间充质干细胞:概述潜在的细胞治疗糖尿病肾病

文摘

糖尿病肾病(DN)是一种毁灭性与糖尿病相关的并发症,是导致终末期肾脏疾病(ESRD)。在过去的几十年里,许多研究已经报道的有利影响干细胞管理,专门间充质干细胞或基质细胞(msc),组织修复和再生。MSC治疗被认为是一种很有前途的战略改善DN的发展很大程度上是基于从几个临床前研究结果和最近的I / II期临床试验。本文将回顾最近的文献MSC治疗DN。此外,角色和潜在机制参与MSC治疗DN将总结,可能现在急需这种疾病的新药物靶点。此外,潜在的好处和相关风险msc治疗作用的阐明,可能帮助实现更好的理解msc。

1。介绍

糖尿病(DM)是一个全球性的流行病影响数以百万计的人。根据国际糖尿病联合会(IDF),糖尿病的发病率20至79岁的成年人在2019年估计为9.3%,和比例预计将增长到2045年的10.9%。此外,糖尿病患者的数量(20 - 79年)将从4.63亿年的2019上升到7亿年的2045 (1]。DM具有高血糖会导致一些主要器官的功能障碍。其中,糖尿病肾病(DN)是一个最重要的1型和2型糖尿病微血管并发症。先前的研究估计,大约有25%到40%的人生活在两种类型的糖尿病发展DN (2,3),即使血糖控制几乎是最优的,它的主要原因是终末期肾病(ESRD) [4]。在缺乏DN,糖尿病患者的死亡率是大致符合,一般人群(5]。目前,有三种可能的药物预防或减轻慢性肾功能衰竭:控制心血管危险因素(通常不是最优),避免潜在的肾毒素(通常是不可行的),或者使用因果尽可能的疾病有关的治疗方法(不稳定的疗效和频繁的并发症)。因此,DN仍构成重大临床负担,尽管巨大的进步在其诊断和治疗6]。因此,迫切需要开发安全有效的治疗策略。幸运的是,再生医学提供了一个潜在的战略对DN。

几项研究已经报道了强有力的间充质干细胞的影响或基质细胞(msc)治疗肾脏疾病。这使得许多科学家追求使用msc治疗DN。在2006年进行的一项研究报告说,人类骨髓msc可以增加胰腺胰岛β细胞,产生胰岛素,并减少糖尿病小鼠系膜增厚和巨噬细胞浸润。这项研究首次提供证据的潜在使用恢复疗法治疗DN (7]。从那时起,越来越多的研究进展做了msc DN的可行的选择。具体地说,研究表明,msc可以用来概括几种机制,足以减轻DN的进展。本文将概述近期的研究DN强调msc的具体机制可以提高功能性肾组织的再生。

