抑制内质网应激的4-Phenyl丁酸礼物对牙周炎治疗的影响:实验研究在体外和老鼠

文摘

本研究调查了内质网(ER)压力的可能机制参与牙周炎在体外和在活的有机体内。我们孤立的牙周韧带干细胞从牙周炎患者和健康对照组(P-PDLSCs和H-PDLSCs)。为进一步模拟患者牙周微环境,脂多糖(LPS)是用于治疗H-PDLSCs。结果表明,periodontitis-related炎症的调节表达基因包括ER应激水平的代表GRP78,活跃,ATF4,切。相比之下,治疗4-phenyl丁酸(4-PBA)显著抑制ER应激和支持细胞的可行性。促炎因子的分泌增加TNF -α,il - 1β,il - 6和NF -的激活κB通路4-PBA也减毒的治疗。此外,4-PBA PDLSCs治疗恢复受损的成骨分化能力,通过调节Runx2的表达水平和OCN以及增强茜素红染色。当地政府4-PBA可以挽救的牙槽骨吸收LPS-induced牙周炎大鼠。因此,我们的研究结果建议ER应激可以作为一种很有前途的治疗目标对牙周炎。

1。介绍

牙周炎是世界上最流行的炎性疾病之一,具有破坏性影响牙周组织包括牙龈、牙骨质、牙周韧带和牙槽骨1]。据报道,全球四分之三的成年人有轻微的牙周疾病(牙龈炎)至少和超过五分之一的伴有严重的和破坏性的牙周炎2]。临床症状包括牙龈出血,形成牙周袋,结缔组织附着丧失,牙槽骨吸收,最后牙齿剥落。牙周炎的发病机制涉及当地细菌菌斑的存在引发的炎症反应(3]。因此,牙周治疗的最终目标不仅是控制炎症,但更重要的是,恢复受损组织的结构和功能在一个患病的微环境。

牙周韧带干细胞(PDLSCs)的异构的间充质干细胞是一群位于牙周韧带(4]。人们普遍认为的增强异常分化和成骨分化障碍PDLSCs与牙槽骨吸收在牙周炎密切相关(5,6]。复杂的信号通路网络管理的差异化PDLSCs牙周炎。一般来说,细胞损伤相关信号通路都被认为是PDLSCs的分化有关,如炎症、自噬溶酶体途径,钙稳态,ubiquitin-proteasome系统,内质网(ER)压力。通常情况下,炎症微环境由炎症细胞和细胞因子有明显的阻碍PDLSCs的成骨分化能力。然而,抗炎治疗仍然没有达到目标完全PDLSCs储备异常分化,暗示可能会有其他监管机制在牙周炎7,8]。我们先前的研究表明,展开蛋白质积累的ER激活规范的响应(UPR)代表基因包括GRP78,活跃,ATF4,切随后导致ER应激反应,促进牙周炎的加重(7,9,10]。实际上,很多证据都记录了ER应激和炎症之间的十字路口。例如,愤怒α,一个典型的跨膜受体参与UPR可以招募TRAF2通过NF - ER膜κB途径启动细胞炎症反应(11]。然而,仍然没有信息提供洞察ER应激之间的通信网络和PDLSC决心特别是牙周炎成骨分化命运。

在目前的研究中,我们调查了在牙周炎ER应激的可能机制在体外和在活的有机体内。我们发现4-phenyl丁酸(4-PBA)授予对牙周炎治疗的影响通过抑制ER应激和炎症和恢复PDLSC函数。我们的研究结果表明,针对ER应激可能提供一个潜在的治疗牙周炎的策略。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

我们孤立的牙周韧带干细胞从牙周炎患者和健康对照组(P-PDLSCs和H-PDLSCs)如前所述12,13]。短暂,牙周韧带组织从中间分离第三根表面的和3毫克/毫升胶原酶消化我(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)为2 h 37°C。牙周韧带干细胞培养6-well文化菜(配角;美国纽约康宁)α最小的基本介质(αmem;美国Gibco,马里兰州)补充0.292毫克/毫升谷酰胺(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA), 10%胎牛血清(的边后卫;四季青,浙江,中国,100毫克/毫升链霉素(英杰公司)和青霉素100单位/毫升(英杰公司)5%的股份有限公司₂在37°C。限制稀释技术纯化干细胞成单个细胞群体文化,然后汇集和扩展。细胞从段落2 - 5被用于以下实验。一个ER应激抑制剂,4-phenyl丁酸(4-PBA 5毫米;Sigma-Aldrich)是用于治疗细胞24 h,和脂多糖(LPS、10μ从Pepro-Tech g / ml)收购(美国新泽西州Pepro-Tech)。

2.2。实时定量聚合酶链反应

通过使用SYBR预混料交货Taq II工具包(豆类、志贺、日本),利用CFX96 RT-qPCR反应进行实时系统(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。我们使用的标准设置:94°C, 3分钟;94°C, 15秒;60°C, 30年代;重复40周期,然后分离。每个试验跑一式三份。相对标准曲线法计算任意信使rna浓度。的^ΔΔ- - - - - -ct方法规范化GAPDH。本研究中使用的引物序列都显示在表1。

