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干细胞国际
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干细胞国际/2021年/文章

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体积 2021年 |文章的ID 6697574 | https://doi.org/10.1155/2021/6697574

香港程,燕黄Hangqi悦,Yubo粉丝, ”电刺激促进干细胞在组织工程神经分化”,干细胞国际, 卷。2021年, 文章的ID6697574, 14 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/6697574

电刺激促进干细胞在组织工程神经分化

香港成,1 燕黄,1 Hangqi曰,1 和 Yubo风扇1,2

1北京先进创新生物医学工程中心、重点实验室中国教育部的生物力学和力学生物学,生物科学与医学工程学院37号北京航空航天大学学院路,海淀区,北京100083,中国

2医学工程学院,北京航空航天大学,37号学院路,海淀区,北京100083,中国

学术编辑器:亚历山德罗Faroni
收到了 2020年12月14日
修改后的 2021年3月31日
接受 08年4月2021年
发表 2021年4月21日

文摘

神经损伤和神经退行性疾病仍然是严峻的挑战,由于穷人的治疗结果原位神经干细胞再生。最有前途的治疗这样的伤害和疾病干细胞疗法,但是仍有障碍在控制干细胞的分化为全功能的神经细胞。各种生物化学和物理方法探索提高干细胞神经组织工程,其中电刺激已被确认为一个在体外和体内都有前途的。在这里,我们总结最基本的电刺激波形和导电材料用于制造电活性基质或在神经组织工程支架。各种强度和电流模式产生不同的生物效应,如提高扩散、迁移,和干细胞分化为神经细胞。此外,导电材料可以用于提供电刺激控制干细胞的迁移和分化和两个神经突的产物——三维支架。最后,我们还将讨论可能的机制提高使用电刺激神经干细胞分化。我们认为,干细胞疗法使用电刺激下可以使导电支架的生物相容性和生物化学感应是神经再生的希望。

1。介绍

神经疾病,包括轴突丧失,神经损伤和神经退行性疾病,是一种严重的社会经济负担。当前的医疗和手术策略和理疗治疗神经疾病很常见。这些策略减轻疼痛神经损伤后,保持神经的连续性和延缓疾病进展,但很难执行,费时,昂贵的,并不总是导致足够的功能恢复和神经再生。干细胞,包括神经干细胞(nsc)和其他外生多功能干细胞能够分化成神经血统。越来越多的证据表明,干细胞疗法是一种很有前途的选择再生受损神经元,协助功能恢复通过干细胞的分化为神经元和神经胶质细胞,分泌细胞因子和生长因子,通过免疫调节激活内源性修复,抑制细胞凋亡和纤维化。此外,许多临床试验启动的安全性和有效性评价干细胞治疗各种神经疾病患者。

将干细胞应用于神经组织工程的先决条件是控制干细胞的分化为神经细胞与精度和有效性。许多生物物理策略,特别是电刺激(ES),改进提高了神经干细胞分化的效率。ES已经证明能提高干细胞的增殖和分化,诱导引导细胞迁移,促进神经突的生长和伸长的(1- - - - - -4]。此外,低频ES也被证明有效的临床再生神经,因此导致再生和功能恢复5];然而,ES对神经干细胞分化的影响在不同的研究略有不同,由于这样一个事实:ES频率、持续时间、电压、导电和电活性物质应用不同类型的干细胞和加载系统。因此,ES的最优设置不同的神经干细胞组织工程指定是困难的。在这篇综述中,我们总结各种方法在提供ES实现干细胞神经分化和成熟在体外和在活的有机体内。我们也分析了ES在干细胞分化的潜在机制。此外,我们在这里讨论的视角对未来临床应用胚胎干细胞治疗神经疾病。

