内源性逆转录病毒的监管和功能在胚胎发育和干细胞分化

文摘

内源性逆转录病毒基因组中重复序列(erv),属于逆转录转座子家族。过程中生活,erv与染色质转录监管发展的多个方面和病理条件。在哺乳动物胚胎,erv广泛激活在胚胎早期发育,但高度受限的时空模式;他们彻底沉默在分化异常在肿瘤组织中。erv的动态激活模式提出了质疑如何规范erv的生命周期以及他们是否在功能上是重要的细胞命运决定在早期胚胎和体细胞发展。因此,在本文中,我们关注ERV的证据证明法规和功能在干细胞分化,这表明ERV激活不是一个被动的细胞命运转变的结果,而是主动表观遗传和转录调控哺乳动物发育和干细胞分化。

1。介绍

erv属于一个类逆转录转座子家族元素基因组中。结合DNA转座子,他们被称为转座的元素(te),这是源于在基因组DNA片段能够转置。由于他们能力闲逛并复制自己的基因组,te是考虑的一个主要驱动力重建基因组在哺乳动物进化。到目前为止,测试工程师大多失去了转置的能力(1,2),考虑到换位事件可能导致基因组不稳定。erv和其他家庭成员使用的测试被认为是“垃圾DNA”,但与全基因组表达和表观遗传分析的技术进步,我们开始欣赏功能发展的贡献和疾病。我们现在理解哺乳动物基因组的复杂性不是通过蛋白质编码序列的显著增加,但监管能力的巨大扩张的非编码序列。te占据了近一半的非编码基因,因此被认为扮演关键角色在塑造哺乳动物的基因调控网络的复杂性。

比较其他家庭重复元素,如短点缀的核元素(正弦)和长点缀的核元素(行),erv承担更多的序列的复杂性,因此可能更具体的监管职能在基因组1,3]。虽然erv的最小类逆转录转座子家族,他们表现出显著的浓缩,在细胞中特定类型积极监管序列(4]。erv被认为是生成的副产品逆转录病毒感染和集成事件在祖先的哺乳动物基因组中。在进化,他们endogenized并通过生殖系遗传传输(5]。现在大多数ERV驯服在宿主基因组突变的换位机械或通过共同进化的主机管理因素压制ERV激活(5]。长篇ERV由两个长末端重复(公升)的侧面在5和3,开放阅读框(呕吐,波尔,ENV)的中心。应该强调,公升erv的监管元素(6]。ERV拥有的LTR地区为范围广泛的转录因子结合位点与宿主基因调控机制,实现精确控制ERV活动(7]。与此同时,这种公升的基因功能(增强剂和促进剂)也会导致宿主基因组转录网络的创新。erv也只具有引物结合位点(PBS)可以招募互补tRNA '病毒逆转录。PBS的结合位点序列也发现ERV沉默因素从主机(7]。基于相似性的tRNA序列PBS地区erv可以进一步分为几个家庭,ERVH, ERVW, ERVK, ERVL,等。8%的基因组erv宪法在人类基因组中,90%存在单独erv只有在场的LTR序列和病毒蛋白质编码区域ERV-int脱落(3]。

erv的表达水平是动态监管在早期胚胎发生、分化组织中,生殖细胞(8]。有趣的是,不同的表达ERV sub-families人类胚胎早期发育过程中表现出时间特异性高(8),这表明erv作为特定的胚胎阶段(图严格的标记1)。除此之外,许多碎片的证据也表明,异常ERV表达式可能会导致不同类型的疾病(9- - - - - -13]。erv会影响全基因组转录如下讨论通过多层次的监管。因此,他们的活动应该被严格控制在哺乳动物基因组中与适当的协调发展和细胞命运决定过程。erv的精确控制在宿主基因组中主要是通过转录和表观遗传调控。DNA甲基化被认为是一个共同的监管机制来抑制ERV表达式。许多人类严重erv甲基化和差异化的组织沉默,但显示甲基化和异常表达在癌症的损失14]。除了DNA甲基化,Kruppel-associated盒domain-containing锌指蛋白(KRAB-ZFP)是调节染色质配置周边ERV元素(15]。ERV元素受锌指KRAB-ZFPs域,和带域可以招募三方motif-containing 28 (TRIM28),导致的trimethylation组蛋白H3 lysine9 (H3K9me3)和ERV沉默在胚胎干细胞(16]。组蛋白脱乙酰作用也参与ERV监管。人们已经发现,组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)治疗导致ERV9激活它阻止睾丸癌进展,但这并没有导致其他ERV sub-families upregulation,暗示组蛋白脱乙酰作用可能调节人类ERV沉默sub-family-specific的方式(15,17]。一般来说,可以设想,结合不同的表观遗传修饰是严格控制ERV活动策划。

