骨骨髓来源间充质干细胞和吲哚美辛的力量完全弗氏Adjuvant-Induced关节炎大鼠:TNF -角色αil - 10,进气阀打开,MMP-9 TGF -β1

文摘

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫综合征影响关节空间,导致残疾的状态。目前还没有最优治疗RA除了系统性免疫抑制剂长期使用后变量的不良影响。因此,需要其他治疗方法已经出现,试图开发一种处理剂,是有效的但没有不良影响。骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)可能是一个替代医学,因为他们可能会分化成多种间充质组织包括骨头和软骨。吲哚美辛(IMC)可以建议作为镇痛,抗炎,治疗风湿病的潜在代理对RA的过程,因为它具有明显的缓和效果和退热的属性。因此,本研究的目标是探索和比较BM-MSCs的影响( 细胞/鼠1^圣6^th,12^th,18^th天)和IMC(2毫克/公斤合著。/day for 3 weeks) either alone or in combination on arthritic rats. The model of rheumatoid arthritis in rats was induced by subcutaneous injection of 0.1 mL/rat CFA into the footpad of the right hind paw. The BM-MSC intravenous injection and IMC oral administration significantly reduced the elevated right hind leg paw diameter and circumference, serum anti-CCP, and ankle joint articular tissue expressions of TNF-α,进气阀打开,MMP-9 TGF -β1显著增加时降低关节CFA-induced关节炎大鼠il - 10的表达。的组合效应两个治疗是最有效的。总之,治疗风湿性关节炎和BM-MSCs IMC在一起比治疗更有效BM-MSCs或IMC。Th1细胞因子(TNF -α),Th2细胞因子(il - 10),进气阀打开,MMP-9, TGF -β1是重要的中介目标的抗关节炎的影响BM-MSCs和IMC CFA-induced关节炎大鼠。

1。介绍

类风湿性关节炎(RA)是一种持续的炎症综合征分类与联合皮肤发红,水肿,滑膜关节的损伤。这些阶段是与滑膜的炎症细胞增殖和渗透,除了骨头以及pariarticular软骨功能障碍(1]。RA是永久性残疾的主要原因,增加死亡率,和社会经济成本(2]。其患病率约1%的全球人口,在随时间不断增加3)和传播女性比男性3倍可归因于性激素。也与关节外表现包括肾、肺和心血管问题[4]。前研究,研究表明,不平衡的免疫反应除了遗传因素在RA发展发挥着基础性的作用。RA发病机制及其病因仍然不确定。然而,它主要是激活T细胞免疫反应,释放各种促炎介质(5肿瘤坏死因子-α(TNF -等)α),矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9),诱导一氧化氮合酶(间接宾语),和转变增长factor-beta-1 (TGF -β1)。同时,anticyclic citrullinated蛋白抗体(anti-CCP)随后产生诱导局部水肿,炎症,最终破坏关节(6]。相比之下,补偿RA滑液抗炎反应也证明了这一点产生抗炎细胞因子il - 10等被认为是抑制RA病程(7]。因此,它变得如此重要探索承诺机制,寻求潜在的更安全的替代疗法改善RA患者的炎性病理进展(8]。

有很多常用药物缓解疼痛和延迟的RA管理进展包括传统非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)结合类固醇或疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs),也hormonal-based药物或激素,和小说生物治疗药物,如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)抗体和诱饵TNF -α受体(9]。然而,可用的应用这些药物通常是有限的和不受欢迎的患者由于其高成本,和他们的政府在很长一段时间内伴随着伤害和广泛的副作用的发生率[10]。在这方面,非传统疗法或从其他不同来源,提供了一种有效的抗炎物质但更安全的治疗关节炎的近年来引起了巨大的公共利益(11]。各种实验动物模型已经在老鼠研究疾病开始传播以及确定可能的抗关节炎药的功效和抗炎剂(12]。关节炎模型诱导通过完全弗氏佐剂(CFA)试剂是最好的可用模型慢性炎症和特性,类似于人类风湿性关节炎和多发性关节炎仍广泛用于关节炎的临床试验(13- - - - - -15]。间充质干细胞(msc)多功能细胞分化成多种细胞包括脂肪细胞、破骨细胞、软骨细胞。他们可以从众多的中胚层组织如牙髓、胎盘、脐带血液,月经流体,脐带,脂肪组织,和骨髓16]。他们发现对免疫抑制目的先天和适应性免疫细胞(17]。因此,msc治疗细胞有一个有趣的候选人组织工程和修复受损结构自身免疫性疾病如类风湿性关节炎。这可能归因于他们的抗炎和再生功能除了能力减弱加剧了致病性免疫反应中观察到这些患者(17]。