2。糖尿病肾病

糖尿病的并发症包括一些器官的功能障碍包括心脏、脑、肾、血管、周围神经、眼睛,和脚导致严重的健康问题如心肌病、肾病、周围神经病变、视网膜病变,糖尿病足,分别8]。这些健康问题反过来与高患病率和可能导致巨大的社会和经济负担。DN是一项长期重要的1型糖尿病和2型糖尿病微血管并发症(9]。微量白蛋白尿是初始建立DN其次是肾小球肥大的临床特点,温和的系膜扩张矩阵,肾小球毛细血管壁的增厚。肾小球硬化症是DN的主要结构特点引起进行性蛋白尿、肾小球基底膜(GBM)增厚,间质细胞扩张,足细胞足突的不稳定,肾纤维化,细胞外基质堆积,液体潴留,血压升高(10,11]。随着疾病的继续推进,肾小球硬化症最终发展成不可逆的终末期肾病的几年甚至几十年。然而,DN发展的确切分子机制尚未阐明。这导致了一个缺乏有效的药物治疗DN。目前,DN的核心治疗取决于最优控制的肾素-血管紧张素-醛固酮(老城)系统使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB),或醛固酮受体阻滞剂(螺内酯或finerenone) (12]。结合ACE和ARB双重封锁方法减少蛋白尿,但封锁策略不能降低ESRD的风险也增加副作用的风险(13]。此外,高血糖和高血压的有效控制可以延缓DN的早期阶段的发展。新开发的血糖过低的代理,如dipeptidyl peptidase-4抑制剂,glucagon-like peptide-1受体激动剂,和2 sodium-glucose转运蛋白抑制剂(SGLT2),已被证明有心血管和肾脏安全性和有效性14]。联合治疗也是一种新型的选择与先前的研究报告,使用老城封锁SGLT2抑制剂可以保护DN患者的肾脏和心脏(15]。然而,低血糖的高风险和改变抗高血糖药药物的药物代谢动力学情况应考虑(16]。肾透析也可以帮助治疗肾衰竭,但不能延缓DN的逐步恶化。肾移植治疗ESRD也是一种有效的方法。然而,接受者的免疫系统可能排斥移植器官甚至在病人接受免疫抑制治疗的实例。值得注意的是,只有少数的上述药理治疗方法可以减轻DN的症状。再生医学是一种有前途的治疗方法的选择,因为它提供了可能的恢复功能,肾脏疾病的机会。

3所示。msc

在再生医学领域目前的研究都集中在msc已广泛调查的主题。大多数研究者相信msc是最佳候选细胞治疗策略(17]。msc的存在被发现在1960年代末,在那里,他们报道发生在人体中胚层组织。多年来,msc一直存在争议的术语。目前,间充质干细胞和间充质基质细胞对msc最常用的术语。然而,最近一些学者提出改变术语“药用信号细胞”(18,19]。msc,这似乎是一个本地受伤组织的组成部分,已成为一个可行的替代标准药物治疗方法(20.]。以下六个方面总结使用msc的优点作为潜在的替代疾病治疗:[21- - - - - -24](1)msc很容易可以从各种各样的自体或同种异体成年组织包括骨髓、脂肪组织,脐带血,骨骼肌,滑膜,脾脏、胸腺、肺癌、羊水,他们也可以提供的商业服务提供商;(2)分离msc是简单和快速的过程,细胞可以快速增加在体外系统;(3)msc可以分化成多种中胚层的谱系细胞和内胚层的或外胚层的细胞;(4)受伤组织的msc可以选择性地迁移到网站;(5)msc具有低免疫原性,并没有表现出不良反应是否由同种异体或自体移植;(6)使用msc并不构成任何道德争议。msc的功能特性已经在一些研究,特别是研究,目的是促进组织修复的细胞间相互作用[25- - - - - -27]。值得注意的是,msc具有较高的代谢活动,检查参与组成分泌腺及其过程涉及相同的机制,通常被描述为其他类型的细胞(25]。之前的研究表明,msc可以分泌趋化因子,细胞因子,生长因子,和旁分泌因子26,27]。此外,产生的旁分泌分子由细胞外囊泡,如液(27]。因此,分泌生物材料重建一个保护环境,提高宿主细胞复苏,从而保护甚至拯救受伤的组织破坏。几个临床前研究表明,msc可能有巨大的潜在的临床治疗许多疾病,包括阿尔茨海默氏症、心肌梗死、肺缺血再灌注损伤和肝衰竭(28- - - - - -31日]。此外,msc的多样性也使他们一个有吸引力的候选人临床翻译各种治疗应用。最具代表性的MSC产品已获得批准治疗小儿移植物抗宿主病(GVHD)在新西兰,加拿大和日本(Prochymal®;奥西里斯疗法)[32,33]。此外,近年来几个细胞产品与其他疾病的临床试验34]。因此,这些主要发展表明,MSC治疗将有一个光明的前途。

