Exosome-Derived非编码rna是一种很有前途的治疗骨再生

文摘

骨缺损的重建在整形外科手术仍然是一个重要的挑战。目前的治疗方法包括自体和同种异体的骨移植和生物活性材料各自的缺点。间充质干细胞(MSC)治疗可能解决这些局限性,越来越多的研究表明,MSC治疗的有效性取决于旁分泌因素,尤其是液。这引起了极大的关注exosome-based颗粒治疗骨缺损的治疗。液可以传输各种货物,非编码rna是研究最广泛的货物通过液osteoinduction的发挥他们的能力。在这里,我们审查的研究现状exosome-derived非编码rna在骨再生液的应用前景和存在的挑战。

1。骨再生的现状

骨缺损的重建在重建手术是一个关键的挑战。目前,治疗策略包括自体和同种异体的骨移植、生物活性材料。然而,他们在各方面都有其局限性。自体骨移植骨的来源和额外的缺点有限手术损伤。同种异体的骨移植可能引起免疫排斥和疾病传播。至于生物活性材料、生物相容性的问题,结构稳定,机械强度和降解性仍有待解决。

干细胞工程骨可能解决上述方法的局限性。然而,令人满意的结果阻碍了msc形成足够的新骨的能力有限。因此,增强MSC的成骨分化的方法研究如基因编辑(1,2),使用生长因子(3),以及细胞衍生条件培养液(厘米)4,5]。然而,一些因素需要澄清的细胞移植。例如,基因改造产生安全问题;biotherapeutics在厘米的浓度很低,和CM可能包含介质污染物。此外,干细胞疗法进一步阻碍了细胞数量不足,复杂的和昂贵的扩张过程,免疫排斥反应,基因改变的积累6),肿瘤的风险7],栓子的形成[8),等等。

2。液

近年来,积累研究表明,旁分泌作用可能占MSC治疗的功效,因为有限的细胞道损伤的网站(9,10)和骨再生可以通过旁分泌调节因素(11,12]。在这个场景中,外来体移植被认为是颗粒治疗骨再生的一本小说。液是40 - 100纳米细胞外囊泡(EVs)。他们发布了多泡体(多功能车辆总线)与细胞膜融合后。多功能车辆总线迟到核内体与许多管腔内的囊泡内形成的内心萌芽endosomal膜(13]。液可以通过体液运送到遥远的网站,也可以是凹入的居住单元。他们存在于一个变量的乳汁等体液,唾液,淋巴和胆汁。

与干细胞疗法,应用液包括更少的安全考虑。事实上,一些临床研究已证明安全的液在治疗癌症14]。其他几个NIH注册临床试验的治疗溃疡、糖尿病和口腔粘膜炎发生。到目前为止,msc是最多产的液生产商。不灭的msc对产量没有影响或液的性质,虽然妥协msc的分化潜能(15]。此外,可以改造液作为运营商RNA-related产品如核和成分,增强功效相比,纳米粒子和脂质体(16,17]。因为液含有几个跨膜蛋白可促进内吞作用,防止由单核细胞吞噬作用[18]。此外,液高度的稳定,他们的力量可以维持在−20°C为6个月(19]。

3所示。液调节成骨的msc的能力

msc液可促进成骨的能力,通常液浓度增高而增强的影响。事实上,一些研究报道,液甚至优于目前使用的有鸡尾酒,条件培养基,细胞外基质(ECM) (20.]。在活的有机体内实验还发现,液显著刺激骨生成在颅顶的缺陷21),骨折(22),和辐射诱导骨质疏松23]。液影响接受者的成骨分化细胞通过调节各种信号通路包括TGF -β1通路,Wnt /β连环蛋白通路(24),和MAPK通路25]和移植osteogenesis-related基因的mRNA和蛋白表达等Runt-related转录因子2 (RUNX2)、骨钙素(OC)和Osterix (OSX)。而液来自成骨的条件表现更好的骨再生(26),值得注意的是,液等病理msc msc, 1型糖尿病与老年人甚至抑制骨(27,28]。

