性别反应生物治疗膝骨关节炎疼痛和功能:Gender-Bias-Mitigated,观察,意向处理研究两年

文摘

膝关节骨关节炎是世界范围的一个残疾的主要原因。新形式的治疗发病率较低,比如microfragmented关节内注射脂肪(MFAT),显示的承诺。我们在小说的观察报告,女性表现出了更大的改善疼痛和功能MFAT多于男性。传统上,女性已经充分研究和研究两性经常不能通过性分析结果。减轻这种偏见和量化,我们描述一种使用可再生的统计分析技术和可复制的结果与开放获取R统计软件来计算这种差异的大小。遗传、荷尔蒙、环境和年龄因素发挥了作用在我们观察到性别差异。需要进一步的研究来确定这种差异的分子基础,并能够利用它来改善结果为男性和女性。

1。介绍

骨关节炎(OA)是一个残疾的主要原因(1)和死亡率(2在人口老龄化。到八十岁,患有骨关节炎的关节退行性变的影像学证据在几乎所有个人(3]。然而,预期寿命预计将超过这个在全球范围内;贝叶斯预测模型表明,到2030年有50%的概率,女性预期寿命将超过九十年,有95%的几率,男性平均寿命将超过八十年4]。因此必须优化管理和对治疗的反应,占固有的差异对治疗的反应根据年龄、性别和种族。当前的管理包括非手术治疗(5- - - - - -7)和手术干预。

与手术相关的风险,越来越有兴趣非手术疗法。Microfragmented脂肪组织(MFAT)就是这样的一个治疗和正在越来越多地探索有利于管理办公自动化。细胞疗法展示了潜在的治疗OA (8,9]。间充质干细胞(msc),来自MFAT,可以变换成软骨、脂肪细胞,成骨细胞和骨细胞(10];抑制T细胞生长(11];并鼓励联合修复通过软骨再生。差别和炎症对这些他们也减轻OA疼痛通过产生细胞因子这一目标神经源性疼痛通路(12]。microfragmented脂肪组织的角色(MFAT)优化联合环境在手术过程中承诺;作者的研究涉及MFAT和OA始终认为MFAT是安全的13)和有效,增加粘多糖(GAG)软骨内容(14]导致关节功能改善,疼痛和生活质量(9,13,15- - - - - -21]。

不同疾病病理学和对治疗的反应存在个体间。这些差异的一个原因是性别。这已经证明即使在冠状病毒爆发后的发病率和死亡率(22]。许多研究已经证明了性别之间的差异结果骨科干预后(23]。分析698年全膝关节置换术病人选择性欧芹et al。24]表明,女性更有可能寻求治疗的后期比男性关节退行性变。Katz et al。25女性]类似的报道更糟糕的功能状态全膝关节置换术前( ),全髋关节置换术( ),脊髓狭窄及椎板切除术( )。妇女在发展中局部组织不良反应的风险更高,位错,无菌性松动,需要修订手术后主要金属对金属介面人工髋关节髋关节表面置换关节成形术(26]。然而,术后,女性报告功能分数更大的改善和生活质量(27]。

据我们所知,男人和女人之间的差异反应还没有被发表在生物治疗膝OA。我们假设,男性和女性展示类似的结果与MFAT治疗膝OA之后。

2。材料和方法

这个观察,意向-治疗研究包括完整的样本456名患者的同意得分疼痛视觉模拟量表(血管)和功能(牛津膝盖得分(书))在基线无论后续更改在随访依从性或状态。所有患者出席了作者的私人诊所(啊,NH)抱怨膝盖疼痛的膝关节骨关节炎的诊断。

这项研究是按照的原则进行良好的临床实践(NIHR)和综合医学委员会(GMC)准则研究,患者同意研究,和未来的出版,以及坚持按照《赫尔辛基宣言》。本研究在一个私人诊所进行设置。

所有病人都由一个整形外科医生临床检查和身体检查。术前评估包括评估成像(x射线在所有情况下,核磁共振)膝关节OA的分级使用Kellgren和劳伦斯(吉隆坡)评分系统(28]。

