更新在间充质干细胞Cell-Centered治疗颞下颌关节骨关节炎

文摘

颞下颌关节骨关节炎(TMJOA)是一种退行性疾病,其特征是软骨退化,破坏软骨下骨重塑,滑膜炎,严重影响患者的生活质量的慢性疼痛和功能障碍。目前治疗TMJOA主要症状治疗没有可靠的长期疗效,由于有限的自我更新能力髁和TMJOA差阐明发病机理。最近,增加细胞治疗骨关节炎和颞下颌关节再生的兴趣。间充质干细胞(msc),自我更新和多能祖细胞,发挥承诺作用TMJOA治疗。来自各种各样的组织,msc起到治疗作用通过不同的机制,包括chondrogenic分化;纤维软骨再生;和营养、免疫调节和抗炎作用。在这里,我们提供了一个概述各种组织msc在骨关节炎的治疗作用的颞下颌关节或颞下颌关节再生组织工程,与额外的关注joint-resident干细胞和其他细胞疗法,如液和脂肪基质血管分数(SVF)。此外,我们总结TMJOA更新的发病机制提供一个更好的理解细胞疗法的病理机制。尽管存在局限性,MSC-centered疗法仍然提供新颖、创新方法TMJOA治疗。

1。介绍

颞下颌关节(颞下颌关节)滑膜关节连接下颌髁颞骨关节窝的,和它的内部空间分为两个隔间的纤维软骨的颞下颌关节盘(1]。它也被视为两国动关节的关节铰链和滑动运动,根据其参与基本生命支持功能,如咀嚼、吞咽和说话2]。

骨关节炎(OA)是一种进步的退行性疾病,经常引起恶化的软骨和周围组织,和颞下颌关节最常见的网站受到OA (3]。颞下颌关节疾病的亚型(TMJDs) TMJOA特点是软骨退化,破坏软骨下骨重塑,滑膜炎,和随后的临床症状,如慢性orofacial疼痛,异常的爆裂声,限制下颌运动,和功能障碍(4,5]。

TMJOA的诊断主要依赖于评估上述临床特征结合影像学评估,和最近的应用cone-beam CT (CBCT)和磁共振(MRI)进一步提高准确性和灵敏度6,7]。虽然报道TMJOA患病率随不同的诊断标准,TMJOA仍然代表了一个日益增长的卫生负担由于限制病人的生活质量和巨大的社会经济成本(8]。

目前,TMJOA管理取决于其严重性。保守治疗,包括药物、咬合的夹板,关节内注射,关节穿刺术,或关节镜检查,对患者是首选在早期或中期阶段,而激进的治疗方法,如开放联合手术,只有在严重的情况下,执行相关并发症的高风险(9- - - - - -11]。然而,由于有限的自我更新能力的髁的结构,目前的治疗主要集中在减轻症状,经常无法提供永久的复苏;因此,仍有一个巨大的未满足的临床需要创新方法对TMJOA [12]。

大量的文学积累在不同功能干细胞所扮演的角色,有一个新兴的兴趣干细胞的治疗效果,主要基于其免疫调节、抗炎、营养活动,multilineage分化潜能(13- - - - - -15]。连同其他细胞疗法,越来越多的证据阐明这些再生药物TMJOA领域的使用。

综述,除了简要介绍对颞下颌关节的独特的建筑和分子组成,我们将讨论TMJOA的发病机制的最新研究进展,总结了不同类别的干细胞及其病理机制TMJOA治疗,结合其他再生医学,包括液、“最低限度msc、操纵”和富含血小板血浆。进一步,因为MSC-centered细胞疗法仍处于起步阶段,我们还将指出的局限性和争议围绕干细胞治疗,提供一个最新的评论从更客观的角度。

2。发病机理的TMJOA

由于独特的颞下颌关节结构及其不同的纤维软骨构成,它主要包含I型胶原蛋白,TMJOA不同于一般的OA的发病机制,发生在其他关节,由透明软骨在某种程度上(16]。TMJOA的病因是多因素疾病(17从microtrauma],包括风险因素,机械过载,咬合不正,磨牙症,雌激素影响系统性疾病,和遗传变异17- - - - - -21]。此外,这种疾病的发病机制非常复杂,仍然知之甚少,因此导致目前的研究专注于潜在机制(图1)。因此,我们总结一些进步在过去的五年,添加这些大纲从先前的评论,特别是关于下面讨论的方面。