液施加其影响力通过与细胞外基质相互作用或通过内化进入细胞。一旦释放,液可以锚ECM和作为矿化结节以及矩阵的初始站点囊泡(29日]。最近,越来越多的研究都集中在液的作用在交付货物通过内化到细胞。各种货物包括蛋白质、核酸、脂质。这些非蛋白其中,非编码rna基因是研究最广泛的货物通过液施加osteoinduction(表的能力1)。

4所示。非编码rna

高通量技术已经发现约90%的基因组是积极转录(30.),但绝大多数(98%)的成绩单作为ncRNAs存在。NcRNAs最初被视为转录噪音,但最近的研究发现他们可以对各种生物过程(起到调节的作用31日]。NcRNAs分为两类基于大小,长NcRNAs(> 200个核苷酸、基因间NcRNAs长、反义rna,等等)和小NcRNAs(< 200个核苷酸,包括小干扰rna (siRNA),小分子核糖核酸(microrna),等等)。

4.1。小分子核糖核酸

microrna影响mRNA的表达两种模式包括平移压迫和mRNA衰变,这两个被RNA-induced意识到沉默复杂(RISC)形成的microrna Argonaute蛋白质(前)32]。当microrna与3补充完全(或5在某些情况下(33(3)翻译区域UTR)的mRNA,信使rna衰变发生通过RISC内切核苷酸的乳沟。在部分互补的情况下,RISC可以招募辅因子蛋白诱导mRNA衰变或平移镇压的方式独立于内切核苷酸的劈理(34,35]。MSC exosomal microrna是富含各种KEGG途径:Wnt, MAPK和PI3K-Akt可能的信号通路exosomal microrna施加的影响(36]。相关通路包括内吞作用和肌动蛋白细胞骨架可能是液的内化。信使RNA剪接体等其他途径,监测,和RNA运输的可能机制有microrna调节靶细胞(37]。

成骨诱导msc改变exosomal microrna的表达。几个著名的骨生成抑制,如mir - 144、miR-31, mir - 221,从成骨分化msc在液表达下调,而积极的监管机构骨像miR-21调节(38]。miR-31和mir - 221可以通过针对3抑制成骨分化翻译Runx2和抑制Runx2基因表达(39,40]。mir - 144 - 3 p可以目标DNA demethylase一千零一十一translocation-2 (TET2),导致增加5-hydroxymethyl-cytosine (5 hmc)水平,降低成骨的基因表达(41]。Connexin-43和Smad4也可以有针对性的mir - 144 - 3 - p (42,43]。miR-21提高成骨分化的表达下调Sox2和Smad744,45]。

Exosomal microrna的发挥了不可或缺的作用在骨骼和肌肉之间的串音。Myoblast-derived液可以提供miR-27a-3p preosteoblasts和减少腺瘤息肉病杆菌(APC)的表达,负面的监管机构β连环蛋白,因此,激活β连环蛋白通路。液的效果很大程度上依赖于miR-27a-3p,鉴于成肌细胞液的miR-27a-3p灭活失去osteogenic-inductive能力(46]。miR-27a-3p也可能通过调节成骨分化目标激活转录因子3 (ATF3)。ATF3可以绑定到高山和负调节高山表达的启动子47]。

Preosteoblast-derived液含有microrna能调节成骨分化。preosteoblast液囊包含丰富let-7 microrna的(48),这是一个关键的骨生成的监管机构针对高机动组AT-hook 2 (HMGA2) [49]。液从MC3T3-E1细胞促进骨生成的骨髓基质细胞ST2。通过研究ST2 microrna的概要的细胞和MC3T3-E1液囊,他们发现了许多microrna (mir - 7668 - 3 - p, mir - 667 - 3 - p, mir - 7044 - 5 - p,和mir - 874 - 3 - p),从preosteoblast液囊转移到骨髓基质细胞(50]。上面所有的microrna Axin1目标,抑制Wnt信号通路,对他们的论述影响51,52]。

在衰老小鼠,microrna液是完全不同于那些在年轻的老鼠。具体来说,mir - 183岁集群富含液(27]。mir - 183 - 5 - p可能增加衰老标记的表达β牛乳糖和抑制bmsc的成骨分化。血红素oxygenase-1 (Hmox1)也是一个目标,mir - 183 - 5 - p,而之前的研究已经证实,刺激bmsc成骨分化(53]。