此外,消炎痛(IMC), 1 - (p-chlorobenzoyl) 5-methoxy-2-methylindole-3-acetic酸,被认为是一种非甾体类吲哚衍生物具有抗炎活性和chemopreventive属性。作为一个非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),吲哚美辛减少前列腺素通过抑制环氧合酶(COX)酶,COX-1 COX-1和COX - 2,更大的选择性。IMC通过抑制COX酶结合,形成COX-IMC复合物(18,19]。此外,IMC有力的解热效果和镇痛的属性可能使它能够减轻病人的痛苦和克服疾病的炎症反应。美国食品和药物管理局(FDA)批准其使用对许多疾病,包括原发性痛经,心包炎,少年关节炎、假性痛风,佩吉特氏病20.]。它已经获得了一个建立在臀部的骨关节病的治疗。1963年引入治疗强直性脊柱炎和似乎是有效的在退化性关节疾病。也显示对治疗急性痛风和肌肉骨骼疾病,炎症和水肿(21]。此外,IMC已经被临床医生在治疗RA和防止其进展。然而,它仅仅只是很少使用,但通常表现出更大的功效与DMARDs adalimumab等服用依那西普、英夫利昔单抗和甲氨蝶呤20.]。

电导与前面的出版物,本研究旨在评估BM-MSCs的便利和生物利用度和IMC管理相结合将他们两人的优点与每个单独治疗(BM-MSCs或IMC),通过在抑制Th1 (TNF -他们的角色α,进气阀打开,MMP-9 TGF -β1)通路,同时促进Th2 (il - 10)通路,随后克服CFA-arthritic病程的大鼠模型。

2。材料和方法

2.1。动物的采购和维护

我们的实验包括50雄性Wistar鼠(120 - 150克,重量;10 - 12周,具体的无菌),获得VACSERA(以往站,埃及开罗)。动物被关在一个动物设施的温度 ,相对湿度 ,和12小时(h) / 12 h光/暗周期。动物实验是由当地动物实验委员会批准,理学院,Beni-Suef大学埃及(伦理批准文号:BSU / FS / 2017/11)。

2.1.1。诱导的关节炎

关节炎感应,动物被皮下注射接种的0.1毫升/鼠CFA的解决方案(σ化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)为正确的后爪的拦路贼被艾哈迈德et al。13连续两天。每个1毫升的CFA含有1毫克结核分枝杆菌heat-killed干,0.85毫升石蜡油和0.15毫升mannide油酸酯。

2.1.2。动物分组

中所描述的实验模型设计为我们的最近的研究(22)如下:

组1(正常)。它包括健康的老鼠喂食卷相当于羧甲基纤维素(CMC)每日口服3周和杜尔贝科修改鹰的媒介(DMEM)静脉注射1^圣6^th,12^th,18^th天。

组2 (CFA)。它由CFA-induced关节炎,口头上给了老鼠和CMC日报和口头的等效卷3周和DMEM静脉注射1^圣6^th,12^th,18^th天。

组3 (CFA + BM-MSCs)。这组由CFA-induced关节炎大鼠接受四个剂量的BM-MSCs ( 细胞/鼠/剂量)通过横向每鼠尾静脉静脉注射(23]。每剂悬浮在0.2毫升DMEM(杜尔贝科修改鹰的媒介)。剂量是1^圣6^th,12^th,18^th天后CFA注入。

组4 (CFA + IMC)。这组由CFA-induced关节炎大鼠补充与IMC口服剂量的2毫克/公斤体重/天(合著)CFA注射后3周。IMC被溶解在刚做好的前政府5毫升的1% CMC三个星期。IMC收购从σ化学公司(西格玛化工有限公司,密苏里州的圣路易斯,美国)。