在过去的十年,越来越多的证据显示,公升可能病因监管角色在哺乳动物发展和疾病(9- - - - - -13]。在接下来的会议中,我们将详细讨论有关当前知识ERV染色质和转录调控的功能,这些功能是如何实现的,以及它们如何有助于细胞命运决定在哺乳动物的胚胎发育和干细胞分化。

2。ERV的功能在基因调控

如果染色质调节是交响曲,那么ERV有几个工具。ERV新兵转录因子,是替代促进剂,编码长非编码rna (lncRNAs),并产生蛋白质产品,调节细胞功能。这些能力可能是源于内在ERV的函数或者可以征用期间与宿主共同进化的基因组。然而,ERV的功能已成为不可或缺的一部分监管基因组中机械和必不可少的哺乳动物的正常发展和体内平衡。

2.1。转录因子的招聘

In-silico映射显示许多erv富含转录因子结合网站,建议erv可以作为基因转录的元素(4]。假定的表观遗传标记对启动子和增强剂,如H3K4me3 H3K27ac,经常可以看到LTR地区(11]。激活erv主要与细胞特定类型开放染色质配置。例如,在人类的多能干细胞,HERVH sub-family是富含等多能性转录因子的结合位点OCT4、KLF4等积极的组蛋白修饰H3K4me3 H3K27ac,采用开放的染色质构象(11,18]。此外,DUX4以及小鼠同源DUX,可以绑定到ERVL sub-family在人类和小鼠,分别。这导致表观遗传基因的激活下游的ERVL元素,这是必不可少的初始合子基因组激活(ZGA)早期人类和小鼠胚胎19]。人类DUX4保持沉默在分化组织,DUX4的异常激活肌肉组织移植HERVL,导致计划外早期胚胎基因的转录活化,最终导致了facioscapulohumeral肌肉萎缩症(10]。这些碎片的证据表明erv招募转录因子可以积极影响表观遗传附近地区的景观,从而导致细胞类型特异性基因调控。

此外,erv还可以调节信号通路协调细胞命运改变。已经发现erv形状的演变转录网络底层干扰素反应(20.]。例如,ERV sub-families之一,MER41,富含干扰素诱导STAT1-binding网站(20.]。STAT1-bound MER41地区富含H3K27ac干扰素刺激。的淘汰赛MER41受损干扰素诱导基因的表达等AIM2外国的感官胞质DNA和激活炎症反应(20.]。这表明ERV可以感知的干扰素调节先天免疫信号通路和反馈。

2.2。替代促进剂和选择性剪接

erv的LTR元素具有内在子活动推动erv表达式。公升也可以作为替代启动子驱动主机子表达式。据估计,多达75%的人类基因利用替代促进剂来实现组织管理(21]。erv的就业替代促进剂不仅导致阶段——或者组织基因表达模式也产生不同亚型的蛋白(3,21,22]。此外,erv被发现在区域中被接近蛋白质编码序列,表明它们在基因组转录起始密切相关[23]。例如,是鼠标ERVL sub-family高度激活在小鼠胚胎2 c和函数作为替代上调MERVL附近基因的启动子,生成嵌合成绩单与连接MERVL元素(24]。一个例子来演示Zfp352有两个启动子(P1和P2)活跃在小鼠早期胚胎和体细胞,分别为(25- - - - - -27]。有趣的是,积极推广Zfp352在早期胚胎与MT2B1重复重叠,表明ERV启动子可能的早期激活的关键Zfp352(25- - - - - -27]。最近的一次大规模的转录组分析发现,23%的蛋白编码基因表达的不同癌症类型拥有至少两个启动子导致同种型表达显著的肿瘤特定类型变化(28]。例如,JAZF1喜欢3完整的启动子(prmtr.40310) KIRP癌症,而在KIRC癌症,截断启动子(prmtr.40312)支持(28]。

替代促进剂的存在不仅会导致上下文相关的基因激活,还创造了可变剪接变异体的成绩单21]。可变剪接可能发生在逆转录病毒RNA,一直与癌症启动(9]。例如,开放阅读框的可变剪接HERVK提供了来源,和拼接变异HERVK可以在各种癌症中发现,有些癌症特定类型(29日]。逆转录病毒RNA表达的不同亚型提高这些亚型是如何产生的问题,以及这些亚型之间的功能差异存在。除了逆转录病毒亚型,erv也参与了编码的生成或者拼接亚型的基因。例如,可以利用上游MER4A作为替代促进剂GTSO115代,导致的亚型的GTSO1函数不同的疾病在不同上下文(30.]。

2.3。ERV-Derived长非编码RNA

更重要的是,许多erv能为lncRNA编码。的功能这些lncRNAs可以参与各种流程,像招聘转录因子与表观遗传监管机构合作或修饰符,或与microrna交互31日- - - - - -33]。