2.1。炎症

尽管OA长期以来被认为是一个low-inflammatory和无菌疾病(22),越来越多的研究表明,炎症参与TMJOA的发病和进展23]。这是观察到各种炎症介质和细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α,白介素- 17 (IL), IL - 6、IL - 1β,il - 22生成时,更丰富的滑液TMJOA-afflicted患者(24- - - - - -26),伴随着渗透的免疫细胞,巨噬细胞和T淋巴细胞为主23]。

完善,炎性细胞因子,如il - 1β公布刺激免疫细胞发挥关键作用的软骨破坏增加软骨退化和TMJOA抑制软骨基质的合成,这组织分解代谢加剧炎症在一个恶性循环17]。最近的研究表明,持续的炎症恶化胶原原纤维的超微结构和纳米机械性质在颞下颌关节盘,部分通过细胞外基质微环境的变化(27,28]。此外,骨关节炎疼痛也与颞下颌关节炎症密切相关,这可能是由炎症介质的产生,如前列腺素和白细胞三烯(24]。例如,TNF -αTMJOA最早的和最具代表性的细胞因子,可以直接刺激痛觉受器(29日和感觉神经元兴奋过度有关30.]。最近,人们发现性炎症刺激的差别synoviocytes可能导致TMJOA中的性别差异。而增加促炎因子和增强滑膜炎观察雌老鼠,雌性老鼠的synoviocytes也具有更高的敏感性以estrogen-related炎性刺激方式,更多的招募单核细胞和单核细胞相应地升高化学引诱物蛋白- 1 (MCP)的水平(31日]。

2.2。与软骨下骨重建的

骨软骨表面的变化和软骨下骨TMJOA也是一个重要的特点,因此其临床诊断可以进行影像学表现的基础上(32]。而重构过程总是组织和维护骨骼内稳态在生理条件下(33),不平衡的成骨细胞的骨形成和osteoclast-mediated可以观察到在骨关节炎的髁骨吸收。的损失和降低骨软骨下骨小梁体积组织体积(BV /电视)和监测活动增加实验TMJOA动物模型中可以观察到,如单方面前上排(UAC)老鼠,证实在文献[34- - - - - -36]。一项研究报道,抑制当地bmsc酶活性降低成骨细胞和破骨细胞的数量在UAC-treated两周细胞(34]。然而,观察到,尽管bmsc的数量和Ocn-positive成骨细胞减少,bmsc的成骨的潜力被激发,从而有力地促进破骨细胞的迁移和分化Wnt5a / Ror2前体介导的信号通路,最后导致一个监测主要,再吸收的软骨下骨小梁表型(37]。此外,研究人员还发现,异常激活的转化生长因子-β(TGF -β软骨下骨)已参加了TMJOA[的发生和发展36,38]。老鼠,促成一个osteoblast-specific突变TGF -β1转基因小鼠模型,显示颞下颌关节软骨钙化变性,软骨下骨损失由于中断水平较高的骨形成活跃的TGF -β,抑制TGF -β受体,减毒TMJOA发展和恢复骨量。

最近,研究表明,同情的语气,显示与骨关节炎的疼痛(39相关),也异常骨重塑。结果发现,β2-adrenergic信号转导引起软骨下骨质流失和软骨退化通过增加RANKL msc分泌的髁,β拮抗剂(心得安)和条件删除β2-adrenergic受体(Adrb2)在巢蛋白+ msc抑制颞下颌关节骨缺陷(40,41]。此外,炎症介质和免疫反应也通过破骨细胞骨吸收加速激活(23]。除了骨小梁,骨重建的破坏平衡也会导致增厚、钙化、硬化骨软骨接口,以及变形的髁36,42]。自骨软骨接口和机械过载(骨细胞非常敏感23),软骨下骨的改变可能会加剧OA进展,需要进一步确认(42]。