2.1。入选标准

入选标准如下:不大于十度的内翻或外翻畸形和膝关节OA的诊断x射线和/或核磁共振。

排除标准包括以下:最近受伤(< 3个月)症状的膝盖,感染性关节疾病、恶性肿瘤、怀孕、抗凝或血小板减少症、凝血障碍和关节内注射类固醇在过去三个月。

所有可能的选项的病人被告知治疗膝OA包括保守的手段,许多物质包括类固醇注射,透明质酸,富含血小板血浆,microfragmented脂肪组织。他们也有手术选择详细包括截骨术和部分和全膝关节置换。

2.2。统计方法

2.2.1。再现性分析和可复制性的结果

为了使统计分析可再生的和可复制的结果,我们利用开放存取软件R版本4.0.3 (2020-10-10)。此外,所有数据都由软件自动生成R,因此可再生的和可复制的。

2.2.2。性别偏见的性别不平衡数据集表示

在完整的样例的418名患者,女性是弱势,不平衡的192名女性和226男性。这种不平衡的数据集可以在职业专用分析产生偏差,在我们的案例中性别偏见的少数类的类代表女性(29日]。

平衡男性和女性样本进行进一步分析,我们进行了一个随机的采样组使用一个算法。这产生了女性192.4和193.6在男性群体。舍入这些数字产生了192例女性和194名男性群体。2例的差异不能被删除,因为这需要手动完成,决定主观,因此非随机不可重现。血管的密度分布和书之前策划(图1)和(图2)随机采样的数据集。这些演示的类分布的保存数据。进一步分析了gender-bias-mitigated数据集。

2.2.3。缺失值和归责

数据集由418套每组观察,观察和22个变量总共9196数据点(图3)。缺失的数据没有完全随机(MCAR) missingness率为17%(83%的观察;失踪的17%)。

缺失的数据是一个频繁的问题在临床研究中,尤其是当涉及长期跟进。再跟进,患者往往不遵守控制和在patient-reported问卷回答所有问题。然而“…大多数统计分析方法假定没有缺失的数据,只能分析观察每一个变量的测量和报告。删除部分观察观察从统计分析是一个潜在的偏见,导致效率低下,和不正确的不确定性估计”30.]。

另一种方法是填写或rectangularize不完整的数据集,这样“分析需要完整的观察可以适当地使用所有的信息出现在数据集missingness”(31日]。

此外,缺失数据归责是一个潜在的偏见的来源,但在归责方法,信息不会丢失,因为它将在消除丢失的数据,因为归罪算法是可再生的,结果是可以复制的,可以透明地评估和可靠性和偏见评论家和读者。

由于这些原因,我们利用R软件包阿米莉亚II转嫁由多个归责缺失的数据。多个归罪”涉及的改动值数据矩阵中的每个细胞缺失和创造“完成”的数据集。在这些数据集完成,观测值是相同的,但缺失值填充不同的罪名,反映了我们对于缺失数据的不确定性”31日]。效率低下,这使我们能够避免偏见和错误的不确定性估计会掉所有部分观察观察分析。

归责后,我们应用贝叶斯统计方法分析完整的数据集(32]。

2.3。统计分析

我们进行了贝叶斯分析两组男性和女性的为读者提供一个完整的表示不确定性基础我们的估计与样本信息和可靠的组织手段和分歧的值(33,34]。

为一个产品批准在美国,Dermagraft®,贝叶斯统计被用来评估产品的功效,而不是传统的(频率论的)统计数据。基于统计指导临床试验由美国食品和药物管理局最近发布了(35,36),统计分析包括贝叶斯统计关键元素在临床试验的设计基于人类细胞和组织的产品。新规定对人体细胞和组织的产品最近在日本实现的,包括有条件和有时限的再生医学产品的批准。在这些情况下,贝叶斯统计是一个有前途的替代方法来支持产品开发。