一些研究表明ERV-derived lncRNAs可以参与信号转导通过调节蛋白质招聘和蛋白质降解[34- - - - - -37]。ERV sub-family成员之一,ALVE1,转录成lnc-ALVE1-AS1 TLR3信号通路的激活在细胞质和诱导抗病毒先天免疫(35]。此外,转录组分析显示,人类ERV-derived lncRNA,称为特洛伊,结合通过ubiquitin-associated metastasis-repressing因素和促进他们的退化信号通路(36),从而促进乳腺癌的进展。相反的,反义寡核苷酸抑制木马减缓了乳腺癌进展异常在活的有机体内,这表明特洛伊促进癌症入侵,可以作为一个潜在的治疗目标36]。

2.4。ERV-Derived蛋白质

除了rna,蛋白质从erv翻译也可以执行特定功能在特定上下文。这些蛋白质来自ERV的开放阅读框,包括呕吐,波尔,ENV。这些病毒蛋白的功能多样化(38- - - - - -40]。例如,从HERVK ENV蛋白可以移植p-ERK1/2和RAS信号通路在人类胰腺癌,并击倒ENV抑制ERK信号通路的活动(40]。此外,从HERVW ENV蛋白质和HERVFRD帮助滋养外胚层细胞融合和促进哺乳动物胚胎植入到子宫(41,42],GAG蛋白由HERVK促进前列腺癌进展诱导雄性激素释放激素(38]。

3所示。ERV干细胞分化

受精后胚胎发育开始,受精卵分裂紧随其后。在胚胎早期卵裂阶段,受精卵的基因被激活,伴随着全球转录网络的改造和重组。年底之前第一个细胞命运隔离桑椹胚和囊胚细胞胚胎保留能力产生完整的胚胎的,因此被认为是全能的。在胚泡细胞致力于外层滋养外胚层和内细胞团产生多能外胚层和区分为三个微生物层和体细胞组织。大量的遗传和表观遗传程序调节胚胎发育过程已经显示,但大多集中在编码基因的调控。非编码元素,如erv知之甚少在这种背景下,但越来越多地引起了人们的注意。erv广泛激活在胚胎早期发育,一个高度受限的时空模式,并彻底沉默在分化异常的胚胎外的组织和中(图1)。在这里,我们将重点关注功能和监管erv的一些关键的发展阶段和背景讨论紧急erv的角色在染色质监管和干细胞分化。

3.1。ERV全能性监管

在老鼠和人类胚胎发展,ERVL亚科是激活ZGA但渐渐地沉默。看来ERVL主要是与全能的状态有关。在鼠标,记录从MERVL位点占据总数的2% mRNA在2 c胚胎(24]。超过307个基因被发现和部分形成嵌合成绩单MERVL序列(24]。这些嵌合成绩单大多是与新陈代谢和转录调控参与ZGA鼠标。例如,在老鼠胚胎2 c, MT2-SPIN嵌合成绩单不包括3外显子(n端与本机对碘氧基苯甲醚43),导致本机和嵌合亚型MAPK的自旋,承担不同的磷酸化网站(43),因此可能调解不同信号的功能。是,连同部分MERVL-int序列,也是一个健壮的荧光记者2 c胚胎以及2 c细胞在小鼠胚胎干细胞(制)24]。是还在激活展品监管职能远端2 c-specific基因。是驱动Zscan4集群在老鼠胚胎2 c基因表达和upregulationZscan4可以进一步激活是导致DNA脱甲基和开放的染色质配置进一步激活2 c-specific附近基因是基因座(44]。有趣的是,异位激活的MERVL CRISPR激活系统也导致upregulation 2 c基因(45),这意味着MERVL可以作为顺式元件来控制全能的基因表达。

同样,在人类,HERVL表情也丰富了8 c阶段对应于人类胚胎的时候ZGA [8]。MERVL HERVL可以绑定,鼠标DUX和人类DUX4分别,但跨物种绑定是最低,暗示独立但聚集在老鼠和人类进化19,46]。表达的成绩最优的学生在制可以激活MERVL和下游2 c基因。同样,人类DUX4同时表达导致HERVL激活和upregulation人类8 c-specific基因(19,46]。

在退出从2 c阶段,MERVL迅速沉默及其表达式落回到基线老鼠8 c胚胎。MERVL是由ZFP809的沉默。ZFP809是mouse-specific锌指蛋白,含有带域的n端和七个锌指域在糖基47]。锌指域允许ZFP809绑定到PBS MERVL序列,和带域新兵TRIM28,和讨厌的人一起(组蛋白脱乙酰酶)和SETDB1(组蛋白甲基转移酶),导致凝聚染色质的配置和镇压MERVL活动(7,47,48]。有趣的是,注意到Zfp809产生两个亚型:一个完整的蛋白质和截短蛋白缺乏50残留糖基。ESCs的全长蛋白选择性地稳定但在其他细胞退化。而简短的同种型是持续表达的ESCs和分化细胞,但潜在的影响和两者之间的功能差异差异表达亚型仍未知(47]。尽管如此,仍然被认可的关键问题是未能沉默MERVL是否会导致延迟小鼠早期胚胎的发展,捕获的细胞全能性。