5组(CFA + BM-MSCs + IMC)。这组由CFA-induced关节炎大鼠,同时补充BM-MSCs和IMC集团3和4中描述。

2.2。隔离和BM-MSCs文化

BM-MSCs的分离和培养技术的方法建立Chaudhary和早期24和我们以前的出版物22,25]。

2.3。爪子水肿和肿胀率评价关节炎

在目前的研究中,对于评价关节炎发展,爪子周长(厘米)和爪子直径(毫米)的后爪被用作指标的肿胀和关节水肿。测量了在不同时期对天0,CFA感应后7、14、21。联合直径记录用切片机螺纹规(26),爪子周长被包装评估一个字符串在爪子,然后测量其长度的统治者。水肿,肿胀率为CFA老鼠比正常对照组,而治疗的老鼠为CFA组相比。老鼠被乙醚吸入麻醉前测量。

2.4。使用ELISA技术测量Anti-CCP和il - 10

血清anti-CCP和il - 10水平测定在不同群体使用特定的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自研发系统(研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。

2.5。rt - pcr测定各种基因的表达

肿瘤坏死因子-的信使rna表达水平α、MMP-9伊诺的看家基因beta-actin (β肌动蛋白)测定使用逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)。

2.5.1。核糖核酸(RNA)隔离

RNA提取的产品是完全使用热科学从踝关节GeneJET RNA提取设备购买的热费希尔科学Inc .,罗切斯特,纽约,美国27]。在液态氮,样本同质性细胞溶解使用裂解缓冲溶液,由硫氰酸胍和一个离液序列高的盐保护从内源性RNA RNA。的溶解产物与酒精混合,然后安装在一个净化列。离液序列高的盐和酒精使RNA结合二氧化硅膜的溶解产物通过列旋转。杂质随后被删除从膜通过洗列洗涤缓冲溶液。然后,纯粹的RNA是筛选了nuclease-free水试剂low-ionic强度条件。和纯化RNA是量化使用紫外分光光度计按照下列公式: 。确保高纯度的孤立的RNA,我们检查了RNA的纯度,介于1.8和2.0之间。最后,0.5μ克净化RNA用于生产互补脱氧核糖核酸(互补)保持在-20°C,信使RNA的进一步分析。

2.5.2。逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)分析

rt - pcr分析中描述Ahmed et al。(22研究工作,TNF的相对表达水平α,进气阀打开,MMP-9规范化β肌动蛋白看家基因。在这个实验中使用的引物都是合成了Sangon生物技术(上海,中国)(表1)。

2.6。免疫印迹分析

TGF -的数量β1蛋白质化验用免疫印迹技术。简单地说,我们使用了冰冷的里帕裂解缓冲从联合组织中提取的蛋白质。布拉德福德的蛋白质分析工具包(SK3041)定量分析所提供的生物基本Inc . (Markham,安大略省L3R 8 t4,加拿大)。执行一个布拉德福德试验根据制造商的指示确定每个样品中蛋白质的浓度。等量(30μg)的蛋白质/使用10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)。接下来,蛋白质的凝胶被转移到膜上加载聚偏二氟乙烯(PVDF)。,探讨了膜之后,一夜之间,在4°C TGF -β这个例子主要抗体(猫。不。9574;热费希尔科学)。洗后与Tris-buffered盐水渐变20 (TBST)三次,这些墨迹准备孵化与辣根peroxidase-conjugated二级抗体(1:5000年,圣克鲁斯生物技术,CA)在RT 25°C 30分钟。这些墨迹又洗了,然后,化学发光信号的可视化与x射线胶片(22,28]。

2.7。组织病理学检查

在21天的关节炎感应euthanization之后,右后腿的4大鼠踝关节每组分离和保存48小时10%缓冲福尔马林。示例使用石蜡块执行组织的脱钙作用与10%硝酸为2周。最后,5μ米厚的横截面的这些块染色hematoxylin-eosin和使用光学显微镜观察来确定组织病理学变化和严重的关节炎。

2.8。统计分析

统计测试进行了使用IBM SPSS统计程序版本22.0(美国、IBM、纽约Armonk)。所有值的平均值和标准误差表示为均值( )。组估计差异统计学意义使用单向方差分析(方差分析)测试随后Tukey-Kramer事后测试对比组,和 被认为是最低级别的意义(29日]。

