被调查,被认为是一种很有前途的治疗方法治疗感觉神经病变。战略间充质细胞移植治疗慢性疾病是基于cell-induced镇痛及其潜在的神经系统修复,已被归因于神经,neuroregenerative,或者这些细胞的免疫调节特性19- - - - - -21]。骨骨髓来源MSC治疗效果的不同类型的实验已经证明了感觉神经病变,如糖尿病性神经病(22- - - - - -24),创伤性神经损伤(25- - - - - -27),脊髓损伤(28),和化疗所致神经病变19,29日- - - - - -31日]。

MSC具有重要的抗氧化作用,能够保护组织从ROS的有害影响32- - - - - -34),这可能代表OIPN治疗的治疗优势。MSC诱导抗氧化酶的表达构成一个至关重要的细胞保护系统对氧化应激(23,35]。此外,MSC在氧化损伤的治疗潜力也被归因于线粒体转移能力之间MSC和受损组织,导致恢复线粒体呼吸功能(36- - - - - -40]。MSC在细胞氧化还原内稳态的影响可能是由于可溶性的移情因素,也与镇痛和神经保护41- - - - - -43),以及线粒体捐赠(36]。这些相关属性的MSC授予一位杰出的潜力修复组织发生了代谢变化和氧化失调,比如OIPN期间观察到的。

考虑这种情况下,本研究旨在评估假设MSC移植恢复oxaliplatin-induced感觉神经病变通过减少氧化应激和线粒体功能障碍在疼痛的初级传入纤维。

2。材料和方法

2.1。动物

实验进行雄性C57Bl / 6小鼠(20 g)从动物设施获得Instituto Goncalo Moniz / FIOCRUZ(巴西)。老鼠被安置在12:12 h暗光周期。动物有水和食物随意和被安置在温控室(22 - 25°C)。上午8点之间的所有行为进行了测试。和下午五点。,和animals were only tested once. Animal care and handling procedures were in accordance with the National Institutes of Health guide for the care and use of laboratory animals (NIH, 8023) and the Institutional Animal Care and Use Committee FIOCRUZ (CPqGM 025/2011). Every effort was made to minimize the number of animals used and to avoid any unnecessary discomfort.

2.2。间充质干细胞的生产/基质细胞(MSC)

从骨髓MSC得到股骨和胫骨的雄性C57Bl / 6小鼠,后Soleimani和Nadri[描述的方法44]。人口的MSC与纺锤状形态维持在37°C公司为5%₂在DMEM培养基补充和扩大在5 - 6通道2毫米谷酰胺,1毫米丙酮酸钠,50μg / mL庆大霉素,10%胎牛血清(从σ获得的所有试剂都是)。当达到80 - 90%的融合,细胞分离用0.25%胰蛋白酶(表达载体分子探针,尤金,或者美国)。细胞被洗无血清培养基和resuspended 0.9%生理盐水。最后,细胞悬浊液是计算使用血细胞计数器和移植到老鼠通过尾静脉注射( 100细胞/鼠标在最后一卷μL无菌生理盐水和10%肝素)。

MSC的身份被确认的基础上形态标准,塑料的依从性,通过流式细胞术和特定的表面抗原表达评估。细胞表面标记的分析表明,MSC表达低水平的造血细胞谱系标记(CD11b CD34 CD45 0.7%, 1.3%,和1.6%),表达共同MSC-specific细胞表面标记物如CD90 (90%)、CD44 (99%)、CD73(83%),和本来(88%)。此外,分化能力转化为骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞诱导后评估使用特定的媒体,如前所述[23]。MSC分化重组经矿化细胞的存在与茜素红染色后(骨细胞),脂滴与油红染色后(脂肪细胞),或葡糖氨基葡聚糖与阿尔新蓝染色后(软骨细胞)。

2.3。OXL-Induced周围神经病变模型

以下代理使用的方法等。45),慢性周围神经病变模型建立了小鼠静脉注射OXL管理局(1毫克/公斤),每周两次在交替的日子里,为4.5周,共计9政府。股票的解决方案OXL准备在蒸馏水(1毫克/毫升)。政府的时候,股票的解决方案是在5%葡萄糖溶液稀释(最终浓度为0.1毫克/毫升)。电动机性能基线评估后,体重,和疼痛的阈值,动物开始诱导周期重复注射OXL通过外侧静脉的尾巴。对照组小鼠收到九静脉注射代替OXL车辆(5%葡萄糖)。OXL-induced慢性痛苦的神经病变的发展证明了减少疼痛的阈值。