2.3。软骨细胞的凋亡和异常

TMJOA的主要特点,软骨的破坏,据报道,主要归因于细胞凋亡或其他软骨细胞异常(43]。几项研究已经表明,通过激活内质网应激(人),OA的一些众所周知的致病因素,如机械力和缺氧,可以诱导软骨细胞凋亡和OA-like颞下颌关节的变化,和内质网可以减少细胞凋亡的抑制和减轻下颌软骨的破坏44,45]。最近的一项研究进一步探讨人的潜在机制途径凋亡(ERS-apoptosis) TMJOA [46]。实验TMJOA模型激活人队和ERS-apoptosis和保护性自噬诱导软骨细胞的早期阶段,但从自噬细胞凋亡,由MTORC1,导致软骨损失和进展的生物诱导TMJOA [47,48]。除了ERS-apoptosis,炎症参与TMJOA的发病机理;最近的一项研究还发现,在颞下颌关节炎症synoviocytes可以促进脂多糖(LPS)诱导软骨细胞的凋亡增加TNF -α,这是由长非编码RNA浆细胞瘤变体易位1 (PVT1) [49,50]。

此外,终端的软骨细胞分化异常也会导致软骨变性TMJOA,虽然表达水平Col-X, MMP13,高山,标记代表肥厚性阶段,通常是在OA软骨(高架51- - - - - -53]。研究表明,加快终端在软骨细胞分化,导致软骨退化,TMJOA动物模型是一个典型的特点,和潜在的分子机制与印度刺猬(本次)、甲状旁腺激素受体1 (PTH1R)信号和calcium-sensing受体(CaSR),引起异常的生物力学应力(54- - - - - -56]。

2.4。缺氧和血管生成

最近的研究也集中在复杂的缺氧所扮演的角色和血管生成在TMJOA的发生和发展。虽然一些研究指出HIF1α可能维持软骨内稳态的防护方式,其他研究人员已经表明,HIF1-VEGF-Notch途径加速TMJOA进展(57,58]。在实验TMJOA老鼠,HIF1的表达水平α在缺氧、VEGF和notch 1软骨细胞明显更高,与病理性血管生成在骨软骨连接(58- - - - - -60]。抑制HIF1α或者Notch通路可以部分延迟OA的发展(61年]。

另一个缺氧诱导因子,HIF2α通过多种机制,还参与软骨的破坏。骨关节炎的变化可以分解代谢和合成代谢失衡的触发因素,HIF2α直接诱发upregulation基质金属蛋白酶(MMPs), aggrecanase-1 (ADAMTS4),一氧化氮synthase-2 (NOS2),和其他的分解代谢的因素,从而加剧了OA进展(62年- - - - - -64年]。值得注意的是,过度的颞下颌关节负荷和雌激素已被证明能启动或加重TMJOA HIF2α相关的方式,暗示这些病理机制之间错综复杂的相互作用[62年,65年,66年]。最近,一项研究显示完全成形的存在血管健康和病态的颞下颌关节髁突软骨内高阶的物种,比如小型猪和人类参与促使软骨细胞成骨细胞分化转移和TMJOA的发病机制。因此,抗血管治疗抑制cartilage-to-bone转换可能参与TMJOA将来的管理(67年]。

2.5。表观遗传修饰

最近,当积累的研究集中在表观遗传学,其与TMJOA的关系已引起关注,产生退行性TMJOA的发病机制的新视角。公司DNA甲基化在髁突软骨显示动态的差异表达基因的DNA甲基化模式在早期,中间,和后期阶段TMJOA [68年]。此外,一项研究表明,调节组蛋白H3赖氨酸9 (H3K9)甲基化参与颞下颌关节软骨内稳态细胞生长、细胞凋亡、基因表达,有可能提供了一个新颖的治疗选择TMJOA [69年]。此外,最近的一项研究也指出,圆形的RNA,非编码RNA的一种广泛存在于真核细胞,这已被证明在四肢关节骨关节炎和方面发挥作用,也参与TMJOA升降TNF -的进展α通过龙头、滑膜分泌的机制(70年- - - - - -74年]。此外,2019年,李等人发现mir - 140 - 5 - p,这也属于非编码rna和以前参与办公自动化发展的不同阶段,有能力通过TGF -调节TMJOA发病机理β/ Smad信号通路,通过调解下颌髁突软骨内稳态(75年]。