4所示。MSC-Based治疗DN

4.1。MSC-Based治疗DN的分子机制

实验研究已经证明,msc可用于减轻DN(表1)。然而,DN的确切机制尚未完全阐明,MSC-based治疗DN的分子机制仍在调查之中。塑料再生应用msc最初宣布的能力因为它们是多功能细胞异位的归巢能力和区分成几个细胞类型根据特定的刺激,包括肾小球内皮细胞(7]。虽然msc的寻的过程在很大程度上仍是未知的,有研究报道,它们涉及几个分子,如趋化因子受体(CCR2, CCR4、CCR7 CCR10, CXCR5 CXCR6,和趋化因子受体CXCR4) (35,36)、粘附蛋白和基质金属蛋白酶(MMP)家族(37]。其中,基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)及其受体CXCR4的重视msc,肾祖细胞迁移到受损的肾脏(38,39]。一个在体外研究报道,msc展出nonapoptotic膜起泡活动,类似于转移性肿瘤细胞,通过内皮细胞迁移和克服基底障碍通过基质金属蛋白酶的作用40),尤其是MMP2和MT1-MMP迁移的msc(至关重要41]。预计MSC注入体内可以长期生存,如造血干细胞,伴随个人在一生。然而,大多数的研究表明,只有一小部分系统管理的细胞可以迁移到受伤的组织,只有一小部分的移植细胞能够分化成功能性替代组织。此外,细胞接种在其他器官在24小时内几乎检测不到。一项研究报道,一些人类细胞中发现了人类骨髓的肾小球MSC-treated NOD / SCID小鼠,但只有少数细胞分化成肾小球内皮细胞(7]。

目前,它是常识的msc可以识别和维护机械微环境他们暴露于通过修改检查参与组成分泌腺表型和。当msc移植到受伤的组织,他们面临着一个复杂的微环境特征几个化学和物理刺激,影响他们的生物学行为。此外,msc强烈影响器官的微环境和地方细胞动力学,并进一步调整的行为相关的细胞(42]。msc的影响主要是由分泌生物活性分子的重建受损组织,如转化生长因子-β(TGF -β)、血管内皮生长因子(VEGF)、上皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF),血小板源生长因子(PDGF)和白细胞介素- 6 (il - 6)25,43]。张等人报道,msc的条件培养基(CM)从缺氧文化促进神经发生和恢复大鼠模型有创伤性脑损伤的神经功能使用VEGF和HGF [44]。这些释放生长因子的生物相关性也在我们之前的研究,合理的骨骨髓来源MSC (BM-MSC)条件培养液(CM)减少人类瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和细胞外基质生产和减毒的皮肤纤维化小鼠模型(45]。获得的结果表明,旁分泌作用诱导msc扮演了一个竞争对手的角色的皮肤修复的进展。一些调查也表明,msc的旁分泌作用降低纤连蛋白和胶原蛋白的沉积,和细胞增殖在DN模式(46,47]。同时,也证明了合作PI3K / Akt, MAPK和TGF -β信号通路可能调解的衰减DN的症状。排泄剂中,液源自MSC-CM施加一个凋亡效应和提升管状上皮细胞的紧密连接结构受损肾脏组织(46]。

细胞外液的囊泡(EVs),是一个新兴的方法MSC-based在组织再生疗法。调查表明,这些营养因素释放msc在自由状态或包含在液中天然分泌膜囊泡(30 - 40到100 - 120 nm直径)。这些细胞外囊泡被认为是细胞间通讯的重要介质不仅通过受体和蛋白质的转移也遗传信息的转移(mRNA和小分子核糖核酸)(48,49]。最近的研究探索exosome-derived msc在肾脏疾病的治疗用途。微泡获得MSC上层清液改善肾组织损伤通过抑制TGF -β介导epithelial-mesenchymal过渡(EMT)肾近端小管上皮细胞(PTECs) [50]。作为一种重要的分泌剂、液源自msc被报道,防止肾小管上皮细胞的凋亡和变性(tec)通过抑制caspase-3超表达在糖尿病大鼠。这些微泡的治疗效果在急性肾脏损伤模型相比似乎更有利的条件培养基(51),虽然有些矛盾的研究说明了一个相反的效果在大鼠慢性肾脏疾病(52]。MSC-derived的自噬诱导液还可以明显改善肾功能在体外的糖尿病大鼠模型,用一个戏剧性的增加光chain-3和Beclin-1 (mTOR和纤维化标志物表达显著减少53]。在任何情况下,这些试验显示一个潜在机制MSC-derived微泡改善DN。