除了直接运输小分子核糖核酸,液还可以运输蛋白间接影响microrna的表达在受体细胞。在系统性红斑狼疮(SLE)模型Fas-deficient-MRL / lpr老鼠,外来体移植获救的骨质疏松性表型Fas / miR-29b / Dnmt1 /级联。外来体注入提供donor-derived Fas受体细胞,促进miR-29b释放到细胞外环境和减少细胞内miR-29b [54]。miR-29b减少导致其直接目标的upregulation, DNA甲基转移酶1 (Dnmt1)。然后,Dnmt1控制Notch1的甲基化,因此失活,这是一种消极的调节器骨(55]。

4.2。反义lncRNAs

反义(AS) lncRNAs序列互补意义上同行。反义lncRNAs主要通过调节功能的表达他们的成绩单。在某些情况下,它们可以形成一个RNA-RNA双工与他们同行,稳定他们的成绩单和因此增加了基因表达56,57]。在其他情况下,如lncRNAs调解他们蛋白编码基因的转录镇压[58]。

Exosome-derived反义lncRNAs扮演一个角色在msc成骨能力的影响。多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞癌表现为多个溶骨的损伤。在体外实验证明myeloma-derived液可以减少msc的成骨分化能力。在活的有机体内治疗GW4869,外来体分泌的抑制剂,在多发性骨髓瘤模型减毒骨质流失,骨吸收标记的表达beta-isomerized C-telopeptide (βctx) osteogenesis-related基因的减少,胶原I型氨基端前肽(P1NP)增加。使用lncRNA测序,他们确定了反义lncRNA RUNX-AS1在MM-MSCs丰富,MM-MSC-derived液。机制,反义lncRNA RUNX-AS1 RUNX2形成了RNA双重叠区域通过碱基配对,干扰RUNX2 pre-mRNA拼接,并抑制RUNX2 mRNA的表达。因此,MM-MSC-derived液可能传播反义lncRNA RUNX-AS1 msc,导致MM-MSCs[受损的成骨分化能力59]。

4.3。转移核糖核酸部分

成熟的胞质转运RNA可以分裂成小RNA片段:5和3tRNA部分(30 - 40元的大小)。5tRNA部分可以通过互补的碱基配对沉默目标mrna 3utr蛋白编码基因的方式像microrna /核[60,61年]。虽然先前的研究发现,5tRNA半是诱导压力抑制翻译和保护能源,最近的研究发现,tRNA半持续存在于特定类型的细胞。在生理条件下,骨髓是特定的组织表达大量的5tRNA半(62年),而他们在几个其他组织水平相当低。MSC液与5丰富tRNA半osteogenesis-related的目标基因,如RUNX2和SMAD3 [63年]。

5。液的临床应用策略

当涉及到临床应用,液应该注意的药物动力学。一项研究表明,液主要存在于骨骼和肺后24小时内注射(64年]。然而,其他研究显示,大多数液丰富的血管分布在器官如肾脏、脾脏,肺(65年,66年]。与系统性管理,地方政府可以将高浓度液在目标网站。此外,可以固定液生物材料/支架,如纤连蛋白、I型胶原蛋白,水凝胶,磷酸三钙,poly-lactic-glycolic酸(PLGA),和水凝胶胶,来支持他们的交付和便于控制释放液而提高生物材料的成骨的能力(67年,68年]。值得注意的是,支架可以影响的各个方面结合细胞的行为和液。例如,表面粗糙度在调节过程中发挥作用这两种材料的机械强度(69年)和细胞的行为。支架的表面是否会影响液的作用需要进一步研究。为了避免可能的影响由支架的异构形态评价生物材料进行液时,计算机辅助设计(CAD)技术可以帮助实现一个标准化的形状和支架的表面70年]。