3所示。间充质干细胞(MSC) TMJOA申请

间充质干细胞(msc)是多能祖细胞的自我更新能力和分化为多个血统。msc是高度异质群体,找到一个明确的表型标记为msc仍然是一个悬而未决的问题;因此,识别是基于一组正面和负面标记(15]。推荐的国际社会的细胞疗法,msc应该确认为plastic-adherent细胞,CD73表达式,CD90、CD105和缺乏造血的标记和HLA二类分子,和拥有tripotent分化成chondrogenic,成骨、脂肪形成的表型(76年,77年]。在过去的几年里,大量的临床前和临床研究进行了效用的msc在骨关节炎的关节,如膝盖半月板,展示msc在软骨再生的治疗效果,减轻症状和疼痛管理(10,78年- - - - - -81年]。msc的再生特性,这些乐观的结果让他们近年来TMJOA细胞治疗的前沿。

3.1。骨髓间充质干细胞(BMMSCs)

目前,骨髓源在临床实践中是最常见的MSC和被广泛研究领域的软骨修复,无论是单独或与支架。虽然有局限性,比如捐赠站点发病率,骨髓间充质干细胞(BMMSCs)细胞增殖和上乘chondrogenic分化能力(82年]。值得注意的是,免疫逃避BMMSCs是一个重要的特性,它允许异种的msc的临床应用,没有导致一个明显的炎症反应(83年- - - - - -85年]。几项研究已经表明,外生的BMMSCs供应施加治疗影响TMJOA通过多种机制(48,83年,86年]。据报道,持续注射BMMSC获救软骨退化和异常软骨下骨重塑,从而提高BV /电视,结核病。Sp,软骨厚度和减少损失的葡糖氨基葡聚糖(83年]。研究人员进一步确定BMMSCs在软骨的修复效果主要依赖于促进软骨基质生产和激活保护清除活动,导致软骨细胞凋亡的减少在补充矩阵(48]。此外,BMMSCs显示由分泌抗炎免疫调节的影响因素(87年]。调节水平的肿瘤坏死因子-α和il - 1β在小鼠骨关节炎的颞下颌关节后回到控制水平的管理BMMSC注射(83年]。此外,研究表明,软骨细胞的直接整合和分化也可能参与治疗过程(88年),观察到chondrogenically分化msc在推迟TMJOA的发展更有效在体外,特别是在早期(86年]。

除了注射,组织工程提供了一个解决方案阶段严重TMJOA;BMMSCs结合组织工程技术表现出有前途的影响TMJOA治疗。一项研究显示,BMMSC-containing支架与骨膜或滑膜皮瓣导致纤维软骨组织修复12个月(时间均89年]。生长因子结合microprecise时空交付系统嵌入在3 d印刷颞下颌关节支架、骨骨髓来源和synovium-derived msc可以感应到的区域控制的分化,导致形成的多相纤维软骨的组织(90年]。同样,这是观察到BMMSCs播种与生长因子3 d打印的支架,如转化生长因子- (TGF)β3和结缔组织生长因子(CTGF),导致一个异构的纤维软骨的矩阵,进一步证明其潜在的治疗颞下颌关节组织工程和TMJOA [91年]。

3.2。脂肪干细胞(对asc)

脂肪组织也是一个极具吸引力的来源间充质干细胞(92年]。虽然对asc BMMSCs immunophenotypes和超过90%相同,BMMSCs相比,脂肪干细胞(对asc)现在multilineage分化很容易获得,由于无处不在的体内脂肪组织和易于提取和分离93年- - - - - -95年]。除此之外,对asc的优势还包括丰富的脂肪组织,可操纵性,快速增长能力,和更少的干涉年龄比BMMSCs [96年- - - - - -98年]。值得注意的是,对asc能够复制网站中植入的细胞外基质环境不同类型的胶原蛋白和接受缺氧条件下,使血管植入可能在低的颞下颌关节结构(99年]。近年来,对asc一直显示代表一个有前途的治疗骨关节炎(战略One hundred.]。许多临床试验或病例报告表明,对asc到膝骨关节炎患者关节内注射导致安全、满意的结果涉及功能改善,缓解疼痛,并推迟了办公自动化的发展,没有严重的不良反应报告(78年,101年- - - - - -103年]。