向前迈了一步,msc可能提供一个意味着概括几种机制的预防或治疗DN,包括免疫调节、抗氧化和fibrosis-inhibiting机制。

炎症,一个受伤的网站的共同特点,能够影响msc的作用,它被认为是一个关键的致病因素的开发和进展DN有贡献的不平衡M1 / M2巨噬细胞。在脓毒症的背景下,在活的有机体内已经进行的研究显示,msc可以引起巨噬细胞转变为M2消炎表型通过分泌前列腺素E2 (PGE2)和促进分泌il - 10在回应PGE2 [54]。msc恢复巨噬细胞采取抗炎表型和预防肾损伤在DN的老鼠,这是归因于转录因子的激活EB,和随后的恢复溶酶体功能和巨噬细胞的自噬活动(55]。与此同时,msc被证实能显著减少促炎M1 macrophage-associated如il - 1的变化β、il - 6、TNF -α和干扰素-γ(56]。此外,msc能抑制和改变的功能成熟树突状细胞(dc)通过减少CD103 + DC-associated转录因子的发展包括基本亮氨酸拉链ATF-like转录因子3,Batf3, dna结合蛋白质抑制剂(id 2、Id2)和FMS-like酪氨酸激酶3 (Flt3) [57]。这一发现表明,msc的免疫调节作用是至关重要的成功的组织修复在DN的炎性环境设置。

线粒体功能障碍也是一个diabetes-induced肾脏损伤的主要致病因素。据报道,MSC注射可以抑制蛋白尿和损伤tec通过改善线粒体功能(58]。Konari等人还演示了从msc,阻止细胞凋亡的线粒体受损肾PTECs [59]。这两项研究的区别是,后者的线粒体研究起源于系统管理的msc。msc转移他们的线粒体PTECs当cocultured受伤在体外,救出了受损的肾细胞(59]。一般来说,炎症性疾病的发生也伴随着释放活性氧(ROS)和内源性抗氧化剂的损耗,但超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶被广泛认为是非常有效的ROS的拾荒者60]。MSC-derived分离线粒体促进线粒体SOD和bcl - 2的表达,同时抑制活性氧的生产在体外(59]。线粒体转移msc的功效可能是由于能力提高SOD紧随其后的表达式SOD采取行动不相称的氧气和过氧化氢的超氧化物自由基,从而防止受损细胞ROS生成在DN。上述研究是第一个显示线粒体转移到抢救受伤的细胞,这是一个小说在DN msc的作用。

细胞外基质蛋白的积累,如胶原蛋白的合成,增加I型或IV,纤连蛋白、层粘连蛋白,是一种常见的特征DN。有人建议在DN (EMT导致纤维化的过程61年]。几项研究已经表明,MSC交付改善在各种肾脏疾病肾纤维化。例如,李等人表明,老鼠UC-MSC旁分泌缓解肾纤维化通过减少纤连蛋白和胶原蛋白的沉积,MMP2和MMP9的水平升高,机制可能与TGF -β1-triggered myofibroblast分化转移,PI3K / Akt和MAPK信号通路(47]。DN的另一项研究进行了报道,2型糖尿病大鼠模型骨骨髓来源msc诱导显著抑制肾纤维化的抑制及1 / Smad3通路和降低纤溶酶原激活物inhibitor-1 [62年]。MSC管理治疗也有通过其他几种机制,包括凋亡[63年)和autophagy-regulating机制(53]。然而,值得注意的是,这些交互的机制往往涉及一个或多个层次在DN的复杂的分子过程,而不是单独查看(图1)。可以说,细胞疗法已被证明有最有前途的临床治疗效果直接通过组织再生以及通过间接行动提高自然再生过程受损,病变组织。进一步研究MSC行动将有助于阐明临床细胞治疗DN的影响。目前,研究人员正在进行临床前和临床研究探索的应用msc防止DN的进展。