3.2。ERV多能性调控

从全能状态退出后,细胞先在细胞命运决定成为胚胎外的滋养外胚层或多能外胚层。ERVL迅速沉默以及退出全能性,而其他sub-families erv的调节(8,11,45]。HERVH sub-family是其中一个最主要erv多能干细胞。内部序列(ERV-int)退化缓慢的方式与其他erv相比,表明HERVH-int序列的势函数在多能状态(5,6]。目前尚不清楚HERVL的沉默是先决条件的激活HERVH在人类胚胎的发展。但它是可能的,如果HERVL不是沉默,全能性转录网络将保持活跃,细胞可能会被困在全能的状态。同样,迫使激活HERVL的多能干细胞也可能诱发全能的基因的表达和关闭HERVH表达(45]。

HERVH副本是高纯度的假定的结合位点多能因素包括KLF4 NANOG, OCT4 [11]。在为其HERVH也富含H3K4me3和H3K27ac [11],这意味着他们可能活跃多能性基因调控的启动子或增强子。异位表达HERVH sub-families CRISPR激活系统可能导致广泛的基因upregulation附近200 kb的HERVH序列(49]。此外,总共有128和145嵌合成绩单HERVH hiPSCs检测,分别为,表明HERVH可以作为替代促进剂激活pluripotency-related基因(11]。相比之下,原住民的倡导者这些基因很少活跃在多能干细胞(11]。虽然可能有潜在的功能区别嵌合成绩单从ERV推动者和原始记录本地启动子,ERV-mediated激活这些基因在胚胎发育早期提供额外的机会重新连接在转录调节基因表达和创新。

此外,lncRNAs源自HERVH也多能性调控中扮演关键的角色。他们可能作为脚手架单位招募染色质修饰符和直接对特定位置(50,51]。在细节,HERVH lncRNAs主要定位于细胞核,他们可以招募染色质修饰符,如P300公升调节转录的基因位点附近的多能性基因(52]。HERVH降价会导致纤维母细胞形态(52),会使超过1000个基因,包括NANOG和OCT4表达减少了50%,导致的部分损失的多能性和upregulation分化标记(11]。在为其符合其角色,HERVH体细胞重编程过程中表现出类似的功能(52]。HERVH表达显著调节异位表达的重组因子,而损耗HERVH在重组导致减少iPSC克隆形成(52]。这些碎片一起的证据表明HERVH多能性建立和维护是必不可少的。

尽管HERVH的重要性的证据一直存有争议,是否需要HERVH天真或影射多能性11,36,52,53]。基于LTR地区,HERVH可以进一步分为几个sub-families,如LTR7Y LTR7B, LTR7。一些公升LTR7一样,主要是表现在影射多能性(8),而LTR7Y可能更具体的天真的多能性(8]。因此,天真和影射多能性可能会使用不同的sub-families HERVH控制各自的公升,但这种特异性是如何实现需要进一步调查。

3.3。ERV在胚胎外的组织分化

研究工作有更清楚地了解这一角色的erv滋养外胚层分化自1990年代(54]。erv的角色在胚胎外的组织分化是由编码由调节trophectoderm-specific转录和融合蛋白的合胞体形成。

许多erv胎盘开发一个健壮的表达式(55]。在所有,HERVW HERVFRD, HERV3三大活跃sub-families高水平的编码ENV基因(56,57]。SYNCITIN 1翻译ENV基因HERVW缺乏一种免疫抑制域相比全身ENV蛋白质。它是调节在合胞体滋养层注入41,42]。SYNCITIN 1中的疏水性域使其与质膜融合和潜在的艾滋病在子宫入侵58]。异位表达HERVWENV基因可以诱导细胞融合,逆转的中和抗体SYNCITIN 1 (59]。相比之下,缺乏SYNCITIN 1主要形成合胞体滋养层细胞减少能力(60]。类似于SYNCITIN 1, HERVFRD也促进细胞融合产生的SYNCITIN 2在异位表达一些细胞系(61年]。有趣的是,ENV蛋白质来自HERV3表达不仅在合胞体滋养层还在广泛的组织,尤其是那些生产激素(62年,63年]。更重要的是,1%的高加索人熊过早终止密码子在n端附近,导致非功能性短同种型的蛋白质。然而,这并不导致这些人(可观测的生理缺陷54,55]。ENV蛋白不同ERV sub-families可能扮演多余的角色。除了蛋白质外,erv也功能基因元素胚胎外的分化。在老鼠的胎盘,ERV sub-families之一,RLTR13D5,高纯度和H3K27ac H3K4me1,暗示其潜在作用作为增强剂(64年]。此外,可以功能受CDX2 RLTR13D5,加工,ELF5调节转录,导致胎盘滋养层干细胞发展(64年]。