2。电刺激提高干细胞神经分化

干细胞能够自我更新和分化成多种细胞类型。近几十年来,许多不同的干细胞类型包括nsc,间充质干细胞(msc),诱导多能干细胞(万能)和胚胎干细胞(ESCs)进行了调查在体外和在活的有机体内干细胞疗法的治疗潜力评估(6- - - - - -10]。根据干细胞的起源,他们表现出不同程度的力量。nsc位于特定区域的开发和成年人脑组织干细胞和晚期分化成所有神经血统,包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞11]。nsc的应用被认为是一种很有前途的治疗策略治疗中枢神经系统疾病,包括帕金森病、阿尔茨海默病,脊髓修复(12- - - - - -14]。临床前研究nsc来源于胎儿组织的ESCs,则显示增强恢复中风后(15- - - - - -17和类似的神经系统疾病18,19]。由于相似性和人类的细胞则ESCs(为),类似的方法可以使用神经分化的诱导。胡锦涛等人相比,神经分化能力则和为其之间的关系。他们发现有相同的基因表达模式和周期的细胞则需要分化成神经元功能的ESCs但效率增加变异性和减少(20.]。临床研究的ESCs和被用于治疗神经疾病的细胞则是列在表中1。目前,大多数临床研究旨在生成万能神经疾病患者建立疾病模型,和只有少数目的是万能干细胞分化成神经元和神经胶质细胞移植。msc是最常用的干细胞,可以来源于组织,如骨髓、脂肪组织、脐带。一些动物研究表明,移植msc可以迁移到网站的大脑受伤,分化成neuron-like细胞表达微管协会protein-2 (MAP2)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和改善卒中后神经功能和脊髓损伤21,22]。据说msc来自不同来源的分化能力不一样的。脐带、骨髓和脂肪tissue-derived msc已经用于临床研究的神经疾病如脊髓损伤,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,和中风(图1)[23]。
细胞类型/目标 源 疾病 阶段 跟踪号码
少突细胞祖细胞 人类的大脑 脱髓鞘疾病 未知的 NCT00283023
人类ESC-derived神经前体细胞 人类胚胎干细胞 帕金森病 第二阶段 NCT03119636
万能的发展 体细胞的患者神经系统疾病 神经退行性疾病 招聘 NCT00874783
生成针对疾病的iPSC行 神经性疾病患者 神经性疾病 招聘 NCT03322306
建立由万能干细胞neuronal-like细胞 PBMCs 周围神经系统疾病 撤销(缺乏资金) NCT02492360
神经元和神经胶质来自万能 基因突变的患者负责神经和神经退行性疾病 神经退行性疾病 没有招聘 NCT03682458
开发人类万能 现有的人类体细胞的集合 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 招聘 NCT00801333
人类细胞由万能干细胞疾病模型的建立 Patient-derived成纤维细胞 威尔逊的疾病 招聘 NCT03867526
神经元iPSC的区别 人类成纤维细胞与MYT1L突变 精神发育迟滞 完成 NCT02980302
神经祖细胞来自iPSC 血液样本 罕见的智障 招聘 NCT03635294
神经细胞来自iPSC 患者的皮肤 尼曼氏疾病 招聘 NCT03883750
建立一个iPSC银行 患者NF1突变 中枢神经系统肿瘤 暂停 NCT03332030
iPSC的推导 人类体细胞从现有的集合 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 招聘 NCT00801333
建立一个庞大的iPSC库 血液和脊髓液(可选) 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 完成 NCT02574390
建立一个银行iPSC的纤维母细胞 皮肤活组织检查 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 完成 NCT01639391
iPSC的发展 患者的成纤维细胞 神经退行性疾病 招聘 NCT00874783
表1
ESCs万能和用于临床试验的治疗神经疾病。

图1
比例不同的神经疾病类型msc被用作治疗的临床试验。

有复杂多样的监管网络参与神经干细胞在不同条件下的分化。当然,使用生长因子和小分子仍然是干细胞分化的主要方法;然而,nonbiochemical方法的使用,协助干细胞分化已经吸引了许多研究者的关注。作为神经元电活动的细胞,外生ES可以提供人工刺激,直接向细胞传输电荷。外生ES的潜在的积极影响神经再生受伤后一直得到广泛的研究。它已经表明,ES可以改善神经细胞增殖(24)和神经元和雪旺细胞的功能受到电压梯度在神经发育和postinjury [25]。外生ES报道提高干细胞神经元迁移(26],分化[27),神经突产物(28),细胞内的钙2 +动力学在体外(29日]。关于在活的有机体内应用程序中,由于缺乏有效的临床治疗神经损伤和神经退行性疾病、ES生成从外部电源或者电活性材料作为补充和探索应用于干细胞疗法和组织工程因为许多年前。人们进行了无数次研究ES疗法在动物模型和人类和已报告有前景的结果(30.- - - - - -32]。外生ES在动物模型不仅指导干细胞源性干细胞和神经细胞的迁移(33- - - - - -35),但也大大有助于神经元干细胞分化36]。在临床应用中,ES疗法作为一种非手术治疗方法被广泛采用物理治疗师和医生。各种ES模型被开发和应用,基于能源,包括直流(DC)电场、交流电(AC)电场,电场脉冲电流。更好的理解背后的基本原则ES监管干细胞神经分化将为开发新策略提供线索干细胞治疗神经组织工程和设备。