4.2。临床前研究MSC-Based治疗DN

发表的文献表明,MSC移植可以显著改善蛋白尿血清肌酐、尿素和改善肾脏病理变化,包括GBM增厚,肾小球硬化、小管扩张,系膜增殖,足细胞足过程抹杀,间质纤维化。然而,值得注意的是,并不是所有的研究表明减少后血糖MSC系统性管理(64年,65年),这可能可以归因于MSC的血糖控制注入延缓DN的恶化直接renoprotective独立的影响。一些研究报道,在胰腺胰岛细胞再生能找到msc的道。各种各样的解释,如使用的动物模型,MSC的起源组织,细胞剂量因子,和政府的路线,提出了考虑到不一致的现象在减少血糖(66年]。此外,这些因素也有一个巨大的影响在其他临床相关指标的DN。澄清这些因素将MSC治疗的功效最大化的关键在应用程序对人类DN。

啮齿动物一直担任DN的主要动物模型试验由于其广泛的可用性,确定的基因型,丰富相关实验试剂,成本优势,顺从基因改造(67年]。几乎所有的在活的有机体内研究对msc DN使用动物模型已经在小鼠或大鼠进行。然而,其他动物也可以用作DN模式。锅等人使用一种新的DN模式树鼩评估BM-MSCs的影响(68年]。BM-MSC移植后的血糖水平,甘油三酯和总胆固醇下降,肌酐和尿素氮的水平和24小时蛋白尿也减少了。研究表明,DN的树鼩模型可以成功诱导高糖和高脂肪饮食结合注射STZ, DN的BM-MSCs可以缓解症状。向前迈了一步,等人开发的另一种动物模型(一个恒河猕猴模型的DN和msc管理研究中改善DN的早期阶段可能通过调整sodium-glucose转运蛋白2 (SGLT2)表达和导致改善血糖控制和抗炎(69年]。上面提到的两个物种有更大的基因组同源性智人啮齿动物相比。因此,他们可以用来开发一个改善动物模型研究人类的DN。

不同来源的msc也可能影响他们的行动。msc用于研究目的主要是来自骨髓,脐带或皮下脂肪组织由于其大的可访问性。有更多的研究报告使用BM-MSCs比那些用脐cord-derived msc (UC-MSCs)和脂肪tissue-derived msc (AD-MSCs)。然而,临床使用BM-MSCs面临几个挑战包括发病率,痛苦,和较低的细胞数量在收获。另一方面,UC-MSCs和AD-MSCs有几个优势包括更高的稳定性在文化、高复制的潜力,降低免疫原性,非侵入性的收获过程相比与其他干细胞(70年]。因此,一些研究者将注意力转移的影响UC-MSCs和AD-MSCs DN。陈等人证明UC-MSCs对DN(明确的治疗效果71年]。结果表明nephrocyte伤害和蛋白尿是通过改善凋亡财产与DN大鼠模型,当动物收到UC-MSCs。Ni等人发现AD-MSCs可以减轻肾损伤在DN通过就这种基因激活和抑制Wnt /连环蛋白通路(72年]。此外,Takemura等人直接移植AD-MSC床单的肾脏DN大鼠模型,以避免低AD-MSCs在靶器官移植后血管内管理(73年]。结果表明,该方法提高了engraftation效率和抑制肾损伤的进展。有趣的是,另一项研究报道,从人类脱落乳牙干细胞(棚)显著减轻DN的病理变化和临床表现在Goto-Kakizaki老鼠61年]。此外,血清炎症因子水平包括il - 1、TNF -α大幅下调。此外,裁员的体外coculture AGE-induced HK-2细胞抑制EMT的上皮细胞。因此,摆脱小说提供了一个潜在的衰减DN的有效治疗方法。