2.4。机械和热痛觉阈值评估

OIPN感官参数评估整个实验周期通过建立机械和热行为分析评估疼痛的阈值(46,47),所述的伊万格丽斯塔et al。23),和方法描述部分再现了他们的措辞。撤军机械刺激阈值是衡量使用·冯·弗雷丝(Stoelting;美国芝加哥,IL)。在一个安静的房间里,老鼠被放置在丙烯酸的笼子里( )线栅层,允许完全访问的腹侧方面后爪子,开始测试前40分钟。一系列9丝(0.04 4 g)是应用于足底身体的同侧的后爪表面来确定所需的阈值刚度爪子撤离50%,根据Dixon的非参数方法,描述了Chaplan et al。46,48]。积极的回应是爪子的特点是消除明显畏惧运动紧随其后。OIPN的发展被机械触诱发痛为特征,指出减少的爪子撤军阈值(克)。

撤军冷刺激阈值是决定使用冷板测试,以下描述的方法由助教et al。47]。老鼠接受了驯化期开始前的测试。老鼠被放置在光滑表面上控制温度在-2.5°C,剩余5分钟观察。总疼痛的行为,如舔,颤抖,和提高后爪子,被记录了下来。疼痛的行为的增加表明冷热痛觉过敏的发展,它被认为是OIPN的标志。

2.5。运动功能测定

因为行为在疼痛的评估测试取决于电动机容量的完整性的老鼠,发动机性能监控整个实验周期使用rotarod测试。我们跟着桑托斯的方法等。49),和方法描述部分再现了他们的措辞。rotarod装置(洞察力,小溪Preto、巴西)由一个酒吧直径3厘米,细分为五个隔间。酒吧旋转以恒定的速度每分钟8革命。动物选择24小时之前通过消除那些老鼠没有留在酒吧里连续两个时期的120年代。测试一天,从不同的实验小鼠组放在一个旋转杆,和电阻测量下降到120年代。老鼠接受安定(10毫克/公斤;Cristalia、Itapira、巴西),测试的参考药物,治疗后放在一个旋转杆一个小时。结果表示为(s)的平均时间的动物仍然在每组rotarod。

2.6。实验设计

老鼠被分为以下实验组( ):nonneuropathic老鼠(收到九静脉注射葡萄糖代替OXL 5%;对照组),神经性老鼠+车辆MSC治疗(OXL +生理盐水),神经性老鼠+ MSC治疗(OXL + MSC)。行为分析,我们还包括一个黄金标准镇痛组和控制:神经性老鼠+车辆英镑治疗(OXL +生理盐水)和神经性老鼠加上英镑(OXL +英镑,参考药物)。机械和热疼痛的阈值进行评估后在基线和日常OIPN感应在所有组。两周后模型归纳,成立后的痛苦的神经病变疼痛的阈值降低,老鼠收到一个MSC 在100年最后的MSC /鼠标μL通过尾静脉,或生理盐水(100μL),描述的方法由伊万格丽斯塔et al。23]。的数量根据以往的作品[移植MSC被定义23,26]。英镑的影响,被认为是黄金标准在感觉神经病变的临床控制,研究了在这里为了验证使用的慢性感觉神经病变模型的预测能力和证据的大小MSC-induced antinociceptive效果。为此,两周后模型归纳,神经性小鼠口服政府英镑(70毫克/公斤;12/12 h)或车辆(盐水h 12/12)连续六天。在英镑的6天治疗,疼痛的阈值被每日评估两个时刻,立即之前,一个小时之后第一个剂量的一天,然后,每天,直到实验结束的时期。这里使用的剂量和频率英镑政府定义基于以前的工作(50]。疼痛的行为测试进行为期10周的实验期间,MSC-treated和GBP-treated老鼠。在所有的实验小组,电机性能和每周体重记录。