2.1。直流对神经干细胞分化的影响

直流表明电荷的大小和方向是一致的,并且它可以由电池、燃料电池和发电机与换向片。不同类型的干细胞或分化neuron-like细胞对ES(表有不同的反应2)。敏等人报道,一个小直流可以指导人类的迁移(hiPSCs)和为不同的细胞则晴性取决于不同的信号通路。他们报告说,DC刺激不到30 mV / mm指导迁移hiPSCs阳极的二维(2 d)和三维(3 d)文化条件和迁移率压敏电阻器(37),而16 mV / mm直流ES引导nsc迁移来自为负极(35]。此外,ES神经分化监管的效果是特定的细胞类型。骨髓间充质变化的敏感性,据说电场强度高于nsc [38]。需要更多的研究来优化直流每个干细胞类型的参数,因为ES细胞的特定类型的敏感性。
ES型 细胞类型 导电材料 刺激参数 ES效应 参考
直流 国家安全委员会 两个平行Ag / AgCl电线 115 V / m, 2小时/天两天 增强的未分化的细胞迁移和定向迁移,分化βIII-tubulin +神经元 赵H et al。39]
直流 国家安全委员会 铂电极 0.53或1.83 V / m、10分钟/天,2天 探明长度增加,βIII-tubulin, NeuN基因表达和细胞内钙2 + Kobelt LJ et al。40]
直流 msc 两个平行的316 L不锈钢电极,聚苯胺薄膜 1 mV-2 V, 10分钟/天,3天 增强filopodial伸长,巢蛋白和增加βIII-tubulin基因表达 Thrivikraman G et al。41]
直流 国家安全委员会 Poly-D-lysin / lamini-coated electrotactic腔 150 mV /毫米,7天、14天 增强神经分化(Ascl1βIII-tubulin MAP2基因表达) 董ZY et al。42]
直流 Coculture C2C12 hMSCs 两个平行电极 8 mV /毫米,20小时/天,8天 增加神经标记(SOX2,巢蛋白,βIII-tubulin)基因和细胞内钙水平2 +活动 Naskar年代et al。43]
表2
直流电刺激用于干细胞神经分化。

DC刺激也可以指导NSC迁移,提高NSC分化和神经成熟。在11.5 V的直流电场/厘米,nsc倾向于专门分化成神经元而不是星形胶质细胞和少突胶质细胞(39]。Kobelt et al。40ES)报道,短时间内(10分钟/天DC刺激在0.53或1.83 V / m) 2天提高神经突和产物βIII-tubulin和神经核(NeuN)表达水平和增加细胞内钙2 +在刺激。短时间的影响ES干细胞神经分化也证实在人类msc (hMSCs)。Greeshma et al。41]用聚苯胺(PANI)建立在聚合物基质电导率和短时间内提供直流电动提起刺激(100 mV / cm,每天10分钟10天)。间歇ES据说改善neural-like分化hMSCs细长的丝状伪足和巢蛋白的表达增加βIII-tubulin [41]。长期ES也可以提高干细胞神经分化和成熟。东等人对待nsc ES 3天150 mV /毫米,导致增加achaete-scute同族体(Ascl1)表达式,进一步证明规范磷脂酰肌醇3-kinase /蛋白激酶B (PI3K / Akt通路在nsc [42]。此外,hMSCs还显示SOX2水平上升、巢蛋白,βIII-tubulin表达式和Ca2 +振荡后9天的连续暴露于8 mV / mm ES 20 h /天(43]。综上所述,这些研究证实ES可以诱导细胞定向迁移,并提高干细胞的分化为神经细胞谱系。时间以来ES和直流的振幅变化的研究,很难直接比较DC-mediated对干细胞分化的影响的报道。除此之外,这些研究调查的影响ES神经基因表达谱在整个过程。ES可能变量的影响在不同分化阶段,需要进一步调查。