我们最好利用R包由Meredith和指向退后37]。我们相信最好的包提供了一个贝叶斯替代 - - - - - -测试、提供更丰富的信息样本均数差,比一个底层估计的不确定性价值。

,因为据我们所知,没有现有的研究测量性别反应在疼痛和功能生物治疗膝关节骨关节炎,我们决定假设我们没有先验知识比较反应,我们利用最小信息先验:即。,正常的先知先觉,标准偏差的平均值和标准差的广泛一致的先验,像被指向退后33,38]。

2.3.1。病人

时的平均年龄女性的过程是66 (SD 12)和65年(SD 12)的男人(表1)。两组有中度到重度的OA平均3级(28]。女性平均体重指数与平均28 (SD 5)美国麻醉学(ASA) (39)等级2。27岁的男人也有类似的BMI (SD 4)和2 (ASA表2)。KL等级的进一步分解提供了OA表1。

全面和知情同意进行程序的每个部分包括镇静,lipoaspiration,图像引导关节内的注入。所有程序都在手术室进行一天的情况下,和患者出院约三个小时后完成的过程。

2.4。收获注入MFAT和脂肪组织

脂肪组织是收获,microfragmented使用以前公布的技术(9]。当时MFAT超声指导下注入膝关节。在手术室镇静下接受了手术治疗。完全康复后,患者出院理疗协议。

结果测量使用视觉模拟量表(血管)和牛津膝盖疼痛评分(书)功能。所有患者治疗前完成这些调查问卷,在三个月,六个月,一年,两年之后的治疗。

血管是一个验证测量系统,它允许参与者来衡量他们的疼痛强度沿连续的值,否则显然不能测量(40]。参与者提供一条水平线所锚定的两个极端之间,0到100之间(0 =没有痛苦,100 =最坏的痛苦),并要求地方点沿着血管线点,代表他们当前的疼痛程度。

书由12个问题,得分0 - 4 0被严重和4是没有症状,包括膝盖的疼痛和功能(41]。最好的结果是48分,最差得分为0。我们选择书作为表现最好的条件具体分数(42)严重的OA患者关节成形术的候选人。

不良事件记录(表和并发症3)。最严重的是一个女病人需要膝盖冲刷由于持续的疼痛和炎症。这是在另一个机构,执行和进一步的细节并不是可用的。最常见的问题包括关节疼痛和痛苦在减肥收获。我们只注意到关节疼痛并发症如果它需要比被规定为镇痛术后标准包的一部分。这个数据是数据集呈现完整的光谱的不良事件。这些都是相对较小的数字,我们不希望有任何从报告随机采样的数据集。

2.4.1。应答器的分类

患者分类根据他们是否有改善(应答)或没有改善(nonresponder)注射后MFAT到他们的膝盖。我们发现三组在每个结果参数。他们被称为superresponder、应答和nonresponder。血管,所有那些没有显示改善我们称为nonresponder,和那些显示1到19分大于预处理的改进上我们称为响应者的规模。那些增加20分以上被称为superresponder [43]。

书,那些没有显示改善我们称为nonresponder,和那些显示改进的尺度大于预处理在1到6点我们称为一个响应者。的人增加了7分以上被称为superresponder [44]。

superresponder类别都反映了这些结果措施的改善水平被视为最低临床上重要的区别(MCID)。

3所示。结果

3.1。一般的结果

结果报告后缓解性别偏见和平衡的数据集的分析。平均术前血管(MFAT注射前)在女性和男性41 49。平均血管在2年后MFAT注入28岁女性和男性34(表4)。这些的全部分布密度图中以图形的方式显示2。

平均书注射前27岁男性对女性和32。注射后2年书是36对女性和男性38(表4)。这些的全部分布密度图中以图形的方式显示2。

预处理和之间的差异意味着接受血管和书列在下表中5并演示了一个可信的减少-28.8(95%置信区间CI: -23.6—34.4)血管为妇女和减少为-9.7(95%置信区间CI: -3.0—16.0)。图4显示了贝叶斯情节和整个的不确定性分布可靠的男性和女性患者减少痛苦响应方和superresponder阈值明显。