MSC-based疗法治疗DN的广阔的应用前景。然而,研究人员仍然不满意疗效的细胞。例如,细胞剂量细胞疗法的因素是一个重要方面。另外,大多数自导和移植的研究只报道了少量的msc在系统性的观察政府长期移植(> 1周)74年]。代表研究描述,大部分移植msc(> 80%)立即积聚在肺部组织,然后被清除半衰期为24小时(74年]。另一个主要障碍的有效应用MSC治疗不足MSC被保留在肾脏受伤。因此,吴等人开发SDF-1加载微气泡(MBSDF-1)通过共价结合75年]。msc是静脉注射移植MBSDF-1被释放后,在有针对性的肾脏结合诊断超声。结果表明,骨髓间充质DN的归航疗效肾脏SDF-1目标释放后在24小时内显著提高。张等人采取了一种无创性ultrasound-targeted微泡破坏(UTMD)技术提高自导msc的肾脏,从而提高肾修复在DN大鼠(76年]。值得注意的是,高剂量的msc ( 细胞)可能导致治疗相关的不良事件,例如呕吐和呼吸速率增加,在移植的细胞(77年]。

此外,一些研究人员已经开始试图推动msc的功能除了考虑到细胞的剂量。·拉希德等人使用新的方法来增加msc对DN的影响(78年]。MSC之前使用褪黑素细胞被注入到DN模式,这表明,预处理的MSC与褪黑激素改善肾脏功能与MSC单独管理。所有上述研究提供了新的见解DN治疗,这可能是作为一个新的潜在治疗糖尿病肾病(DN)的发病机理。

MSC政府路线也是一个关键,不应该被忽视。大多数研究msc交付通过尾静脉因为的操作方法很简单。王等人证明了荟萃分析,MSC治疗可能引起重大影响包括更大的降低血清肌酐和更好的保存肾功能动脉比当使用intrarenal交付和交付使用静脉注射治疗(79年]。这可以归因于这样一个事实:msc由intrarenal注入只是附近的注入,而注入msc动脉注射会更快地进入受损的肾脏由于动脉是丰富的血流速度和血。这一荟萃分析针对交付路线可能为动物实验提供重要的线索甚至人类临床应用。

4.3。临床研究MSC-Based治疗DN

msc被临床研究作为一个新的治疗各种疾病的治疗。根据美国国立卫生研究院的官方数据库(https://ClinicalTrials.gov),大多数临床研究目前集中在神经系统紊乱和骨和软骨msc注册作为一个潜在的治疗疾病。相比之下,尽管越来越多的动物和体外研究表明MSC-based治疗DN的前景好,只有少数临床研究正在评估msc在这种情况下的再生和治疗作用。这些临床试验的结果作为基本信息,和后来的研究基地临床研究是列在表中2(完成的和正在进行的试验)。

一个多中心、随机、双盲、dose-escalating顺序和安慰剂对照试验在ClinicalTrials.gov注册(NCT01843387)评估安全、耐受性和疗效的成年同种异体骨骨髓来源间充质前体细胞在30名志愿者(mpc)是严重DN在三个澳大利亚的中心。患者接受单一静脉注射(IV)注入( 或 同种异体mpc),试验持续时间60周。这个临床研究表明,货币政策委员会注入DN患者可能认为是安全的因为没有严重不良事件(AEs)与政府有关,没有病人发展持久的供体特异性anti-HLA抗体。此外,更稳定或改善表皮生长因子受体和mGFR MPC-treated集团在第12周的观察,从而提供一个潜在的机械的线索干细胞的行为在这种疾病(80年]。大多数I或II期临床试验的研究,旨在评估安全性和耐受性和探索细胞疗法的疗效,从而表明干细胞及相关治疗临床应用还有很长的路要走。