3.4。ERV体细胞组织分化

尽管ERV的高活动和其他TE家庭在早期胚胎,他们被认为是主要在分化过程中释放。沉默机制涉及主机转录监管之间的共同进化机械和ERV驯服ERV表达和限制他们的换位。不当沉默erv与损失相关联的组织内稳态和病理条件。例如,ENV HERVW高度表达的蛋白1型糖尿病,抑制胰岛素的分泌65年]。转录和蛋白质的HERVK也在肌萎缩性脊髓侧索硬化症脑组织中发现,这可能导致神经突生长的抑制66年]。在人类的肌肉细胞,异常表达DUX4结合和诱发HERVL表达式,是替代促进剂来改变转录网络facioscapulohumeral肌肉萎缩症(10]。此外,HERV-derived lncRNA木马促进ubiquitin-associated metastasis-repressing退化因素和加速乳腺癌进展(36]。

除了传统的观点,ERV分化组织激活导致病理条件下,越来越多的组织ERV,他们被认为有助于特定类型细胞分化或组织功能(67年]。举个例子,在小鼠原肠胚形成,不同ERV sub-families各细胞被激活的命运:红细胞RLTR10F活性高,中胚层有利于ERVB4 [67年]。然而,这些erv的确切功能各自的家族仍然是难以捉摸的。同样,在人类多能干细胞的分化(hPSCs)心肌细胞在体外,不同的组erv选择性地激活不同的细胞群。例如,LTR32、MER57A-int MER45A MLT1H1专门表达明确的心肌细胞,HERVIP10B-int, LTR5A选择性地活跃在non-contractile细胞(67年]。指出,许多ERV ESCs转录监管机构,如KLF-family成员,也表达了在组织细胞类型;因此,他们可能在各自的调节ERV上下文。

综上所述,这些证据表明ERV在分化的两个基本方面:(1)各种ERV现在与组织分化和特定的细胞谱系。(2)异常ERV分化组织中的表达可能有毒,而针对这些ERV可以提供潜在的治疗方法来减缓疾病的进程。

3.5。ERV生殖系形成

尽管ERV活动可能主要沉默在分化,强烈表达和激活在生殖系的形成。第一次观察到ERV表达在生殖细胞可以追溯到1983年,当时病毒样“脑池内的粒子(IAP)”是发现在小鼠卵母细胞(68年]。到目前为止,超过800公升的类型在小鼠卵母细胞中,发现他们参与多样化的功能,帮助卵母细胞转录调控和促进卵子发生(69年]。例如,小礼帽蛋白质存在于老鼠体细胞和卵母细胞(70年]。然而,而不是从本机启动子的转录,oocyte-specific帽子的表达式是由LTR MTC和产生同种型缺乏氨基DExD解旋酶域比较完整的躯体帽子由本机启动子。矿渣MTC的删除LTR地区受损oocyte-specific帽子,导致女性不育(70年]。许多卵母细胞的激活erv传递到受精卵在母体因素,这被认为是参与ZGA [71年),但他们的确切功能仍有待将来解剖。

相反,老鼠的生殖系细胞的祖细胞,即原始生殖细胞(包括),显示压抑ERV活动。ERV序列是富含H3K9me3和H3K27me3诱导压制性染色质配置(72年]。详细,SETDB1甲基转移酶保护包括从ERV活动。SETDB1淘汰赛热解色谱显示调节ERV活动,存活率低,和产后性腺机能减退72年]。虽然这与一般知识,erv调节生殖细胞,有可能不同的家庭erv参与生殖细胞形成的不同阶段。

4所示。结论和展望

erv先前认为的协调与宿主基因组在哺乳动物进化,现在他们是物种形成和细胞组成部分特定类型的基因调控网络。erv的研究干细胞命运决定和分化刚刚解体,和许多问题仍然需要回答。鉴于ERV的观察stage-specific表达式模式(图1),将每个ERV sub-family的特定的功能在不同的发展阶段?不同的细胞如何达到特定的激活ERV sub-families吗?的后果是什么计划外激活或沉默erv在早期胚胎发生吗?erv表现出细胞特定类型表达以外的胚泡阶段?ERV代表疾病的新靶点?未来的研究将阐明这些问题和开放erv的迷人但不绘制道路。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