3所示。结果

3.1。在爪子水肿治疗的效果

所有大鼠佐剂注射后罹患关节炎。CFA-induced关节炎大鼠显示统计学意义( )爪子增加直径和周长(水肿)维护与正常对照组相比21天(数字1和2)。然而,治疗关节炎大鼠与BM-MSCs管理和/或IMC显示显著( )减少这些参数的实验抑制百分比为8.10,14.83和16.30%和12.07,14.60,13.72%,爪子直径和周长,分别与CFA相比老鼠。

3.2。治疗对Anti-CCP和il - 10浓度的影响

anti-CCP和il - 10水平检测血清中使用一个标准的ELISA技术(数字3和4),分别。大鼠免疫与CFA表现出显著( )增加anti-CCP自身抗体(631.71%),但明显减少抗炎细胞因子il - 10水平与正常对照组相比(-51.29)。相反,管理BM-MSCs IMC, BM-MSCs + IMC,分别成功地降低了anti-CCP水平(-75.33、-73.50和-83.33),促进了il - 10生产(64.95,39.55,78.43%)相比,正常组。

3.3。评价肿瘤坏死因子-α,进气阀打开,MMP-9 mRNA表达水平和蛋白质水平的TGF -β1在踝关节的关节组织

作为代表人物5- - - - - -7肿瘤坏死因子-α、MMP-9伊诺mRNA表达水平,分别在脚踝关节关节组织,由PCR技术。关节炎的治疗大鼠明显显示upregulation mRNA的表达水平比正常的。另一方面,老鼠接受BM-MSCs和/或IMC显示的差别明显对这些基因的水平。同样,过渡政府β1蛋白质水平高度升高关节炎组改变比例的512.87%相比,正常的控制。IMC,然而,动物对待BM-MSCs BM-MSCs + IMC,分别显示显著减少的水平改变比例的-56.22%,-51.53%,和-70.92%,分别对关节炎的对照组(图8)。

3.4。治疗对严重病变的影响(宏观变化)的后爪和脚踝关节

宏观变化如水肿、肿胀率的后爪和脚踝关节作为外部特性和炎性关节炎的炎症模型强度评价迹象。CFA对照组显示出严重的炎症以及爪子和踝关节肿胀;另一方面,这两个BM-MSC后逐渐减少和/或年底IMC治疗实验(21 post-CFA注入天)(图9)。

3.5。组织病理学(微观)的变化

正确的组织学部分后踝关节获得正常的老鼠显示清晰、完整的组织架构与滑膜和关节正常(软骨和骨骼)表面。CFA-induced关节炎大鼠表现出严重的组织学改变包括焦扩散和退化的滑液膜的血管翳形成渗透了大量的单核炎症细胞,软骨表面广泛而普遍的侵蚀,骨内细胞和骨髓细胞的增生。相反,部分CFA-induced关节炎大鼠治疗BM-MSCs和/或IMC呈现高度提高组织学配置接近正常软骨和骨骼表面除了轻微炎症的滑液温和IMC-treated两组老鼠和温和的对待BM-MSCs和并发管理老鼠(BM-MSCs + IMC)(图10)。

4所示。讨论

风湿性关节炎被认为是一种禁用自身免疫综合征有关长期关节炎症除了大量的软骨和骨损伤(30.]。CFA是一种广泛使用的动物模型研究发病机理和发现新的治疗方法来治疗RA在人类31日]。CFA-induced关节炎模型中,老鼠经验持续肿胀在一些关节炎性细胞流入紧随其后,关节软骨退化,侵蚀和骨骼完整性和功能障碍。,正确的直径和周长为3周后爪估计每周和索引的关节肿胀,随后监测疾病发展除了应对测试药物。完全同意的研究Nagai et al。32),我们的数据显示,爪子水肿和肿胀在7天达到最大关节炎诱导的急性期(主炎症)和逐渐下降到14天,然后开始了慢性阶段关节炎(继发性炎症)。通过实验的最后(3^{理查德·道金斯}周),控制关节炎大鼠表现出显著增加爪子直径和周长与正常的老鼠。相反,BM-MSC——和/或IMC-treated老鼠有效抑制关节炎的高程控制老鼠和近似正常范围。与我们的研究结果一致,与研究[33)报道,水肿的右后肢佐剂关节炎大鼠免疫与低剂量IMC纳米颗粒(0.4毫克/公斤)口服是关于那些接种显著降低车辆。此外,这些结果强烈支持的生化检测结果和显示测试药物的抗炎功效CFA-induced关节炎。