外生DC刺激也被报道发挥积极的对神经功能恢复的影响在活的有机体内。山田等人证明了ESC分化成成熟的神经元的潜力后注入成年小鼠的脊髓受伤36]。ES可以进一步提高功能恢复,7天的ES (10 Hz, 0.5 - -1.0 V),进行4小时/天,可能改善大鼠的脊髓受伤的功能(44]。一些数据表明,DC刺激可以提高运动机能中风后(45,46];特别是,改进是在慢性中风患者(47]。改进显示积极的与当前和电荷密度的关系当应用经颅直流电刺激(tDCS) (48]。4马的tDCS被认为是安全的和可容忍的中风患者(49]。此外,双边小脑tDCS也报告改善帕金森氏症患者的平衡(50]。

2.2。交流电对神经干细胞分化的影响

交流是电荷的流动方向周期性变化,及其随着当前级反转。在体外交流系统使用电容耦合或电感耦合设计。的应用交流刺激神经分化的总结在表3。与直流,交流可能没有影响NSC迁移,与ES (51]。这可能是由于提供的双向电场AC。然而,马托斯等人发现交流刺激可以提高nsc的可行性和神经分化。鼠标NSC生存能力的最佳频率是1赫兹,和频率低于1赫兹可以增加神经元,星形胶质细胞的比率(52]。此外,使用频率高于1-50赫兹,0.001 kV /厘米,AC ES延迟神经祖细胞的分化为星形胶质细胞(53]。根据这些研究,广泛的ES的频率可以控制干细胞的分化成特定的sublineages,这取决于细胞类型和文化条件。除了在体外交流刺激,在活的有机体内空调设备设计。重复transorbital AC刺激是用于治疗小鼠视神经损伤。治疗后,许多大型神经元存活与温和树突收缩(54]。
ES型 细胞类型 导电材料 刺激参数 ES效应 参考
交流 国家安全委员会 Ag / AgCl电极 46个mV /毫米,0.5赫兹 AC ES显示没有对齐的差异和分化 阿里扎CA et al。51]
交流 国家安全委员会 镀镍线电极,海藻酸珠子 0.1 -10 Hz, 2、4、16 V / m, 7、14、21天 增加神经元的比例astrocytesneural和干细胞生存在较低的频率 马托斯马et al。52]
交流 猪nsc 两枚接触垫连接到25电极对 1-50 Hz, 0.001 kV /厘米 延迟分化为星形胶质细胞 Lim JH et al。53]
表3
交流电刺激用于干细胞神经分化。
2.3。脉冲电流对神经干细胞分化的影响

脉冲电流可以脉冲直流或交流,单相和两相的。单相单向脉冲电流而两相的脉冲电流指的是两个不同的方向在一个脉冲电流脉冲持续时间或者双向的。两相的电流是最多才多艺的波形为ES由于改进的持续时间,脉冲的振幅和频率。它已经表明,电刺激参数,包括频率、电气强度、优化和持续时间,应该提高ES在调节神经干细胞分化的影响。