2.7。线粒体在初级传入神经元的形态和地貌形态示量分析

MSC移植后4周,小鼠安乐死和坐骨神经样本(±1厘米)和按(- 5)收集,处理,并受形态和地貌形态示量由透射电子显微镜分析,描述的方法由伊万格丽斯塔et al。23]。样品固定在2.5%戊二醛(我年级,σ)0.1钠甲次砷酸盐缓冲一夜之间;洗甲次砷酸盐缓冲;后缀在1%四氧化锇(σ),0.8%的铁氰化钾,CaCl 5毫米₂在相同的缓冲60分钟;连续使用分级丙酮脱水;和嵌入聚/床树脂(美国Polysciences沃灵顿,PA)。线粒体超微结构分析的坐骨神经感觉纤维和DRG神经元,超薄部分(70海里)沾5%醋酸双氧铀为5分钟30分钟和15%柠檬酸铅和观察JEOL电子显微镜(jem - 1230)。线粒体的形态和地貌形态示量评估有髓和无髓鞘的神经细胞进行,以下的方法被奉承和班尼特(51]。简单地说,我们算60 60有髓纤维和无髓鞘的纤维在每个样本( )线粒体和量化的总数在每个纤维。线粒体异型性证明了增加细胞器尺寸(长度大于265海里),形成液泡大于线粒体面积的50%,和积累电子致密的非晶态材料的线粒体波兰人,符合先前建立的标准(51]。线粒体的异型性是表示为一个百分比与线粒体总数。分析使用软件Image-Pro + 7.01(媒体控制论,罗克维尔市,医学博士,美国)。

2.8。实时聚合酶链反应

MSC移植后4周,小鼠安乐死和坐骨神经样本(±1厘米)和按(- 5)收集和处理的基因表达分析,实时定量聚合酶链反应(存在)。抗氧化基因的转录超氧化物歧化酶(Sod1核因子2)和红细胞相关因子2 (Nrf2)被评估为被桑托斯et al。52]。RNA提取的坐骨神经和按样品使用试剂盒试剂(表达载体分子探针,尤金,或者美国),和RNA浓度是由光度测量(NanoDrop 2000 c分光光度计;美国马热费希尔科学、沃尔瑟姆)。高容量cDNA逆转录工具包(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)被用来合成cDNA从1μg的RNA,根据制造商的建议。qPCR准备与TaqMan®普遍PCR反应混合液(应用生物系统公司)。存在化验的表达水平进行检测Sod1(测定ID Mm01344233_g1)Nrf2(测定ID Mm00477784_m1)(热费希尔科学)。所有的反应都是ABI 7500实时PCR系统上运行一式三份(应用生物系统公司)标准的热循环条件下。nontemplate控制(NTC)和nonreverse转录控制(No-RT)也包括在内。样本归一化Gapdh(测定ID Mm99999915_g1)。阈值(2 -周期ΔΔCt)比较PCR的方法被用来分析数据,所述Schmittgen和Livak [53]。

2.9。估计亚硝酸盐和脂质过氧化作用

确定的亚硝酸盐和脂质过氧化水平,我们跟着伊万格丽斯塔等描述的方法。23),和描述的方法部分再现了他们的措辞。MSC移植后4周,样品的坐骨神经(±1厘米)和按收集双边(- 5),与冰冷的生理盐水冲洗和均质冷冻磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)。的丙二醛(MDA)含量、脂质过氧化反应的一个标志,是化验的硫代巴比土acid-reactive物质,如前所述,女子et al。54]。短暂,0.5毫升的匀浆和0.5毫升Tris-HCl孵化在37°C 2 h。孵化后,1毫升10%三氯乙酸是补充道,和样品在1000 g离心10分钟。1毫升的上层清液,1毫升0.67%硫代巴比土酸补充道,和管放在煮10分钟。冷却后,1毫升的双重蒸馏水补充说,在532 nm和吸光度测定。总蛋白浓度的样品估计使用布拉德福德蛋白质分析,和丙二醛含量表示为微摩尔每毫克的蛋白质丙二醛(μ摩尔/毫克)。亚硝酸盐在坐骨神经和按估计使用格里斯试剂,用作匀浆一氧化氮产量的指标(55]。简单地说,500年μL的格里斯试剂(1:1磺胺1% 5%磷酸溶液和0.1%萘胺二胺dihydrochloric酸在水中)添加到100μL匀浆。吸光度测量在546纳米和亚硝酸盐浓度,表示为微克每毫克的蛋白质亚硝酸盐(μg /毫克),计算使用亚硝酸钠的标准曲线。