相同的模式是与书的女人有一个可信的改进+ 12.2(95%置信区间CI: + 10.3 - 14.1 +)和+ 4.6(95%置信区间CI: + 2.5 - 6.8 +)(表5)。数据提供了一个更大的和更可靠的改进都在疼痛和功能。图5显示了贝叶斯情节和整个可信改善的不确定性分布函数(书),男性和女性患者superresponder阈值明显。

3.2。对治疗的反应

3.2.1之上。血管

女性组,192年总共有164(90%)对治疗,有123个(64%)被superresponders看到20或更多的脉管得分下降(表疼痛6)。

男性组,117 194(60%)回应显示出改善的治疗,有78个(40%)被superresponders看到20个或更多的脉管得分下降(表疼痛6)。

3.2.2。书

女性组,192年总共有167(87%)对治疗,有134个(70%)被superresponders看到改善7以上的书功能评分(表6)。

126年男性组,194例(65%)提高治疗,有74个(38%)被superresponders看到改善书7以上的功能评分(表6)。

4所示。讨论

我们的研究强调了男性和女性之间的差异结果后MFAT治疗膝OA。我们报告一个大比例的女性比男性对治疗:90%比60%血管的变化分数为87%比65%女性和男性的书成绩变化,分别。的人回应MFAT,女性展示了更大的疼痛和功能的改善。注射前,女性更多的疼痛与糟糕的关节功能。然而,MFAT治疗两年后,他们展示了一个更大的减少不适有优越的关节功能。

虽然这是第一次报告的不同结果两性MFAT治疗后,有越来越多的证据,男性和女性有着相似病理反应不同的医疗和手术治疗(45]。巴斯克人等人报道的结果6123637名患者接受了髋关节或膝关节置换术(46]。男人有一个显著的急性肾损伤,伤口裂开,手术部位感染、败血症、肺炎、心肌梗死、心脏骤停,和死亡( )而女性有较高的尿路感染、深静脉血栓形成和输血的要求( )。这些结果证实了多变量分析的性别和postarthroplasty并发症由罗宾逊et al。47]。同样地,作者得出结论,posttotal髋关节或膝关节置换术并发症男女不同性别作为一个独立的某些并发症的危险因素。

还有一个性别差异在临床表现和治疗结果男女之间由其他医疗专业管理。对癌症免疫疗法(48和移植49为心血管疾病[]和结果50),缺血性中风(51),创伤性脑损伤(52),和运动障碍53男人和女人之间的不同。有趣的是,性别出生之前甚至在确定过程中发挥作用的结果。男性独立乳并发症的风险增加(54)包括围产期死亡率(55),较低的阿普加分数(55],脐带问题[56,57),工党难产(58,59),和胎儿窘迫55,60,61年]。

男人和女人之间的差异反应MFAT可能是由于潜在的基因,激素和代谢因素。众所周知,女性比男性更多的功能性损伤与OA。比较研究的物理联合功能和胰岛素样生长因子显示生长激素不足21%的女性和4%的男性接受膝关节置换术(62年]。提高血清中瘦素水平(63年),甲状旁腺激素(64年),雌激素(内源性和通过避孕/激素替代疗法)(65年,66年)也被牵连,膝关节OA的危险因素。尽管现有文献探讨了妇女们经历了疼痛和严重关节功能,增加预处理,进一步的研究是需要完全理解的差异反应MFAT男人和女人之间。