脉冲电流显示显著影响干细胞增殖,神经分化,轴突(表产物4)。类似于直流对干细胞生存能力的影响,脉冲ES可以改善NSC生存和防止经济增长因素细胞凋亡(55]。此外,脉冲ES对干细胞增殖的影响是特定的细胞类型。彼得雷拉等。38]微微秒脉冲电场的影响相比nsc和msc。脉冲ES没有对MSC增殖的影响,但提高了NSC增殖和astrocyte-specific分化通过上调GFAP 24 h后40岁以下kV /厘米。张卡等人使用(56)使用氧化铟锡(ITO)眼镜来生成一个两相的电刺激器芯片。他们发现,两相的ES (200μ脉冲持续时间,100 Hz)增加不仅NSC增殖,而且细胞分化成NeuN MAP2,β三世微管蛋白阳性神经元。经脉等人使用微阵列与ITO电极产生单相方波脉冲持续时间(5 V, 1 ms每100毫秒)和脉冲ES促进小鼠视网膜祖细胞分化为成熟神经元,从而增加βIII-tubulin表达和Ca2大量(57]。
ES型 细胞类型 导电材料 刺激参数 ES效应 参考
脉冲电流 ESCs 4毫米的差距小池 0、5、10和20 V, 5个脉冲(脉冲间隔的时间间隔950毫秒) 增加体内分化成各种类型的神经元 山田米等。36]
脉冲电流电场 国家安全委员会和msc 1厘米的平行电极 20和40 kV / cm, 24 h, 503 ps,幅度为1016 V / m, Upregulation nsc的星形胶质细胞特定的分化 彼得雷拉RA et al。38]
两相的电刺激(BES) 嗅球nsc Fluorine-doped锡氧化物玻璃盘子 25 mV /毫米和50 mV /毫米,8毫秒脉冲工作周期(20%),12 h 提高细胞生存和防止细胞凋亡 王L et al。55]
东德(BES) 胎儿安全委员会 ITO玻璃电极 100赫兹、4、8、16和32 mA /厘米250和200毫秒脉冲,4或7天 促进增殖和分化神经元 Chang KA et al。56]
脉冲电刺激 Neuro-spheres ITO电极 5 V, 30 Hz 增强βIII-tubulin和钙大量 Tandon N et al。57]
脉冲电流 人类神经嵴干细胞 非盟电极放置在一个最高的96板 2到20赫兹,100μ年代,200 mV /毫米,24 h 增强的神经再生,增加许旺细胞分化 杜J et al。58]
脉冲电流 鼠标NSC Ag / AgCl电极 300 mV /毫米,100 Hz, 50%的工作周期,48 h nsc诱导分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞 Chang高频et al。59]
脉冲电流 国家安全委员会 PLGA /导电复合膜 100 mV, 20、100和500赫兹,1小时/天,3天 促进细胞迁移、粘附和增殖率;促进神经突伸长和神经元分化,抑制星形胶质细胞分化 傅C et al。60]
脉冲电模拟自供电的电力仿真系统 MSC 减少GO-PEDOT混合超细纤维 300 V, 30μ,21天 增加βIII-tubulin和GFAP基因表达 郭W et al。61年]
表4
脉冲电流刺激神经干细胞分化中使用。

脉冲ES也施加影响干细胞的分化成神经细胞除了神经元亚型。杜等人报道,100年20赫兹μ年代脉冲ES增强人类神经嵴干细胞分化成雪旺细胞和促进神经再生细胞移植后(58]。张等人报道,直流脉冲电场诱导皮质nsc同时分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞59]。相反,当nsc生长在保利(L-lactic-co-glycolic酸)(PLGA) /氧化石墨烯(去)导电复合膜和500赫兹脉冲电流刺激为3天,每天1 h nsc显示神经元分化倾向比较星形胶质细胞(60]。郭等人报道,msc在脉冲ES (300 V, 30μ,0.84赫兹)21天分化成神经元和astrocyte-like细胞(61年]。此外,脉冲的影响ES也证实了体内。与实时触发脉冲发生器植入患者功能恢复走在下肢瘫痪后脊髓损伤(62年]。总的来说,这些结果表明,脉冲ES干细胞神经分化中发挥重要作用,因为它可以增加神经突的长度和分支和调节分化为神经亚型,取决于干细胞类型和脉冲ES格式。