5。的MSC在DN和MSC选择未来的发展方向

MSC-based疗法是一种很有前途的替代治疗糖尿病肾病。尽管本文提出MSC治疗DN的概述,许多问题尚未回答。重点考虑应该如何最大化msc治疗的影响,这可能会加强增强扩散效应,生存,移植和旁分泌属性。几个策略测试,以提高收益,主要是物理、生理、和制药预处理的干细胞,如生物细胞因子、MSC细胞表,具体药物缺氧,或医疗设备感应,这创造了新的机会,应进一步探讨。

除了促进msc间接的治疗效果,一些调查表明,msc通常涉及遗传操作来减轻DN。msc与血管紧张素转换酶(ACE) 2修改基因可以显著抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)激活,减少肾小球纤维化(81年治疗DN),然而研究文献仍然是有限的。值得注意的是,先前的研究已经报道,有可能msc可以修改来表达一些抗肿瘤多肽或蛋白质属性(82年,83年]。msc感染单纯疱疹病毒胸苷激酶(TK)基因的慢病毒转导可能产生伟大的抗肿瘤效果在动物模型轴承metastastic RIF-1(纤维肉瘤)肿瘤。然而,细胞没有改变他们的干细胞属性(82年]。此外,nongenetic msc的修改将纳米粒子携带化疗也几乎没有改变他们的生存能力,分化、迁移和/或潜在的(84年]。在A549肺原位肿瘤模型;msc装载抗癌药物紫杉醇(PTX)可能在肿瘤和形成细胞药物仓库发布时间的药物负载长期(85年]。;msc施加显著抑制肿瘤的生长和更好的生存,尽管PTX剂量极低,表明msc是一种有效的针对特定药物运载工具提高标准化疗的疗效。

最重要的一个作用机制msc是由液。液,纳米膜囊泡分泌细胞,数组是最近推出了一种新型的药物输送系统药物由于其独特而重要的性能。液与的发生和发展密切相关的各种疾病通过参与生理过程,如细胞通讯,细胞迁移、血管生成和抗肿瘤免疫在活的有机体内。和他们有一个高渗透能力器官间质和被赋予自然目标由于其纳米尺寸的能力。MSC-derived囊泡调节几个途径参与DN的病理生理过程,包括足细胞凋亡和增殖,炎症反应,免疫调节氧化应激和ECM重塑。然而,大多数哺乳动物细胞释放液的数量相对较低,及其净化非常乏味,从而导致相对较低的收益率(86年]。此外,与MSC移植相关的潜在风险应考虑。然而,风险可能没有观察到在短时间后管理。长期风险可能构成潜在maldifferentiation,免疫抑制,恶性肿瘤增长的鼓动。因此,exosome-mimetic nanovesicles非常引人注目的发展、输送系统。纳米尺度的细胞囊泡形成的膜融合后电池长时间循环机械破碎功能在活的有机体内肿瘤、小粒径、高渗透性,多种封装药物(疏水性药物、多肽和核酸),和药物释放缓慢,可以实现核酸药物的有效负载(87年,88年)并实现化疗药物的负载(89年]。目前,大多数实验研究主要集中在MSC治疗的短期影响,而无视长期影响的评估。综述表明,基于msc的小说治疗游离可能成为一个有吸引力的替代治疗DN在未来的临床应用。

它预计,在未来几年内,挑战未来的研究将大大扩大我们的理解的关键分子机制参与MSC行动。说明关键的MSC作用的分子机制应用于临床试验时将增强其影响;反过来,该策略将非常有利于降低糖尿病肾病的发病率和死亡率。我们希望的媒体,细胞外囊泡,纳米尺度的细胞囊泡作为替代品游离msc。此外,进行大量实验研究、临床试验注册,和单独的数据分析将有助于我们理解和确定最佳的细胞和亚细胞疗法减弱diabetes-induced肾损伤。