我们感谢傅Tan评论手稿。这项工作是由中国国家自然科学基金的支持,格兰特号码31871372和31950410535。

引用

1. j . Goke h·h·Ng,“CTRL +插入:反转位子活动及其贡献转录组的管理和创新,“EMBO报告,17卷,不。8,1131 - 1144年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 转座因子r·k·Slotkin和r . Martienssen”元素和基因组的表观遗传调控,”自然评论。遗传学,8卷,不。4、272 - 285年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. e . b . Chuong n c Elde, c . Feschotte“转位因子的监管活动:从冲突到好处,”自然评论。遗传学,18卷,不。2、71 - 86年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p·e·雅克·j·Jeyakani, g . Bourque”大多数primate-specific监管序列来自转座的元素,“公共科学图书馆遗传学,9卷,不。5篇文章e1003504 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c·罗默m·辛格·l·d·赫斯特和z . Izsvak”如何驯服一个内源性逆转录病毒:HERVH和人类多能性的进化,”当前舆论病毒学25卷,49-58,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·辛格z Izsvak, j . Wang d l .马杰和l·d·赫斯特,“多能性和内源性逆转录病毒HERVH:冲突或意外吗?”BioEssays,38卷,不。1,第117 - 109页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d .狼和s p·高夫“胚胎干细胞使用ZFP809沉默逆转录病毒dna,”自然,卷458,不。7242年,第1204 - 1201页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 陈j . Goke x, y s . et al .,“不同的内源性逆转录病毒类元素的动态转录标记特定人群的早期人类胚胎细胞,”细胞干细胞,16卷,不。2、135 - 141年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c·德拉·l·Agoni, j .楞次”检测人类内源性逆转录病毒的K (HERV-K)记录在人类前列腺癌的细胞系,”在肿瘤领域,3卷,180页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . m .年轻,j·l·Whiddon z姚明et al .,“DUX4绑定retroelements创建启动子,活跃在FSHD肌肉和睾丸,”公共科学图书馆遗传学,9卷,不。11篇文章e1003947 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j . Wang g·谢·m·辛格et al .,“Primate-specific内生retrovirus-driven转录定义naive-like干细胞”自然,卷516,不。7531年,第409 - 405页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Argaw-Denboba e . Balestrieri a·希若珐诺et al .,“HERV-K激活是严格要求维持CD133 +黑素瘤细胞具备干细胞特性,”实验和临床癌症研究杂志》上,36卷,不。1,p。20日,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p . a . Tovo Rabbone, d .开始et al .,“增强表达人类内源性逆转录病毒最近诊断为1型糖尿病:潜在的发病机制和治疗意义,”自身免疫,53卷,不。5,283 - 288年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . Szpakowski x太阳,j·m·拉赫et al .,“损失优先影响肿瘤的表观遗传沉默primate-specific retroelements,”基因,卷448,不。2、151 - 167年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t·p·赫斯特和g . Magiorkinis“表观遗传控制的人类内源性逆转录病毒表达:关注监管长末端重复(公升),“病毒,9卷,不。6,130年,页2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Imbeault p y Helleboid, d . Trono”带锌指蛋白有助于基因调控网络的进化,”自然,卷543,不。7646年,第554 - 550页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 拜尔,s . k . Kronung a . Leha l·沃尔特和m . Dobbelstein”综合识别的基因由ERV9-LTRs揭示TNFRSF10B re-activatable中介睾丸癌的细胞死亡,”细胞死亡和分化,23卷,不。1,第75 - 64页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . Gaspar-Maia a . Alajem f . Polesso et al .,“Chd1调节开放染色质和胚胎干细胞的多能性,”自然,卷460,不。7257年,第868 - 863页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p·g·亨德里克森,j . a . Dorais e . j . et al .,成长”守恒的老鼠的角色DUX在激活和人类DUX4卵裂时期基因和MERVL / HERVL反转位子活动,“自然遗传学卷,49号6,925 - 934年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. e . b . Chuong n c Elde, c . Feschotte”监管通过引用内源性逆转录病毒进化的先天免疫,”科学,卷351,不。6277年,第1087 - 1083页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c·j·科恩,w . m .锁和d . l .瘦的“内源性逆转录病毒公升作为人类基因的启动子:一个关键的评估,“基因,卷448,不。2、105 - 114年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p . Batut a·多布林c .普莱西·Carninci和t·r·Gingeras“高保真启动子分析揭示广泛替代促进剂的使用和transposon-driven发育基因的表达,”基因组研究,23卷,不。1,第180 - 169页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g·j·福克纳,y .木村,c . o .涂抹et al .,“受监管的逆转录转座子哺乳动物细胞的转录组,“自然遗传学第41卷。。5,563 - 571年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . s . Macfarlan w·d·吉福德s·德里斯科尔et al .,“胚胎干细胞力量波动与内源性逆转录病毒活动,“自然,卷487,不。7405年,页57 - 63,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. c·j·h·h·陈,t . y . Liu黄和k . b . Choo”一代的两个同源和Intronless锌指蛋白基因,Zfp352和Zfp353,不同的表达模式Retrotransposition。”