3所示。通过导电材料电刺激对神经分化的影响

恢复神经功能神经组织再生是一个巨大的挑战。许多生物材料和nanocomponents履行需要实现的功能分化移植干细胞在组织工程模仿微环境的属性。在这里,我们总结并讨论神经组织再生(表中使用的导电材料5)。导电材料被广泛研究组织工程由于其高导电性和能力来生成地形2 d和3 d结构。设备可以与2 d和3 d设计的体外研究。
导电材料 ES型 细胞类型 维 刺激参数 ES效应 参考
交联PEDOT: PSS的电影 脉冲电刺激 国家安全委员会 二维 100赫兹,1 V, 10 ms, 24小时前4天,12小时/天8天, 增加Tuj1 +神经突神经元比和长度 皮雷F et al。27]
PLGA /导电复合膜 脉冲电流 国家安全委员会 二维 100 mV, 20、100和500赫兹,1小时/天,3天 促进细胞迁移、粘附和增殖率;促进神经突伸长和神经元分化,抑制星形胶质细胞分化 傅C et al。60]
Ti-coated nanopatterned衬底 脉冲电刺激 国家安全委员会 二维 3μ,25 V, 1赫兹,30分钟,一天两次 调节神经元标记Tuj1和NeuN的表达式 杨K et al。63年]
包含阴离子DBS PPy 脉冲电流 国家安全委员会 二维 ±0.25 mA /厘米2,100毫秒脉冲,250赫兹 主要是诱导nsc分化成神经元,神经胶质少 斯图尔特e . et al。65年]
p (HEMA-co-HMMA-co-PEGMA)水凝胶 交流 PC12 二维 N /一个 支持细胞的依恋,但分化 小Aggas et al。91年]
PPy电镀到ITO幻灯片 脉冲电流 npc来自ESCs的H9人类 二维 + 1 V−1 V, 1 kHz 1 h 提高中风恢复后移植到中风受伤的老鼠 乔治,下午et al。97年]
聚苯胺/ PG 直流 国家安全委员会 二维 1.5 V 15、30、60分钟 增强细胞增殖和神经突的产物 Ghasemi-Mobarakeh L et al。98年]
国民生产总值和热合 直流 HT-22 二维 4.9335 −6 S / m(国民生产总值);1.89875 −5 S / m(热合),1,3,5 强化细胞增殖和诱导细长的形态 古普塔P et al。82年]
减少GO-PEDOT混合超细纤维 脉冲电模拟自供电的电力仿真系统 msc 3 d 250 V, 30μ,21天 诱导高Tuj1和GFAP基因表达 郭W et al。61年]
PEGDA包含碳纳米管 两相的脉冲 国家安全委员会 3 d 100、500、1000μ,100赫兹 促进细胞增殖和分化oligodendroglial (Tuj1 GFAP表达) 李SJ et al。77年]
BC / PEDOT纳米纤维 单相阳极脉冲 PC12 3 d 1 - 100毫秒 增加PC12动作电位 陈C et al。78年]
CNF CNT /墨水 直流 SH-SY5Y 3 d ,10天 直接和提高神经细胞的发展 冒着V et al。90年]
三维石墨烯脚手架 脉冲电流 神经progenitcells Patient-iPSC派生 3 d 10μ1赫兹,30分钟/天为3天 增加细胞成熟(Tuj1和MAP2表达式) 阮在et al。99年]
Polypyrrole-coated聚乳酸纤维 两相的潜力 国家安全委员会 3 d 3天100 mV, 50赫兹 增强细胞迁移和神经突的产物 Sudwilai Thitima et al。One hundred.]
丝支架 脉冲电流 主要神经元 3 d 160 mV, Hz-2 0.5 kHz, 24小时 诱导轴突对齐和增长 Tang-Schomer MD et al。101年]
公元前:细菌纤维素;PEDOT:保利(材料间是的运动);PPy:聚吡咯;聚苯胺:聚苯胺;PG:保利(ɛ-caprolactone) /明胶;去:氧化石墨烯;PLGA:保利(L-lactic-co-glycolic酸);Ti:钛;伊藤:氧化铟锡;npc:神经祖细胞; DBS: dopant dodecylbenzenesulfonate.
表5
电刺激神经分化干细胞通过导电材料。
3.1。电刺激通过导电材料2 d对神经干细胞分化

由于内在神经细胞的电特性和积极回应下,有很多的兴趣导电材料应用在神经组织工程和再生。传统ES电流可以通过盐桥淹没中媒体。许多生物相容性材料如碳、铂、金、钛、银通常用作电极。到目前为止,金属纳米材料已广泛应用于各种组织工程研究。越来越多的研究已经开发出二维生物材料基质或3 d支架使用金属沉积在干细胞组织再生。盐桥与电极系统相比,导电高分子材料通过一个接口提供直接ES。杨等人沉积一薄层(150 - 300 nm槽/脊)钛(Ti)到nanopatterned聚氨酯丙烯酸酯基质表面(63年]。他们的数据表明,nanotopography协同调节神经标记的表达(Tuj1、NeuN MAP2)和改进的神经元的电生理特性和功能成熟分化从人类nsc。

生物材料的快速发展,导电高分子材料,包括聚吡咯(PPy) [64年,65年聚苯胺(),66年),石墨烯(67年,碳纳米管(68年- - - - - -70年),一直在探索与神经细胞与基质可接受的生物相容性。导电聚合物可以在本地提供电刺激干细胞甚至与肽共轭提高干细胞增殖和分化。川等人报道,nsc种植导电PLGA /复合膜,显示增加增殖,神经分化,神经突伸长(60]。Peptide-coated PPy神经探针植入豚鼠大脑促进神经元附件(71年]。Ostrakhovitch等人发现,聚材料间是的运动(PEDOT):聚乙二醇(PEG),伊藤、氟掺杂氧化锡(FTO)玻璃幻灯片可以促进小鼠的神经分化分析了无和P19细胞多能胚胎性癌和极大地增加的表达βIII-tubulin [72年]。然而,斯图尔特等人表明,ES PPy-containing掺杂剂进行(DBS) nsc主要可以诱导分化为神经元和少成胶质细胞(65年]。目前尚不清楚是否ES可以操纵的干细胞分化成神经元的特定亚型,包括glutamatergic或多巴胺能神经元。