2.10。统计分析

所有数据了 测量了每组六个动物。重复措施(疼痛的阈值数据),对比组是由双向方差分析与Bonferroni事后测试。因素分析是治疗、时间和治疗时间交互。剩余的数据分析使用单向方差分析其次是图基的期末测验。的形态学分析,Shapiro-Wilk测试被执行,因为所有的数据都是积极的常态,使用单向方差分析。所有数据分析使用GraphPad棱镜v.5.0软件(GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)。被认为具有统计显著性差异值< 0.05。

3所示。结果

3.1。MSC移植恢复长期感觉障碍与OIPN老鼠

在OIPN模型中,行为评估显示,老鼠MSC-treated神经性疼痛的阈值增加了机械和热刺激,而英镑感应瞬态效应在神经性老鼠。行为的迹象,痛苦的神经病变,以减少疼痛的阈值,从第二周开始明显OXL管理周期。该模型归纳后,机械触诱发痛(图1(一)热痛觉过敏(图)和冷1 (c))坚持在整个实验周期(10周; )。来验证是否MSC能够恢复建立痛苦的神经病变,老鼠用MSC治疗( ,100年μL)或车辆(100μL), 2周后OIPN归纳。一周后移植,MSC-treated神经性老鼠表现出行为的减少痛苦的神经病变而vehicle-treated神经性老鼠( )。MSC的antinociceptive效果是进步,实现完整的机械触诱发痛(图逆转1(一); )和热痛觉过敏(图1 (c); )分别在2和1周后治疗。在第二周,一群老鼠是日常治疗的黄金标准药物英镑(70毫克/公斤,h, 12/12订单),而对照组收到生理盐水(订单)。GBP-treated神经性的老鼠表现出瞬态antinociceptive效应(数字1 (b)和1 (d), )在治疗期间。没有迹象表明从不同的实验组,每组小鼠的运动障碍,rotarod评估的测试(数据未显示)。

3.2。MSC治疗降低线粒体的频率异型性坐骨神经初级传入神经纤维的OIPN老鼠

自OIPN与线粒体的改变在周围神经系统中,线粒体的形态和地貌形态示量分析在有髓和无髓鞘的纤维的坐骨神经被透射电子显微镜评估。线粒体异型性的基于预先设定的参数,如大小、液泡和肿胀,电子显微照片nonneuropathic小鼠坐骨神经的显示低发生典型的线粒体在轴突的有髓纤维(图2(一个)(图)和无髓鞘的纤维2 (d))。小鼠OXL-induced慢性神经病变显示有液泡的发病率增加,线粒体肿胀疼痛的外围神经元(数字2 (b)和2 (e))相比,控制nonneuropathic老鼠。的形态学数据显示,54.4%的线粒体有髓纤维(图2 (g))和39.3%的线粒体无髓鞘的纤维(图2 (h))是典型的vehicle-treated神经性老鼠。在nonneuropathic老鼠,17.6和8.9%的线粒体异型性被证明在有髓和无髓鞘的纤维,分别。这些数据显示相关的线粒体异型性增加小鼠OXL-induced神经病变( )。相比之下,MSC-treated神经性小鼠减少( )在典型的线粒体在有髓(图的比例2 (c)(图)和无髓鞘的纤维2 (f))。

DRG(图的形态和地貌形态示量分析3显示类似的线粒体的异型性观察坐骨神经纤维。神经性老鼠(图3(B)和3(E))显示典型的百分比增加线粒体相比对照组(数字3(一)和3(D); )。电子显微镜数据显示nonneuropathic小鼠DRG典型的线粒体的35.9%,而79.5%是典型OXL-neuropathic老鼠(图3(G))。MSC治疗能够减少( )典型的线粒体的百分比在神经性老鼠(数字3(C)和3(F))。

3.3。用MSC治疗增加了抗氧化剂在老鼠的周围神经系统与OXL-Induced慢性神经病变

考虑到线粒体数据和氧化应激的关键作用的病理生理学OIPN, MSC在氧化还原平衡的影响下评估神经性老鼠的周围神经系统。移植后4周,小鼠MSC-treated神经性的表达增加草皮和Nrf2在坐骨神经信使rna(数字4(一)和4 (b)背根神经节(分别)和数字4 (c)和4 (d)分别),相比vehicle-treated神经性老鼠( )。Vehicle-treated神经性的老鼠表现出类似的水平的草皮和Nrf2信使rna控制老鼠相比。