2010年,一个在体外研究表明脂肪干细胞培养chondrogenic条件结合聚乳酸(PLA)光盘可以用在颞下颌关节盘工程,创建结构,可以取代退化颞下颌关节盘(99年]。作者进一步进行了一个类似在活的有机体内研究中使用对asc培养解放军在颞下颌关节盘的兔子。这些结果证明,对asc的使用,特别是predifferentiated TGF -β1在颞下颌关节工程,促进纤维软骨的颞下颌关节盘状组织形成的叶绿体会(104年]。最近,一项研究获得积极成果后自体颞下颌关节优越的隔间的ASC渗透患有颞下颌紊乱(105年]。他们发现与关节穿刺术ASC注射导致症状的缓解和恢复关节解剖的完整性,证明了核磁共振的发现。然而,由于研究集中于颞下颌关节内部错乱(ID)和与偏见的风险相对较高,需要进一步的调查有关的应用对asc TMJOA治疗。

3.3。脐带间充质干细胞(UC-MSCs)

脐带间充质干细胞(UC-MSCs),可获得各种脐带隔间,如沃顿的果冻(WJ),血管周围组织(PVT)和血管内舱(UCB),通过无痛和安全的过程,也是一个有前途的干细胞在再生医学资源106年- - - - - -108年]。此外,相对于其他msc、UC-MSCs是一个相对年轻的细胞的增殖和分化能力,和没有道德问题或肿瘤发生的可能性,与胚胎干细胞(ESCs)或诱导多能干细胞(万能)109年- - - - - -112年]。

先前的研究已经证明,而不是生成透明软骨,强劲的纤维软骨生产潜力UC-MSCs已成一个颞下颌关节组织工程的理想选择111年,113年]。贝利等人的研究表明,与颞下颌关节髁突软骨细胞相比,UC-MSC-seeded解放军构造显示更高水平的生物合成和细胞结构114年]。一个在体外王等人的研究使用3 d支架还透露,UC-MSCs优于BMMSCs的纤维软骨再生,大量的I型胶原蛋白和aggrecan生产(113年]。他们还发现,更高的UC-MSCs最初播种密度导致增强的机械完整性和生物合成的新合成纤维软骨(115年]。最近,金等人的研究表明,关节内注射UC-MSC TMJOA的兔模型中发挥治疗的潜力116年]。与调节生长因子的表达,细胞外基质标记,和抗炎细胞因子,移植UC-MSCs不仅改善变性软骨和软骨下骨,但也产生明显的抗炎作用,类似于地塞米松(敏捷)。另外,恢复效果可以持续至少4周,没有本地或一般并发症。一些骨关节炎的动物模型也证实了这一由UC-MSCs疗效,显示出改进结构,抑制炎症,和相对提升临床症状(117年,118年]。

3.4。Tooth-Derived间充质干细胞

各种各样的tooth-derived干细胞,包括牙周韧带干细胞(PDLSCs)、牙髓干细胞(DPSCs),牙科卵泡祖细胞(DFPCs),并从乳牙牙髓干细胞(棚),已经被提议作为有前途的候选人在再生医学领域的(119年- - - - - -121年]。除了类似BMMSCs增殖和自我更新能力,tooth-derived干细胞,如PDLSCs棚屋,DPSCs,也能够分化成软骨细胞和成骨细胞,因此充足以外的组织修复牙齿结构(122年- - - - - -125年]。此外,BMMSCs相比,tooth-derived干细胞再生可能显示高度的亲和力颅面组织,基于相同的发育起源他们分享和类似的基因表达模式126年,127年]。