3.2。电刺激通过导电材料3 d对神经干细胞分化

2 d细胞单层膜相比,干细胞培养细胞的三维模型显示改善的行为(73年- - - - - -75年]。大量的材料,如导电水凝胶(76年),碳纳米管(69年,77年),和其他nanocomponents [78年发展中3 d)已经利用干细胞神经分化模式79年]。图2显示了用于神经组织工程结构的导电材料。Heo等人报道,三维培养脂肪干细胞形成不同的细胞球聚(材料间是的运动):聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT: PSS) microwells和ES(显示神经元基因表达水平较高80年]。压力等。81年)使用蚕丝蛋白,减少去生成一个三维导电nanofibrous脚手架送到脉冲电流(2:115 V / m, 0.1和1:115 V / m、100 Hz)。他们的导电纤维支架促进结膜移植msc分化成神经细胞的神经基因,如MAP2、βIII-tubulin,了无。碳纳米材料,如石墨烯nanoplatelets(国民生产总值)和微碳纳米管(热合),也证明了能力增强细胞增殖和分化和神经突的结果(82年- - - - - -84年]。


图2
原理图结构的导电材料用于神经组织工程。

3 d打印技术是一个非常有潜力的新兴制造技术在组织工程提供了一个强大的制造方法,生成精确的和复杂的模式和体系结构与生化和细胞。特别是,3 d印刷平台是用于神经再生(85年- - - - - -87年]。水凝胶、可生物降解的聚合物和新型生物材料已被用于3 d打印。到目前为止,各种3 d印刷不同材料制成的支架已经证明了他们的高潜力在神经组织工程和再生77年,88年,89年]。例如,一个混合纤维素水分散体纺锤(CNF)和单壁碳纳米管(CNT)用作导电油墨印刷指南培养神经细胞(SH-SY5Y) [90年]。胺功能化MWCNT及聚乙二醇dipropionate (PEGDA)聚合物复合复杂制成多孔神经支架可调,可以促进神经干细胞增殖和分化神经元通过有限元3 d打印机(77年]。彼得雷拉等人利用3 d打印机固定与皮秒脉冲电场电极印刷msc和国家安全委员会(38]。他们的数据表明,1800 kV / cm脉冲可以促进星形胶质细胞特定分化但不改变分化的msc。Aggas等人也印刷导电水凝胶三维混合软支持PC12(大鼠嗜铬细胞瘤细胞系)附件(91年]。此外,干细胞已被证明神经突生长和扩展的方向对齐纤维,分别为(92年,93年]。分化的神经细胞已报告呈现高表达水平的神经分化标记和属性比随机纤维(94年- - - - - -96年]。总之,3 d印刷导电纳米材料为干细胞神经分化提供巨大的优势由于更好的形态控制,除了生化信号。

4所示。电刺激在神经分化的潜在机制

除了神经营养因子、物理刺激如ES也可以促进神经分化。ES可以促进干细胞增殖(24),移民(2),神经元分化。它调节通过一个复杂的细胞分化机制,包括细胞外基质的变化,细胞表面受体激活,微丝重组,Ca2 +动态,和许多细胞内信号通路。在这里,我们总结了潜在的潜在机制(图3)。


图3
电刺激在神经分化的潜在机制。

电流引导迁移的机制和细胞神经突的细胞类型有不同的看法。几项研究已经证明了PI3K / Akt增殖蛋白激酶(MAPK) /细胞外signal-regulated激酶(ERK)通路参与调节NSC迁移ES(下42,102年- - - - - -104年]。东等人证明的表达需要Ascl1 ES-induced神经元分化的国家安全委员会,他们的表情是积极与电场的强度有关,由ES;这会触发PI3K / Akt通路的激活42]。相比之下,Rajnicek等人发现,神经生长锥向阴极迁移受细胞分裂周期42 (Cdc42), Rac,ρ而不是PI3K和MAPK / ERK信号通路,被发现在电场nonneuronal指导细胞(105年]。电动field-guided定向迁移和神经元的细胞则取决于Rho-kinase信号(37]。峰等人发现一个小型直流ES (16 mV /毫米)是有效的在指导人类的迁移ESC-derived nsc向阴极,本指南是不施加通过ρ/ Rho-associated蛋白激酶或C-X-C趋化因子受体类型4信号通路(35]。王等人发现,脑源性神经营养因子PI3K / Akt信号通路激活BES可以防止增长factor-deprived NSC凋亡[55]。