之前的研究论文表明RA发起主要通过免疫反应的T细胞诱导细胞因子释放(33)和促进发展的自身抗体,导致关节破坏。关于疾病的自身抗体形成的过程中,anticitrullinated蛋白抗体(ACPA)是最常见的风湿性关节炎诊断的生物标志物。产生对自身抗原的出现,名叫citrullinated肽。这些自身抗原可能促使局部水肿和炎症通过开发一个局部区域内的免疫反应联合(6]。此外,ACPA是预测的存在发展的严重疾病效果更多联合侵蚀以及时间34]。最近的调查表明,控制关节炎大鼠的血清显示显著增加anti-CCP浓度比正常组水平。BM-MSC + IMC集团主要除了BM-MSC——和IMC-supplemented老鼠显然拒绝anti-CCP升高水平相比关节炎大鼠的控制。这样一个anti-CCP水平证明测试代理的功能调节免疫反应在RA诱导,因此建议有前途的治疗风湿病的药物。

同样,类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,其特征是渗透的免疫细胞(单核细胞和淋巴细胞)。这些炎症细胞被认为是实质性的开始和延续RA在图表示11;它产生白细胞介素(ILs),以及炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、一氧化氮(NO)、MMP-9和前列腺素E2 (PGE2) [35]。这些介质参与炎症反应,通过许多途径有各种各样的角色。因此,调制或阻止这些途径成为新的治疗的目标检测药物对疾病。在这项研究中,我们专注于TNF -α伊诺,基质金属蛋白酶,TGF-1β炎症的发起者除了il - 10作为抑制剂在组织的炎症。

具体来说,肿瘤坏死因子-α是一个主要的细胞因子,在某些细胞凋亡和增殖反应在他人,在急性和慢性炎症中扮演着关键角色(36]。它提示诱导一氧化氮合酶的生产(间接宾语),反过来增强了释放基质金属蛋白酶(MMPs)。基质金属蛋白酶是一个家庭的炎症介质(MMP-3、MMP-13 MMP-9)负责促进细胞外基质降解和软骨损伤(37]。因此,当TNF -α通路是专门封锁,炎症的严重程度相应减少;这就是为什么它成为一个关键的治疗目标停止进化向慢性的疾病(38]。同时,转化生长因子-β1 (TGF -βTGF - 1)是一个组成部分β细胞因子超家族,导致各种各样的细胞反应,如细胞凋亡、增殖、分化、细胞外基质生产(39]。TGF -β1是至关重要的感应RA-related纤维化(40]。相反,补充抗炎反应也观察到在RA滑膜膜。il - 10是一个上游调节器和抗炎标记被认为控制RA负面的进展。一些关节炎的动物模型的研究已经说明的有益影响il - 10对减少关节炎严重程度(7]。类似的解释显示在图11说明疾病的过程中il - 10的角色,Hisadome et al。41)表明,它控制apc的功能和防止细胞因子释放激活巨噬细胞。此外,范次房间等。42]证实il - 10抑制蛋白溶解酶的生产通过单核细胞产生的抑制剂metalloproteinase-1 (TIMP-1)。此外,它引起了破骨细胞的形成(osteoclastogenesis)通过抑制il - 6在破骨细胞前体的生产,因此克服关节炎引起的骨吸收(43]。

除了前测量,CFA-induced关节炎模型上的抗炎治疗的影响更多的是宏观上的调查通过评估总值损伤变化和显微镜下通过展示右边的组织病理学变化后爪和脚踝关节。最初,组织病理学或微观病变CFA控制组的老鼠表现出明显的滑膜软骨退化和扩散伴随着侵蚀马斯和骨吸收。相反,BM-MSC-treated关节炎组和BM-MSC + IMC-treated关节炎组提供显著的保护这些改变,表现出轻微的炎症阶段而辅以IMC显示适度的炎症阶段。相应地,显示的宏观损伤密集的水肿和爪肿胀CFA-induced控制老鼠BM-MSC + IMC -有趣的改进,BM-MSC和CFA IMC-treated团体。