6。结论

DN仍然是一个主要临床并发症的糖尿病患者,因为它降低了整体的生活质量和生存。增加学术研究都集中在MSC治疗DN的有效性,由于缺乏有效的临床治疗策略和MSC治疗在再生医学领域的最新进展。然而,MSC-based疗法的安全性需要进一步的研究,作为msc尚未开发的标准化方法,以及最佳剂量,时间,给药途径。此外,msc在临床前研究的治疗效果并没有取得令人满意的结果。这些挑战已很难想象MSC-based疗法在临床的使用在短期内实现。然而,基于msc治疗游离或治疗基因修改的msc可以成为未来的发展趋势。安全性和有效性MSC产品还没有正式承认,尽管在一些国家批准销售的几个MSC产品。然而,清单并不意味着MSC研究终止。使用msc是迷人的,因为它总是给了我们一些惊喜,因此应该阐明这些惊喜背后的神秘。总之,MSC-based管理DN治疗有很高的潜力。 However, the challenges associated with the therapy must be addressed before its application can be incorporated in clinical settings. Therefore, there is still a long way to go before such cell therapy can be used in clinical practice.

缩写

王牌:	血管紧张素转换酶
ACE2:	血管紧张素转换酶2
ACEI:	系统使用血管紧张素转换酶抑制剂
AD-MSCs:	脂肪tissue-derived间充质干细胞
AEs:	不良事件
ARB:	血管紧张素受体阻滞剂
BM-MPC:	骨骨髓来源间充质细胞前体
BM-MSCs:	骨骨髓来源间充质干细胞
BMP-7:	骨形成protein-7
CCR:	趋化因子受体
CM:	条件培养基
DCs:	树突细胞
糖尿病:	糖尿病
DN:	糖尿病肾病
ECM:	细胞外基质
表皮生长因子:	上皮生长因子
EMT:	Epithelial-mesenchymal过渡
迹象:	终末期肾脏疾病
电动汽车:	细胞外囊泡
Flt3:	FMS-like酪氨酸激酶3
“绿带运动”:	肾小球基底膜
GDNF:	神经胶质细胞line-derived神经营养因子
移植物抗宿主病:	移植物抗宿主病
HGF:	肝细胞生长因子
干扰素-γ:	干扰素-γ
igf - 1:	胰岛素样生长因子1
il - 1β:	Interleukin-1β
il - 6:	白细胞介素- 6
四:	静脉注射
MBSDF-1:	SDF-1-loaded微气泡
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
msc:	间充质干细胞或基质细胞
PDGF:	血小板源生长因子
PGE2:	前列腺素E2
PTEC:	近端肾小管上皮细胞
PTX:	紫杉醇
老城:	肾素血管紧张素醛固酮系统
拉:	肾素-血管紧张素系统
ROS:	活性氧
SDF-1:	基质细胞衍生因子1
SGLT2:	Sodium-glucose转运蛋白2抑制剂
流:	乳牙干细胞从人类剥落了
SOD:	超氧化物歧化酶
侦探:	肾小管上皮细胞
TFEB:	转录因子EB
TGF -β:	转化生长因子-β
TK:	胸苷激酶
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TSG-6:	肿瘤坏死因子α刺激基因6
UC-MSCs:	脐cord-derived间充质干细胞
UTMD:	Ultrasound-targeted微泡破坏
VEGF:	血管内皮生长因子。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

导致本研究的概念概念合成詹和歇后语。YW CLZ进行文学研究和起草了手稿。所有其他作者参与修改论文并最终确定。所有作者阅读和批准最终的手稿。燕吴和张Chunlei同样这项工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81771964和81771964号),黑龙江省自然科学基金(LH2019H061号和LH2020H076)和生物医学组织的登山计划黑龙江省教育委员会(没有。2019 - kyywf - 0987)。

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