此外,在一个体内在老鼠身上测试ES增加的表达式和磷酸化ERK1/2 (pERK1/2)和pERK1/2调节凋亡蛋白b细胞lymphoma-2的表达,最终促进神经细胞的生存。此外,ES调节p38的表达,抑制RhoA-induced神经突和神经元分化产物。这两个途径可以导致神经再生和恢复脊髓受伤的电生理功能(44]。张等人表明,神经生长因子的组合和ES促进神经突通过增加蛋白激酶C的活性和产物pERK1/2 [106年]。

Ca2 +是一个重要的信号离子参与各种生理活动。研究表明,Ca2 +涌入对干细胞命运的决心很重要。ES可以增强神经生长对神经营养生长因子通过增加细胞质Ca2 +和环磷酸腺苷(营)(107年]。Masahisa等人发现Ca2 +有助于ES和增强神经元分化的ESCs [36]。作为一个整体,ES-promoting干细胞神经分化的基本机制是相当复杂的,进一步的研究是必要的,完全理解和提高神经再生的效率。再加上新开发的工具,如单细胞测序和基因编辑,这些技术可能有助于识别ES-induced基因调节神经干细胞分化的关键。

5。结论

神经细胞是干细胞的使用成为一种有效的治疗策略。干细胞已被用于移植治疗神经疾病的安全性和有效性。例如,msc被证明是安全有效的治疗多发性硬化和缺血性中风(108年,109年]。许多因素都与干细胞疗法的疗效和再生医学在神经疾病。最重要的是找到有效的方法来诱导神经分化。

干细胞分化是一个复杂的过程,受各种外部和内部因素。ES可能参与神经发生。相比,使用化学或生物诱导分化,ES的优点正是控制刺激通过开/关开关和选择性刺激区域的细胞暴露于ES可以很容易地选择根据电极针的位置或导电材料。此外,ES可以准确地操纵time-controlled的方式通过一个外部电源。然而,也有一些局限性ES的调节神经干细胞的分化。各种类型的电流,如直流、交流、脉冲电流,用于胚胎;因此,ES对干细胞分化的影响是不同的,根据细胞类型和ES条件。因此,直接比较研究使用不同的实验参数在许多方面是不可能的。重要的是,ES的时机是一个重要的因素,可以强烈影响干细胞分化。然而,当前平台排除大规模筛选同时研究复杂的参数。 In addition, although ES is generally effective, it is not as potent as growth factors. This problem can be solved by combining electrical and biochemical stimulation which can potentially promote the differentiation of stem cells in a more robust and controlled manner. Many studies have proved that combined therapy is a strong rational approach for tissue engineering and nerve disease treatment [110年- - - - - -113年]。随着材料的发展,微型图象导电材料不仅可以提供ES也指导细胞,通过地形探明方向。一些导电材料,特别是纳米材料,可以生成复杂的三维结构,进一步促进scaffold-based细胞移植。生物材料三维支架是最有前途的方法之一在活的有机体内应用程序,因为它不仅能提供一个生物物理微环境也容易兼容各种刺激信号。

目前,除了正统治疗ES已被视为一个有用的非侵入性,介入方法在诊所。不管ES的类型的波形,其影响在动物模型和人类神经疾病患者已经证明。然而,有很多因素可以影响效率的ES-based疗法,如干细胞的来源、电气参数的开始时间和持续时间,和刺激界面材料。最关键的驱动机制的基本理解神经分化在西文会大大提高实验重现性和临床翻译。我们相信新型导电材料的结合,干细胞的应用将有助于干细胞治疗神经疾病的治疗。

数据可用性

所有数据包括在这项研究出现在提交文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这个项目是由中国国家自然科学基金(U20A20390号,11827803,11302020)。

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