总的来说,在当前的研究中,我们的数据显示出显著的促炎TNF -高程α细胞因子以及伊诺,MMP-9 TGF -β1基因表达水平CFA-induced老鼠的爪子组织;然而,抗炎血清il - 10水平相反拒绝与正常大鼠相比。表现出示意图,如图11,BM-MSC和IMC疗法同时或单独接收到老鼠本质上表达下调促炎细胞因子而提升报道明显抗炎细胞因子(il - 10)相比,CFA-induced关节炎组。这些结果说明BM-MSCs和IMC的能力来防止软骨和骨的破坏,防止疾病的进一步发展通过免疫调节通路。在相同的方面,本研究的结果强烈批准Abo-Aziza et al。44]记录显著降低血清TNF -α水平在星期2和星期4,分别移植BM-MSC +阿苯达唑(ABZ)治疗,而il - 10的水平只在移植后4周明显升高。此外,我们的结果与魏不一致等。45)透露,BM-MSCs成功降低TNF的表达水平α以及其他在血液和海马组织炎性细胞因子。总的来说,当前研究的结果提供证据的成功影响BM-MSCs下调Th1细胞因子(TNF - IMCα),进气阀打开,MMP-9 TGF -β1和移植Th2细胞因子(il - 10),所有的这些影响可能有重要的作用在缓解实验诱发风湿性关节炎的表现在Wistar鼠(图11)。

5。摘要和结论

一般来说,所有之前的数据证明BM-MSC + IMC的有效性作为一个有前途的治疗RA超过每个单独治疗。这证明了它们的有效性在抑制爪肿胀,减少anti-CCP浓度,表达下调促炎Th1细胞因子(TNF -α),进气阀打开,MMP-9 TGF -β1,上调抗炎Th2细胞因子(il - 10)。Th1细胞因子(TNF -α),Th2细胞因子(il - 10),进气阀打开,MMP-9, TGF -β1可能的目标BM-MSCs和IMC调解CFA-induced关节炎大鼠的抗关节炎的影响。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者承认塔伊夫大学,塔伊夫,沙特阿拉伯,支持这项研究(塔伊夫大学的研究人员支持项目数量:TURSP-2020/127)。