3.4。MSC治疗对氧化应激标志物的影响在周围神经系统OXL-Induced慢性神经病变

MSC移植nitrosative压力的影响和脂质过氧化作用是评估通过测量神经组织MDA水平的亚硝酸盐和移植后4周(图5)。MDA水平增强在坐骨神经(图5(一个))和按(图5 (c)神经性的老鼠,比水平控制老鼠(中 )。MSC移植减少( )MDA的水平在神经性小鼠坐骨神经和按,提出水平所观察到的类似nonneuropathic控制老鼠。类似的效果观察与亚硝酸盐水平,自高位坐骨神经(图中找到5 (b))和按(图5 (d))的小鼠OXL-induced感觉神经病变( )是完全由MSC移植(归一化 )。

4所示。讨论

目前的研究表明,与MSC治疗恢复的感官变化与OXL-induced慢性周围神经病变在老鼠身上,在平行于恢复氧化体内平衡和减少线粒体的异型性疼痛的初级传入。因此,本研究指出一个新的机制可能参与antinociceptive效应诱导MSC在神经性条件和加强了这些细胞的治疗潜力的控制慢性疼痛的神经病变。

OXL-induced慢性周围神经病变的特点是疼痛的初级传入神经元的兴奋性增加,导致感觉障碍的病人,坚持即使不连续的化疗周期(14,56,57]。OXL导致的神经毒性影响的发展感觉迟钝,手和脚的感觉异常。引发的这些症状往往暴露在寒冷的气温中,这是一个标志OXL-induced痛苦的神经病变(4,56]。冷痛觉过敏,以增加对寒冷的疼痛刺激,和机械触诱发痛,疼痛的感应的无害的刺激,经常感觉症状患者中发现OXL-induced神经病变(56]。因此,感觉表现发展OIPN老鼠是兼容OXL-induced神经病变患者的典型症状表现,表明一个好的临床实验模型的等价用于本研究。此外,它是描述,化疗所致周围神经病变主要影响感觉神经(58),而电动机的参与或自主神经是罕见的59]。事实上,我们表明,慢性治疗小鼠OXL诱导持续疼痛的敏感性而不影响运动机能的改变,就是明证rotarod测试。

MSC移植完全恢复的行为迹象OXL-induced痛苦的神经病变,影响实验时间的坚持到最后。事实上,MSC的antinociceptive效果已经证明在不同条件下的感官神经病变,同时在实验(60和临床61年)条件。确凿的当前数据,antinociceptive MSC对oxaliplatin-induced神经病变的影响最近描述(30.,62年]。重要的是,MSC的持久的镇痛效应的研究大大不同antinociceptive效应引起的重复加巴喷丁管理,只有诱导后的第一个小时行政的镇痛效应。这个持久antinociceptive概要文件表明,MSC OIPN维护调节病理生理事件,而不是施加一种内在的镇痛作用。因此,OIPN的关键机制,即氧化还原平衡在周围神经系统,研究了在这里。

考虑到铂导致感觉神经元线粒体功能障碍(63年),线粒体的形态和地貌形态示量方面进行评估。肖确凿的研究和班尼特(64年),透射电子显微镜分析显示,有很高比例的非典型的初级感觉神经元线粒体与OIPN老鼠。线粒体变化之间的相关性和铂compound-induced感觉神经病变已经建立。白金产品当绑定到线粒体DNA形成pt-DNA加合物,不能修复由于缺乏线粒体DNA修复系统。这样pt-DNA加合物块DNA复制和mRNA转录损害线粒体完整,有利于扰乱phosphorylative活动(65年在感觉神经元)。因此,铂复合家庭干扰线粒体蛋白质的合成可以生成几个异常这种细胞器11]。重要的是,目前的研究表明,MSC移植减少线粒体异型性在初级传入神经元的老鼠OXL-induced神经病变。因此,它是可能的antinociceptive效应诱导MSC在OIPN结果部分的神经元线粒体功能正常化周围疼痛的能力。

完善,MSC为组织修复的潜力取决于各种机制,从旁分泌因子的分泌和细胞外囊泡(66年,67年)的转移细胞细胞器(68年),如线粒体。线粒体MSC和各种细胞类型之间的转移,包括神经细胞,已经被很好地记录下来了36,37,69年,70年]。它提出了细胞损伤充当定向传输信号MSC受损细胞的线粒体,这似乎是一个关键机制组织修复由这些细胞(33]。最近,它已经被提出,这种机制可能是重要的MSC在cisplatin-induced神经病变的治疗效果29日]。这一假设没有评估在目前研究但将未来调查的主题。