尽管先前的研究已经集中在牙齿干细胞的潜力在关节软骨修复125年,128年,129年],Bousnaki等人第一次发现牙髓干细胞的应用(DPSCs)颞下颌关节组织工程(130年]。DPSCs展出增强纤维- / chondrogenic分化和丰富的纤维软骨的组织形成当播种到壳聚糖/海藻酸(Ch / Alg)支架和一个相互联系的多孔结构。脱细胞支架相比,结构与DPSCs获得显著提升储能模量和弹性反应,类似于自然颞下颌关节盘。

值得注意的是,一些研究显示,而不是直接分化成软骨细胞、牙干细胞参与颞下颌关节再生过程通过旁分泌机制(131年,132年]。msc的营养作用都进行了广泛的调查(133年- - - - - -136年]。张等人的研究表明,牙周韧带干细胞(PDLSCs)促进纤维软骨再生在颞下颌关节紊乱通过刺激TMJ-derived软骨细胞增殖和细胞外基质形成[131年]。同样,发现由神经干细胞分泌的因素从人类脱落乳牙(棚),一种MSC驻留在牙科纸浆的血管周的利基,展出TMJOA治疗效果。静脉无血清条件管理媒体流(SHED-CM)抑制软骨破坏和颞肌炎症,因此再生髁突软骨和软骨下骨没有副作用(132年]。这些结果揭示的可能应用在颞下颌关节骨关节炎和tooth-derived干细胞再生疗法。

3.5。Joint-Derived间充质干细胞

除了上述组织,联合本身还怀有丰富的间充质干细胞水库,比如msc在滑液(137年),滑膜(138年),或纤维软骨139年,140年],它被发现参与联合体内平衡和自我修复过程(141年,142年]。滑液间充质干细胞(SF-MSCs)和serum-deprived间充质干细胞(SD-MSCs)获得了细胞治疗退行性关节疾病的兴趣,这些细胞拥有优越chondrogenic能力(143年],肥厚性潜力下降[144年),和更容易收获过程(145年BMMSCs相比)。先前的研究的影响joint-derived msc在半月板再生或骨关节炎的大关节都取得了令人鼓舞的结果(146年- - - - - -148年];TMJ-synovial TMD患者的干细胞也表现出类似的颞下颌关节盘再生的潜能。一个在活的有机体内研究表明,接受chondrogenic TMJ-synovial干细胞分化和产生软骨ECM播种在纤维蛋白/壳聚糖支架时,显示颞下颌关节盘穿孔的再生能力,经常看到的后期TMJOA [149年]。

除了应用程序提取并随后移植msc、操纵joint-resident干细胞也可以作为一种小说TMJOA治疗目标。人们普遍承认,joint-resident msc可以动员由多个招聘信号和通过chondrogenic分化对破坏软骨起到修复作用,ECM重建,和免疫调节142年]。这可能是部分证实了越来越多的msc在骨关节炎滑膜或滑膜液150年]。而与关节镜联合灌溉一直是经典的骨关节炎的方法,的副作用lavage-depleting joint-resident SF-MSCs,可能导致不良的结果,与传统的经验(151年]。因此,Baboolal等人发明了一种新的关节镜技术,旨在动员居民SF-MSCs促进关节的内源性修复潜力(152年]。

然而,这种修复能力joint-resident msc可以抑制的关键因素之一在TMJOA和炎症的发病机制。结果发现,促炎细胞因子,如il - 1β,阻碍chondrogenic SF-MSCs的潜力或SD-MSCs在骨关节炎颞下颌关节,并使这些msc在骨关节炎关节进一步分泌促炎细胞因子il - 6等引发(153年- - - - - -155年]。因此,在msc针对炎症通路的药物,如组蛋白脱乙酰酶抑制剂LBH589,萨哈,MC1568,可能提供新的见解TMJOA治疗由衰减MSC-secreted细胞因子(156年,157年]。有趣的是,相关等人发现了一个类型的居民纤维软骨干细胞(FCSC)表面区颞下颌关节髁的利基。这些细胞通过活跃Wnt信号的损耗会扰乱颞下颌关节内稳态的纤维软骨变性和结果。根据这个新提议的病理机制,利用居民与外生FCSCs规范Wnt抑制剂sclerostin(苏斯特)髁突软骨修复可能提出一个新颖的细胞疗法(140年,158年,159年]。