引用

1. 问:方舟子,c .周,k . s . Nandakumar”分子和细胞通路导致风湿性关节炎,关节损伤”炎症介质卷。2020年,20页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. o .僧伽”,风湿性疾病的流行病学,“风湿病学,39卷,补充2,3 - 12,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 黄g, t .关,p . Wang和s .秦“抗风湿作用黄芩甙元对完全弗氏adjuvant-induced关节炎大鼠通过减少炎症反应,”国际药理学杂志》上,15卷,不。7,880 - 890年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·t·贾尔斯”类风湿性关节炎关节外表现及并发症:潜在影响pre-rheumatoid关节炎的预防,”临床治疗第41卷。。7,1246 - 1255年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a·f·艾德,Misra s . n, n . i Abdou“抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗类风湿性关节炎:血清TNF水平相关性的临床反应和受益于英夫利昔单抗注入剂量和频率的改变,”临床与实验风湿病学,23卷,不。4、469 - 474年,2005页。视图:谷歌学术搜索
6. j . m . Berthelot b勒高夫,y Maugars,“骨髓间充质干细胞在类风湿性关节炎,spondyloarthritis,强直性脊柱炎:问题而不是解决方案?”关节炎研究和治疗,21卷,不。1,p。239年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Mateen Moin,沙赫扎德,汗,“风湿性关节炎患者的炎性细胞因子水平:相关性25-hydroxy维生素D和活性氧,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。6 p . e0178879 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l .欧阳丹y, z邵et al .,“umbelliferone对adjuvant-induced关节炎大鼠的影响通过MAPK / NF -κ B通路,”药物设计、发展和治疗,卷13卷,第1170 - 1163页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . Gaffo k . g .菠菜,和j·r·柯蒂斯”治疗类风湿性关节炎,美国卫生系统药学杂志》上,卷63,不。24日,第2465 - 2451页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. l . Bevaart m . j . Vervoordeldonk和p . p .达克”评价治疗靶点的关节炎动物模型:它如何与风湿性关节炎?”关节炎和风湿病,卷62,不。8,2192 - 2205年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c . Nasuti d . Fedeli Bordoni l . et al .,“抗炎、抗风湿和anti-nociceptive黑种草石油活动大鼠关节炎模型,”抗氧化剂,8卷,不。9,342年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. c . Vingsbo p . Sahlstrand j·g·布朗,r·琼森t . Saxne和r . Holmdahl”Pristane-induced关节炎大鼠:风湿性关节炎的新模型与慢性疾病过程的影响主要组织相容性复合体和non-major组织相容性复合体基因,”美国病理学杂志》上,卷149,不。5,1675 - 1683年,1996页。视图:谷歌学术搜索
13. o·m·艾哈迈德·h·a·苏莱曼b·马哈茂德,r . r . Gheryany。”石莼以hydroethanolic提取物抑制实验性关节炎通过其抗炎和抗氧化活动。”Beni-Suef大学基础和应用科学杂志》上》第六卷,没有。4、394 - 408年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. o·m·艾哈迈德·m·b·Ashour h·法希姆,和n·a·艾哈迈德”Th1 / Th2 / Th17细胞因子的作用在调节和抗氧化防御系统的影响柠檬和柚子皮hydroethanolic提取adjuvant-induced关节炎大鼠,”应用制药科学杂志》上,8卷,不。10日,69 - 081年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a·萨利姆,m·萨利姆·m·f·艾克塔·m·沙赫扎德和s .贾汗”Polystichum braunii提取物抑制完全弗氏adjuvant-induced关节炎通过upregulation I -κcox - 2的差别B、il - 4和il - 10,对这些,PGE2, il - 1βil - 6, NF -κB, TNF -α,沉淀氧化应激Inflammopharmacology,28卷,不。6,1633 - 1648年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r . a .孔特雷拉斯f·e·菲格罗亚f . Djouad和p . Luz-Crawford“间充质干细胞调节先天和适应性免疫反应抑制关节炎进展,”干细胞国际卷,2016篇文章ID 3162743, 10页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k·勒布朗和d . Mougiakakos”多功能间充质基质细胞和先天免疫系统,”自然评论免疫学,12卷,不。5,383 - 396年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . l . Blobaum m . j . Uddin a . s .毡合公元前船员,c . a . Rouzer和l . j . Marnett”2-trifluoromethyl吲哚美辛的模拟是有效的和选择性cox - 2抑制剂,”ACS药物化学信,4卷,不。5,486 - 490年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a . l . Blobaum和l . j . Marnett“抑制环氧酶结构和功能的基础上,医药化学杂志,50卷,不。7,1425 - 1441年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a .蒙贾尔和a·e·勒姆吲哚美辛美国佛罗里达州,金银岛StatPearls出版,2021年,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555936。