基因组学,卷79,不。1、18 - 23,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h·h·t . y . Liu, k·h·李,和k . b . Choo”显示不同的启动子的转录模式的早期胚胎基因,Zfp352,在胚胎植入前的胚胎和体细胞,”分子繁殖和发展,卷64,不。1,52-60,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 通用电气美国x”,探索生物信息学调查揭示的重要性“垃圾”DNA在胚胎早期发育,”BMC基因组学,18卷,不。1,p。200年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. d . Demircioğlu e . Cukuroglu m . kinderman et al .,”一个Pan-cancer转录组分析显示通过替代促进剂普遍规定,“细胞,卷178,不。6,1465 - 1477页。e17, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. l . Agoni j .楞次和c·古“剪接变体和影响电离辐射对人体内源性逆转录病毒的K (HERV-K)记录在癌症细胞系,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。10篇文章e76472 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a·b·康利j . Piriyapongsa, i . k .乔丹,“逆转录病毒启动子在人类基因组中,“生物信息学,24卷,不。14日,第1567 - 1563页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·c·蔡o .庄园,y Wan et al .,“长非编码RNA作为组蛋白修饰复合物的模块化的脚手架,”科学,卷329,不。5992年,第693 - 689页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s . Panni r . c .情人·波勒斯和果园,“非编码RNA的监管网络,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——基因调控机制,卷1863,不。6日,第194417条,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j . Durruthy-Durruthy诉塞巴斯蒂安。m . Wossidlo et al .,“primate-specific非编码RNA HPAT5控制多能性在人类胚胎植入前的发展和核重编程”自然遗传学,48卷,不。1,44-52,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l . j . Wang x Li王et al .,“小说长基因间的非编码RNA鼠标两个胚胎的卵裂必不可少的东西,”EMBO报告,17卷,不。10日,1452 - 1470年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 陈,x, i . h .崔et al .,”一个内源性逆转录病毒元素产生一种抗病毒先天免疫功能通过派生lncRNA lnc-ALVE1-AS1,”抗病毒研究,第170卷,第104571页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 十斤,X.-E。徐,Y.-Z。江et al .,“内生retrovirus-derived长非编码RNA木马通过ZMYND8退化促进三阴性乳腺癌发展,”科学的进步,5卷,不。第三条eaat9820, 2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. b, f .气,吴f . et al .,“内生retrovirus-derived长非编码RNA增强先天免疫反应通过derepressing RELA表情,“mBio,10卷,不。4、2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. b·s·里斯a . a . Jungbluth d Frosina et al .,“前列腺癌进展与增加体液免疫反应人类内源性逆转录病毒GAG蛋白”临床癌症研究,19卷,不。22日,第6125 - 6112页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. f . j . f . Wang-Johanning m . Li Esteva et al .,“人类内源性逆转录病毒K型抗体和信使rna作为早期乳腺癌的血清生物标志物,”国际癌症杂志》上,卷134,不。3、587 - 595年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m, l . Radvanyi b .阴et al .,“Downregulation人类内源性逆转录病毒类型K (HERV-K)病毒ENV RNA在胰腺癌细胞减少细胞增殖和肿瘤生长,”临床癌症研究,23卷,不。19日,5892 - 5911年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m . s . g .黑色,f . Arnaud Palmarini, t·e·斯宾塞,“内源性逆转录病毒在滋养层细胞分化和胎盘发展。”美国生殖免疫学》杂志上,卷64,不。4、255 - 264年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. c .董m . Beltcheva p Gontarz et al .,”派生的滋养层干细胞从天真的人类多能干细胞,”eLife,9卷,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. a . e . Peaston a . v . Evsikov j . h . Graber et al .,“反转位子活动调节宿主基因在小鼠卵母细胞和胚胎植入前的胚胎,”细胞发育,7卷,不。4、597 - 606年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·a·Eckersley-Maslin诉Svensson c·克鲁格et al .,“MERVL / Zscan4网络激活导致瞬态全基因组DNA脱甲基酶斯卡灵,”细胞的报道,17卷,不。1,第192 - 179页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d . Guallar x Bi, j . a . Pardavila et al .,“依赖rna的染色质的针对TET2内源性逆转录病毒控制在多能干细胞,”自然遗传学,50卷,不。3、443 - 451年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . De Iaco大肠星球,a . Coluccio s Verp j . Duc和d Trono”DUX-family转录因子调节合子基因组激活在胎盘类哺乳动物,”自然遗传学卷,49号6,941 - 945年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 王c和s p·高夫“微分控制逆转录病毒沉默的胚胎细胞的蛋白酶体监管ZFP809逆转录病毒抑制因子,”美国国家科学院院刊》上,卷114,不。6,E922-E930, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g .