液的成骨的能力可以提高通过修改父细胞或液。的修改包括生化因素和力学因素。事实上,机械刺激等低强度脉冲超声波(LIPUS)可以用来提高msc的论述能力(71年]。msc在这样的机械刺激的液是否发挥了更好的作用在骨再生需要进一步研究。至于生化因素,一项研究修改父mir - 375 overexpressing细胞,导致显著增加的MSC液mir - 375。这些液在颅顶的缺陷(增强骨再生的能力72年]。肿瘤坏死因子-液α启动细胞的高水平Wnt-3a与未灌注的细胞相比,有助于增强论述的影响液(73年]。HIF-1α可以刺激BMSC成骨分化,提高血管生成细胞的功能。李HIF-1构造α突变bmsc HIF-1α在常氧条件下表达甚至不断。他们发现,从HIF-1液α突变bmsc (BMSC-ExosMoU)更有能力比野生型组(74年]。另一项研究报道了液从BMP2-stimulated巨噬细胞整合到植物的钛植入体改善了biofunction高山的表达增加,BMP2,分化和生长因子(GDF) -15年,等等。75年]。液的治疗能力还可以提高通过装载液与内容如肽和核通过电穿孔,在疾病模型研究了帕金森症和阿尔茨海默氏症(76年]。

6。液的临床应用面临的挑战

尽管他们巨大的潜力在骨再生,几个挑战存在于MSC-derived液囊的应用。其中,低收益率仍然是一个重大的挑战。已经探讨了一些策略来最大化收益,包括血清饥饿和调制钙浓度。然而,这些操作可能会改变液的内容和功能。另一个策略是增加供应的msc不朽。提供无限的研究人员发现,原癌基因的转染细胞来源的生产液(77年]。然而,MYC转换可能引起肿瘤发生的风险,考虑到永生化细胞可能产生电动汽车与prooncogenic因素改变了内容或更糟的是(78年,79年]。因此,重要的是要找到一个高效液生产的细胞来源。msc液是大规模生产的重要来源。除了液来自bmsc, dental-derived间充质干细胞(D-dMSCs)液可能是一个很好的,甚至更好的选择的骨再生,尤其是craniomaxillofacial骨头。D-dMSCs非常丰富,包括牙髓干细胞(DPSCs),牙龈间充质干细胞(业务)、牙周韧带干细胞(PDLSCs),牙科卵泡祖细胞(DFPCs)和根尖周的cyst-mesenchymal干细胞(PCy-MSCs)。收获D-dMSCs无损伤的过程。生物等“浪费”矫正牙齿,乳牙,甚至根尖周的炎症性膀胱炎可以智能的D-dMSCs来源。各种D-dMSCs, PCy-MSCs提出一个更好的能力向成骨的承诺(80年,81年]。液是否来源于PCy-MSCs发挥更好的作用在骨再生仍未知。未来的研究需要深入阐明上述的secretomes msc、旨在找出最有效的细胞来源。此外,当分离msc如牙龈msc、新技术如bioimpedance测定可能有助于确定健康和潜在损伤早期82年从健康细胞),以确保收获液。

的目标特异性液需要进一步研究和利用。液的内化是通过cell-exosome实现交互涉及跨膜蛋白和基质蛋白(83年,84年),其中底层机制尚不清楚。中的识别为一个主要角色的绑定液受体细胞。优化目标特异性抗原或配体应附着液膜的发展。液含有法师(与黑素瘤相关抗原)被用来目标中的肺癌细胞临床试验(clinicaltrials.gov /NCT01159288)。一项研究使用这种设计液提供核到大脑。他们用质粒pretransfected树突细胞的特异性神经元RVG肽克隆到exosomal Lamp2b膜蛋白质。这些液siRNAs专门的传输到大脑而非特异性BACE1交付和实现了强劲的沉默,阿尔茨海默病的治疗目标(85年]。

程序的隔离和管理时应考虑做出的结论。重要的差异发生的质量和RNA分析使用不同的隔离协议时,如离心分离、色谱法、过滤、和聚合物沉淀(86年]。到目前为止,没有共识隔离协议。应该进行更多的标准化方法,制备得到比较可靠的结果。

7所示。结束语

在骨再生液的作用得到充分认识,和非编码rna exosomes-regulated成骨分化中发挥重要作用。如果满足上述挑战,MSC-derived液颗粒治疗可能会提供一个优雅的替代治疗骨缺损。

的利益冲突

作者否认任何利益冲突。

确认

本研究由国家自然科学基金支持的中国(81825005,81825005,81873708)。

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