21. 汗,f . n . k . Yusufi, a . n . k . Yusufi“消炎痛的比较效应(IndoM)在碳水化合物代谢的酶,刷状缘膜和肾脏氧化应激,小肠和肝脏的老鼠,”毒物学报告》第六卷,第394 - 389页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. e·a·艾哈迈德o·m·艾哈迈德·h . i法希姆et al .,”组合的影响骨骨髓来源间充质干细胞和吲哚美辛Adjuvant-Induced Wistar鼠关节炎:il - 1的角色β,Nrf-2 il - 4和氧化应激以证据为基础的补充和替代医学卷,2021篇文章ID 8899143, 15页,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. t·a·穆罕默德·m·f·Abouel-Nour”治疗糖尿病大鼠骨髓干细胞的影响”计算机科学与系统生物学》杂志上,9卷,不。2、2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·k·乔杜里和p . c . Rath”一个隔离的简单方法,传播特征,和成年小鼠骨骨髓来源的分化多能间充质干细胞,”细胞科学与治疗》杂志上,8卷,不。1,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. o·m·艾哈迈德·m·a·哈桑,a . s .萨利赫“hesperetin组合效应和间充质干细胞恶化血脂,心脏和肾脏功能和抗氧化活性在STZ-induced糖尿病老鼠,”Biocell,44卷,不。1、27 - 29,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . s . Chaudhari s . r . Chaudhari和m . j . Chavan镇痛、抗炎和抗风湿活动的桂皮uniflora机。”亚洲太平洋热带生物医学杂志》上,卷2,不。1,S181-S186, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p . CHOMZYNSKI“单步方法的RNA隔离酸胍盐thiocyanate-phenol-chloroform提取、”分析生物化学,卷162,不。1,第159 - 156页,1987。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . j .楚x Wang Bi, l, m .任和j .王”Dihydromyricetin缓解类风湿性关节炎症状,抑制促炎细胞因子的表达通过Nrf2通路的激活在类风湿性关节炎模型中,“国际免疫药理学59卷,第180 - 174页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. n . Gozel m . Cakirer a Karataşet al .,”索拉非尼揭示抗风湿势在胶原诱导实验性关节炎模型中,“拱门。Rheumatol。,33卷,不。3、309 - 315年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. e . Silvagni a . Giollo萨凯拉里欧g . et al .,“一年2020年回顾:新治疗风湿性关节炎,“临床与实验风湿病学,38卷,不。2、181 - 194年,2020页。视图:谷歌学术搜索
31. 诉凯利和m .热那亚的“小说在风湿性关节炎,小分子疗法”风湿病学,52卷,不。7,1155 - 1162年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. n . Nagai t . Fukuhata y Ito,臼井仪人,和k . Hirano”白介素18参与indomethacin-induced adjuvant-induced关节炎大鼠胃粘膜的损伤,”毒理学,卷255,不。3、124 - 130年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. c .与“白细胞反应”病理生理学:概念的本质改变的健康状态,第65 - 64页,Wolters Kluwer / Lippincott Williams &威尔金斯,2011年。视图:谷歌学术搜索
34. m·a·m·范·代尔夫特和t·w·j·惠钦格“风湿性关节炎,自身抗体的概述”自身免疫杂志,110卷,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . t . Peana f . Bennardini l .她et al .,“模拟微重力效应PGE2-induced水肿和痛觉过敏在老鼠的爪子:药理数据和生化相关,”重力生理学杂志,11卷,不。2、2004。视图:谷歌学术搜索
36. g . Penton-Rol m . Cervantes-Llanos TNF - g . Martinez-Sanchez et al。。α视和明显的氧化应激在neuromyelitis差别和il - 10对这些,”杂志的炎症》第六卷,没有。1,p。18日,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. z Szekanecz, m·m·哈洛m . v .小提琴et al .,“时态表达炎性细胞因子和趋化因子的老鼠adjuvant-induced关节炎,“关节炎和风湿病,43卷,不。6,1266 - 1277年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j·c·沙纳罕,l·w·莫兰,r·h·卡特”即将到来的生物制剂治疗风湿性疾病,”当前舆论风湿病学,15卷,不。3、226 - 236年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 转化生长因子- s m . Wahl。β:天生就双相”,当前舆论免疫学,19卷,不。1,55 - 62、2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d . Pohlers j . Brenmoehl TGF - i Loffler et al。。β在不同器官纤维化的分子通路痕迹,“Biochimica et Biophysica学报——疾病的分子基础,卷1792,不。8,746 - 756年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m . Hisadome t .福田h . Sumichika t . Hanano k .足立,“小说风湿性关节炎药物抑制肿瘤坏死因子-α并增强佐剂关节炎大鼠白细胞介素- 10”,“欧洲药理学杂志,卷409,不。3、331 - 335年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. j·a·g·范·次房间,f p . j . g . Lafeber和j·w·j . Bijlsma”协同活动interleukin-4和白细胞介素- 10”抑制类风湿性关节炎的炎症和关节破坏”关节炎与风湿病,44卷,不。1、3 - 12,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. m . h .香港h·威廉姆斯,c·h·金和j·w·派克“白细胞介素- 10”鼠标破骨细胞形成的抑制作用包括小说酪氨酸磷酸化蛋白质,”骨和矿物质研究杂志》上,15卷,不。5,911 - 918年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. f . a . m . Abo-Aziza a·k·a·海岬和a . m . Abo血型El-Maaty“骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSC):一个工具棘球蚴感染实验老鼠的细胞疗法”细胞回复。,8卷,不。2,58 - 71、2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. y、z谢,j . Bi和z朱,“骨髓间充质干细胞对小鼠的抗炎作用与阿尔茨海默氏症,”实验和医学治疗,16卷,不。6,5015 - 5020年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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