4所示。其他基于手机TMJOA疗法

4.1。液

正如前面所讨论的那样,越来越多的文献表明,而不是直接chondrogenic分化,msc的治疗效果是主要归因于旁分泌分泌物,在液中发挥重要作用。细胞外液是纳米尺度(30 - 150海里)囊泡(EVs),通过融合多泡的身体释放各种细胞类型的等离子体膜(160年]。复杂的货物和生物脂膜结构、液主要是作为细胞间通信工具,将生物活性脂质,蛋白质核酸(mrna和小分子核糖核酸),细胞之间在生理和病理条件下(161年,162年]。

到目前为止,已从不同类型的干细胞分离液,包括对asc [163年],BMMSCs [164年],UC-MSCs [165年ESCs], [166年),则(167年]。这些干细胞液起到治疗作用与各种疾病,如心肌缺血/再灌注损伤(168年)和肾损伤(165年),促进软骨和骨再生(167年,169年]。近年来,大量的临床前研究的应用MSC液对软骨损伤和膝关节OA取得了可喜的成果,与不同的货物证明,外来体注射导致症状减轻,炎症抑制,和软骨再生(10,162年,166年,170年]。因此,液也让的前沿TMJOA细胞疗法,虽然研究相对有限。

2019年,张等人的一项研究首次揭示了人类在TMJOA MSC液的治疗作用[13]。通过精心组织的机制,目标TMJOA病理学的几个重要特征,MSC液减轻骨关节炎的颞下颌关节恶化,促进修复和再生。这些保护作用的MSC液可以部分归因于腺苷receptor-dependent AKT, ERK和AMPK信号通路。此外,MSC液在骨软骨过程中也表现出免疫调节活动,因为他们可以引起渗透的再生和抗炎M2巨噬细胞M1巨噬细胞,其极化在骨关节炎组织抑制chondrogenic MSC分化[171年- - - - - -173年]。此外,复杂的MSC液可以作为货物TMJOA的主要治疗药物。罗等人最近发现液源自人类脱落乳牙(物流)在TMJOA起到抗炎作用174年],它依靠exosomal货物,mir - 100。mir - 100在breakefield抑制促炎细胞因子的表达和分解代谢的酶,如il - 6;引发;MMP1、3、9和13日通过镇压哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路。

4.2。最低限度操纵MSC (BMAC和SVF)

虽然近年来,MSC-based治疗领域的迅速发展OA和软骨再生,与动物和人类的研究结果相当乐观,msc的临床应用仍在严格限制食品和药物管理局(FDA),特别是关于细胞扩张(175年]。这种监管限制鼓励临床医生与msc开发替代细胞方法,所谓的最小操纵msc (176年),这意味着细胞直接操纵在手术室植入前,而不是扩张。骨髓抽出物集中(BMAC)和脂肪基质血管分数(SVF)是两种主要形式的最小操纵msc。

通过骨髓针吸入和随后的离心177年),BMAC复杂细胞元素,包括BMMSCs和其他组件(如骨骨髓来源血小板(176年]。虽然许多研究人员报道阳性结果中使用BMAC膝骨关节炎患者,如改善疼痛和功能(178年- - - - - -180年),随机对照试验和12个月的随访,夏皮罗等人表示,BMAC之间不存在显著差异,saline-treated患者(181年,182年]。此外,由于没有进行临床试验涉及BMACs,还有一个空位在骨关节炎BMAC应用颞下颌关节或纤维软骨再生,在这方面需要进一步研究。相反,SVF的临床应用造就了更加稳定和满意的结果在OA软骨再生,相对于BMAC。,强大的再生解决方案包含对asc SVF lipoaspirate是一个组件,包括多个步骤的集合,如抽脂,消化细胞外基质(ECM),和离心84年]。另一种SVF隔离方法nanofragmented脂肪组织(nanofat),与保留ECM保持干细胞的完整的微环境(183年]。