已经提出,感觉变化与神经病变引起的铂化合物来源于线粒体损伤周边感觉神经元,导致增加生产活性氧(ROS),氧化/ nitrosative压力和能量不平衡在这些神经元71年,72年]。外围神经系统更容易受到氧化应激由于磷脂含量高和弱细胞抗氧化防御系统,因此很容易受到mitotoxic OXL引起的活性氧的影响(64年,73年]。在OIPN老鼠,除了超微结构分析揭示线粒体形态损伤疼痛的初级传入,dearrangement氧化机械在外围神经系统被证明不匹配高氧化应激标志物的表达和细胞抗氧化系统的动员。尽管nitrosative物种的含量和丙二醛在老鼠的周围神经系统与OIPN强烈升高,细胞抗氧化系统显然是没有激活,显示的低表达草皮和Nrf2在组织。激活细胞抗氧化防御是氧化还原内稳态的基本维护74年]。线粒体通常产生过氧化物氧化磷酸化过程的一部分,这是通过超氧化物歧化酶,然后转化为过氧化氢剧毒氢氧自由基。在正常情况下,细胞内ROS水平是通过酶反应,受到过多的活性氧清除活性氧转化成无害的nonradicals。然而,过量的活性氧可能在nonphysiological情况下而积聚于细胞内的生产过剩或清除障碍。在氧化应激条件下,Nrf2激活转录抗氧化酶,并通过upregulation中和活性氧的Sod等(75年]。

在这工作的增加一氧化氮水平,观察lipoperoxidation产品,平行于低草皮和Nrf2表达式,与OIPN周边感觉神经元的老鼠,表明抗氧化防御变得效率低下在慢性神经病变。这种不平衡的氧化还原内稳态,OXL-induced线粒体功能障碍,造成了一种恶性循环的能量失调在外围感觉神经元,最终在慢性疼痛的神经病变。事实上,MDA的海拔协会和抑制Nrf2 OXL-induced周围神经病变以前提出的杨et al。63年),表明对OIPN Nrf2信号系统是一种保护机制。持续压力诱导的条件下OXL、DRG细胞产生过多的活性氧,饱和抗氧化系统和因此导致的失败自适应抗氧化反应,诱导氧化损伤周围神经系统。在这之前的工作中,作者指出,Nrf2系统的激活,在OIPN开发或在其早期阶段,防止ROS-induced损伤和停止周围神经病变的进展。进行的一项研究项目等。76年证明,这一概念也适用于临床设置。的预防作用对急性OXL L-carnosine结直肠癌患者的神经毒性研究。在L-carnosine-treated患者中,感觉神经病变的改善与提高Nrf2血清样本中表达和降低脂质过氧化作用。在这里,我们表明,移植MSC的OIPN老鼠也会调节抗氧化系统通过增加的表达草皮和Nrf2,减少氧化产品在神经组织的水平。目前的结果突出MSC在纠正氧化还原的作用在周围神经系统失衡。它被描述,Nrf2激活线粒体生物起源的影响(77年,78年),特别是在压力条件下,在OIPN可能尤其相关,OXL-induced mitotoxicity作为中心病理生理学组件。因此,它是可能的upregulationNrf2是一个重要的机制,MSC诱导长期在OIPN antinociceptive效应。

5。结论

总之,这些结果表明,Nrf2 MSC介导的抗氧化性质,结合恢复线粒体内稳态的能力,即使长时间暴露于损伤,可能导致痛苦的OXL引起的神经病变的逆转。一些证据表明,antinociceptive MSC在痛苦的神经病变的影响可能取决于多种机制,包括镇痛内源性通路的激活、神经调节,免疫调节,对周围神经再生的影响。目前的研究提供了一个新的证据机械假说来解释长期antinociceptive MSC在慢性疼痛的神经病变的影响,基于MSC的能力促进线粒体功能的恢复和氧化还原在疼痛的初级传入体内平衡。

数据可用性

行为、生化和电镜数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

赞助商的资金没有参与这项研究的设计;在收集、分析或解释数据;写的手稿;并决定发表的结果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

我们感激Fiocruz-CAPES打印程序的支持。这工作是企业管理学院德帕罗基金会支持的一个尽管Estado达·巴伊亚(FAPESB;格兰特RED0010/2012)。这项研究的部分经费由Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比(披肩),巴西(代码001)。

引用

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