狼p·杨,a·c·Fuchtbauer et al .,“带锌指蛋白ZFP809需要启动内源性逆转录病毒的表观遗传沉默,“基因与发展卷,29号5,538 - 554年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. d·r·富恩特斯t Swigut, j . Wysocka”系统的扰动逆转录病毒公升揭示广泛的远程对人类基因调控的影响,“eLife7卷,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m . f .啤梨和p p l . Tam“外在监管的多能干细胞,”自然,卷465,不。7299年,第720 - 713页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. d·j·伯吉斯HOTTIP的距离,“自然遗传学评论,12卷,不。5,300年,页2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. x, f (goldman Sachs)、洛杉矶拉姆齐et al .,“需要长时间的非编码RNA逆转录病毒HERVH是人类胚胎干细胞的身份,“《自然结构和分子生物》上,21卷,不。4、423 - 425年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 辛格m . j . Wang, c .太阳et al .,“隔离和种植naive-like人类多能干细胞HERVH表达式的基础上,“自然的协议,11卷,不。2、327 - 346年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m·科恩,m .权力,c·奥康奈尔和n .加藤的核苷酸序列env来自人类的基因原病毒ERV3和隔离和表征ERV3-specific cDNA、”病毒学,卷147,不。2、449 - 458年,1985页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j·r·哈里斯,“胎盘内源性逆转录病毒(ERV):结构、功能和进化意义,”BioEssays,20卷,不。4、307 - 316年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. p . j·w·维纳布尔斯,s·m·布鲁克斯·d·格里菲斯,r·a·维斯和m·t·博伊德,“内源性逆转录病毒包膜蛋白的丰度胎盘滋养层表明生物功能,“病毒学,卷211,不。2、589 - 592年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. d . Lavillette诉,j·l·金发́。Cheynet et al .,“一个人类内源性逆转录病毒包膜糖蛋白HERV-W表达在人类胎盘和融合细胞表达哺乳动物的D型逆转录病毒受体,”病毒学杂志,卷74,不。7,3321 - 3329年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. n•德•帕诉Lazar, j·f·卡塞拉l . Benit t·海德曼,“调查人类基因的逆转录病毒起源:识别和转录组的基因编码完整的膜蛋白,能力”病毒学杂志,卷77,不。19日,10414 - 10422年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . Mi x李,李x p . et al .,“合胞体蛋白是一个俘虏逆转录病毒包膜蛋白参与人类胎盘形态发生,”自然,卷403,不。6771年,第789 - 785页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. j·l·弗南·d·奥利弗,诉́。Cheynet et al .,“直接参与HERV-W env糖蛋白在人类滋养层细胞融合和分化,“分子和细胞生物学,23卷,不。10日,3566 - 3574年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. 美国布莱斯:德帕l . Benit t·海德曼,“人类内源性逆转录病毒全基因组筛查fusogenic信封标识合胞体蛋白2基因保存在灵长类动物的进化,”美国国家科学院院刊》上,卷100,不。22日,第13018 - 13013页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m·t·博伊德·c·m·r·伯灵顿b·e·巴克斯·d·l·Bloxam和r·a·维斯”区分的人类内源性逆转录病毒ERV-3调节胎盘滋养层细胞,”病毒学,卷196,不。2、905 - 909年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. n s死记硬背、美国Chakrabarti和b . p . Stetzer“人类内源性逆转录病毒在滋养层细胞分化的作用和胎盘发展”胎盘,25卷,不。8 - 9,673 - 683年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. e . b . Chuong m·a·k·鲁米·m·j·苏亚雷斯和j·c·贝克“内源性逆转录病毒作为种专一性增强剂元素胎盘,”自然遗传学,45卷,不。3、325 - 329年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. s . Levet j .麦地那j . Joanou et al .,”一个祖先的逆转录病毒蛋白确定为1型糖尿病的治疗目标,“江森自控的洞察力,卷2,不。17日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. w·李,M.-H。李,l·亨德森et al .,“人类内源性retrovirus-K有助于运动神经元疾病,”科学转化医学,7卷,不。307年,第307条ra153, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j .他,中情局Babarinde, l . et al。推出转座因子表达在细胞命运在单个细胞水平调节的异质性,2020年bioRxiv。
68. g·g·米勒诉Makarova, A . A . Iazykov”检测内源性脑池内的输入一个粒子在小鼠受精卵早期,“Biulleten 'eksperimental 'noi Biologii我Meditsiny卷,96年,第96 - 94页,1983年。视图:谷歌学术搜索
69. 诉因特网,s . Ganesh r . Karlic et al .,“长末端重复基因的进化和基因表达程序在哺乳动物卵母细胞与受精卵,”基因组研究,27卷,不。8,1384 - 1394年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m . Flemr r·马利克诉因特网et al .,”一个retrotransposon-driven帽子同种型指导在小鼠卵母细胞内源性小干扰RNA生产,”细胞,卷155,不。4、807 - 816年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. a . v . Evsikov和c·马林de Evsikova基因表达在哺乳动物oocyte-to-embryo过渡期间,“分子繁殖和发展,卷76,不。9日,第818 - 805页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. s . Liu, j·布兰德·m·m·卡里et al .,“Setdb1生殖系需要开发和沉默H3K9me3-marked内源性逆转录病毒的原始生殖细胞,”基因与发展,28卷,不。18日,第2055 - 2041页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021阳泉香和Hongqing梁。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。