多项研究表明积极的临床结果SVF政府在膝关节OA的情况下,改善关节功能,临床症状,MRI结果,甚至从膝盖活检组织学检查发现184年- - - - - -187年]。然而,最近的一项系统回顾指出,缺乏高质量和设计良好的临床研究后削弱了令人鼓舞的结果的可信度BMAC或SVF应用程序(176年]。此外,研究参与者的数量有限和伴随的其他治疗药物的使用,如地塞米松、透明质酸(HA),和富含血小板血浆(PRP),也削弱了他们的独特的识别效果84年]。最近,研究也开始关注SVF在颞下颌关节疾病的潜在影响。一项研究评估关节内nanofat注入TMD患者的疗效,发现显著改善所有四个参数(疼痛程度、最大张口(MMO),联合点击和偏差),没有明显的副作用或并发症(188年]。此外,另一个在体外SVF研究在2020年发表的报告,包含32%的通过修改隔离法也下调OA-related炎性细胞因子的表达,如PGE2和CXCL8 /引发,在骨关节炎颞下颌关节synoviocytes [189年]。PGE8减少对asc SVF比更加突出,表明其他组件SVF参加了抗炎效果。总的来说,尽管进一步的在活的有机体内需要和临床前研究,这些研究显示,SVF可能是一个可行的细胞治疗TMJOA在未来。

5。细胞治疗TMJOA的局限性

近年来,尽管越来越多的研究揭示细胞治疗的潜在能力TMJOA,不幸的是,许多问题仍然阻碍其应用在临床的设置。MSC应用程序的一个主要障碍是缺乏一个具体的和明确的治疗机制的理解,由于MSC代谢的复杂性和难度的细胞命运映射。以前的研究主要是锚定他们希望在multilineage msc分化能力(86年),一些研究人员指出,移植msc的保留率OA关节相对较低,这表明治疗作用更依赖替代机制,如旁分泌作用[15]。

另一个主要问题是,骨关节炎关节的充满敌意的环境可能破坏的功能msc、joint-resident或移植,如他们的生存能力,chondrogenic能力,和免疫调节作用141年,142年]。越来越多的证据表明,msc可能上调炎症在某些办公条件,甚至可能分化成炎性表型或成为一个新的炎性细胞因子的来源,如[所讨论的153年,190年,191年]。一些研究试图解决这个问题通过优化msc与信号通路抑制STAT3等产生满意的结果(192年]。然而,关于底层机制仍然需要进一步的研究。许多关于细胞疗法的基本问题仍然要求明确的答案,比如最佳的细胞来源,细胞剂量、注射时间,或者间隔。此外,缺乏一致的方法在试验的设计提出了采用这些治疗的障碍。作为更容易MSC液表示,“现成的”,和MSC治疗游离,重大挑战和注意事项方面的生产、安全、长期耐久性和监管依然存在,应该彻底讨论翻译前临床试验(193年]。

6。结论

由于复杂的发病机理TMJOA髁的结构和可怜的自愈能力,目前管理退行性疾病,保守和手术,主要是对症治疗。未满足临床需求有效,长期疾病修饰策略再生骨关节炎的颞下颌关节结构仍然存在,因此导致越来越浓的兴趣基于手机疗法,即间充质干细胞(msc)及其相关衍生品,如液和最小操纵msc。应用外源性msc丰富来源单独或与组织工程结合在临床前研究涉及TMJOA表现出不错的效果,揭示获救软骨退化,明显的纤维软骨的组织或矩阵的形成,减少炎症水平(表1)。虽然修复效果主要是归因于chondrogenic msc分化,目前的研究往往强调msc的旁分泌机制。此外,干预措施,利用内生joint-derived msc TMJOA治疗或液也展现出非凡的潜力。

尽管许多障碍有关的原则和具体用法msc依然存在,和几乎所有的上述研究停留在临床前阶段,目前这些基于手机疗法的证据揭示了TMJOA革新传统的治疗选择的可行性。然而,进一步在活的有机体内研究需要克服存在的问题,为了将这些方法从实验到临床,有效和安全的。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

y z是这项研究的首席演员,从事数据分析和解释。y和z L.X.参与研究和设计概念。手稿被y z和L.X.编写和修订

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委,82071137),凸轮为医学科学创新基金(2019 - i2m CIFMS——5 - 004),与四川省科技支撑计划(2020 yj0286和2019 yfs0357)。

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