尽管性别之间的差异,但仍然未能将性别差异研究设计和分析。这源于一个长期缺乏(1)招聘女性进入临床试验的67年),(2)性别相关的报告的数据(68年),和(3)资助的研究涉及的女性69年]。美国国立卫生研究院(NIH)建议将性别分析1994年在临床试验(70年]。然而,直到这一政策介绍,女性完全禁止参与此类研究[69年]。这导致了医学的进步,生产的管理方针,并释放的药物用于治疗两种性别,尽管只是基于人的分析。自引入性别包容准则由美国国立卫生研究院、美国妇女能够进入临床试验。然而,女性入学率并没有显著改善71年),而与性别有关的数据继续不进行评估和报告68年]。未能报告与性别有关的发现可能导致错误的结论:没有区别,或者不同的是无关紧要的。事实上,只有3%的每年授予美国国立卫生研究院在2000年和2003年之间是两性之间的差异研究72年]。

4.1。研究的局限性

在这项研究中,我们利用418个病人的完整的数据集。然而,如missingness地图(图所示3),17%的数据丢失。缺失的数据发生在患者并不总是返回结果。阿米莉亚II包是用来填写缺失的数据复制,复制,和健壮的方式(73年]。这种方法已被广泛采用,通过美国FDA及欧盟EMA (74年,75年]。虽然我们使用行之有效的方法来减轻偏差造成缺失的数据,这是技术上的偏差和本研究的限制。其他来源的偏见,没有量化的研究包括种族、年龄、BMI和关节炎的品位。这将是未来的主题分析,但他们发挥作用的程度尚未解决。

使用MFAT慢慢接受治疗的痛苦高雅,和大量的出版物在过去几年都证明了这一点。然而,我们的研究的一个问题是缺乏对照组。

底层基因组学、荷尔蒙的概要文件和血清标志物参与突出显示的性别差异的研究没有考虑到这里,需要进一步调查。

5。结论

识别的区别男性和女性在应对生物制剂是新的和以前没有报道。我们相信,未来的研究应该使用类似的协议识别性别偏见的正确平衡数据集能够衡量两性之间差异的大小。

我们接近这个问题通过我们的数据集内处理缺失值归责。男性和女性患者的数据集被平衡。然后我们使用贝叶斯方法计算两性之间差异的大小。所有的分析是由可再生的统计分析与开放获取统计软件R(4.0.0或更高版本)。这种方式,偏见在收集到的数据是减轻为了让两性之间差异的大小反应证明和量化。我们的研究结果强调的利益考虑思量统计方法,如贝叶斯统计,当设计临床试验用于监管目的(35,36]。

的原因需要进一步的研究去探索不同的结果后MFAT注射治疗膝OA的男人和女人之间。

缩写

人工智能:	人工智能
ASA:	美国麻醉学
体重指数:	身体质量指数
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
GMC:	一般医学委员会
吉隆坡:	Kellgren和劳伦斯
高雅:	膝骨关节炎
MCAR:	失踪的完全随机
MFAT:	Microfragmented脂肪组织
msc:	间充质干细胞
国家卫生研究院:	美国国立卫生研究院的
非甾体抗炎药:	非甾体类抗炎药
办公自动化:	骨关节炎
书:	牛津膝盖得分
血管:	视觉模拟尺度。

数据可用性

数据是私有的。作者很高兴考虑来自编辑的请求。

的利益冲突

新罕布什尔州,A.N., and S.O. have participations in Medical Artificial Intelligence Companies which have received in the past and are likely to receive in the future private and public funding for predictive computational medicine, AI clinical trials, and precision medicine modeling in the field of regenerative medicine. The other authors declare no conflict of interest.

作者的贡献

S.O.和新罕布什尔州负责概念化;S.O.和新罕布什尔州负责方法;S.O.负责软件;S.O.,A.D., and N.H. were responsible for the formal analysis; N.H., A.N., and A.W. were responsible for the investigation; A.Z., T.B., and A.N. were responsible for the resources; A.C. and N.H. were responsible for data curation; T.B. and N.H. were responsible for writing—original draft preparation; N.H., M.S., S.O., A.Z., A.N., A.D., and A.W. were responsible for writing—review and editing; A.Z., T.B., and N.H. were responsible for visualization; N.H., S.O., and M.S. were responsible for supervision; A.C. was responsible for project administration. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript. S.O. and N.H. are responsible for the algorithms and processes on bias mitigation.

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