2.3。免疫印迹分析

免疫印迹分析中描述我们的先前的研究7,9,10]。里帕裂解缓冲中提取蛋白质,然后,G250蛋白质化验(Beyotime、江苏、中国)中提取可溶性蛋白质。蛋白质样本加载10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶(表达载体),转移到聚偏二氟乙烯膜(Bio-Rad)和屏蔽5%脱脂奶粉。一夜之间,膜被孵化与以下主要抗体对人类Runx2(细胞信号,贝弗利,妈,美国),OCN(美国圣克鲁斯、达拉斯、TX), NF -κB (Santa Cruz), p-NF -κB (Santa Cruz),β肌动蛋白(Cowin生物技术,北京)。Torseradish过氧化物酶,(合)共轭二次抗体(Cowin生物技术)孵化的膜在室温下2 h。蛋白质信号被使用可视化ECL免疫印迹检测系统(美国通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)。

2.4。酶联免疫吸附试验(ELISA)

样本离心机在5分钟3000克15分钟后在室温下洗脱期50毫升的埃普多夫管PBS (Sigma-Aldrich)。上层清液被储存在-80°C到使用。促炎因子TNF -的浓度α,il - 1β,和il - 6水平与商业分析ELISA包根据制造商的指示(美国加利福尼亚州BioSource,贝)一式两份。

2.5。CCK-8化验

总共 细胞0.1毫升每在96孔培养板在10%的边后卫在三个复制井。药物治疗后,10μl CCK-8工具包的试剂(Beyotime)添加到100年μl细胞培养基和孵化的1.5 h在37°C。每个在450 nm的吸光度测量通过使用微型板块读者(Bio-Rad)。

2.6。体外成骨分化

媒介是更改为2摩尔/ lβ甘油磷酸酯10 nmol / l地塞米松,和100年μg / ml抗坏血酸(Sigma-Aldrich)。RNA提取为1周成骨基因通过RT-qPCR分析。蛋白质提取后14天为成骨的标记用免疫印迹分析。成骨细胞钙沉积和1%茜素红染色法测定(Sigma-Aldrich)如前所述14]。1%氯化十六烷吡啶(Sigma-Aldrich)溶解矿化结节,和分光光度计(美国BioTek时代)测量了OD值在562 nm。总蛋白量每个样本归一化结果排除细胞数量的影响。

2.7。药品管理局在Sprague-Dawley (SD)大鼠实验性牙周炎

牙周炎模型建立了描述之前(15]。我们分布式三组9个八周大的SD大鼠:生理盐水;有限合伙人(10μ克/天)和有限合伙人(10μ克/天)+ 4-PBA (5 nmol /天)和三个老鼠每组。然后,药物之间的第一和第二臼齿注入每组上颌腭齿龈和重复每两天7天。老鼠被放血麻醉和安乐死。SD大鼠的整个脑袋被移除,ct机系统(西门子Inveon ct机、德国慕尼黑)扫描并分析了上颌骨。四个不同网站的牙槽骨高度记录通过测量长度从牙槽骨嵴cemento-enamel结(CEJ)两颗臼齿。体重、心脏/体重、肝/体重、脾脏/体重,肾上腺/体重、肾/体重测量评价药物管理局一般条件的影响。

2.8。统计分析

数据被表示为 每个独立的实验( )。比较两组的计算是通过独立的双尾未配对的学生的 - - - - - -测试和在众多Bonferroni调整比较的方差分析在GraphPad棱镜软件(美国圣地亚哥,CA)。显著差异被认为是当 。

3所示。结果

3.1。4-PBA逆转在炎症性牙周炎条件下PDLSCs ER应激

我们之前的研究已经确定了包括经典的upregulation UPR基因GRP78,活跃,ATF4,切在初级P-PDLSCs [7]。作证的4-PBA对ER应激的影响炎症微环境,我们对待P-PDLSCs 4-PBA(5毫米)7天。如图1(一),UPR目标基因在P-PDLSCs显著下调。进一步模拟患者的牙周微环境,用于治疗H-PDLSCs有限合伙人。结果表明4-PBA可以显著减少URP的水平目标基因LPS-treated H-PDLSCs。然而,他们的表达水平还意味深长地高于H-PDLSCs(图1 (b))。

3.2。4-PBA变弱P-PDLSCs炎症反应和LPS-Treated H-PDLSCs

接下来,我们评估了促炎细胞因子的表达在P-PDLSCs和LPS-treated H-PDLSCs。ELISA与4-PBA表明治疗可以显著减少促炎因子的分泌TNF -α,il - 1β、il - 6在P-PDLSCs LPS-treated H-PDLSCs(数字2(一个)和2 (b))。探索潜在的机制,免疫印迹分析是用来确定p-NF——的表达式κB和NF -κB,结果表明,治疗p-NF - 4-PBA可显著降低κB / NF -κB比率(数据2 (c)和2 (d))。此外,CCK-8结果表明4-PBA可以支持PDLSC可行性炎性微环境(数字2 (e)和2 (f))。

3.3。4-PBA恢复受损的成骨分化能力的PDLSCs炎性微环境

如图3RT-qPCR(数据3(一个)和3 (b))和免疫印迹结果(数据3 (c)- - - - - -3 (f))表明,生物标志物蛋白相关的成骨分化,像Runx2和OCN 4-PBA治疗后显著调节P-PDLSCs和LPS-treated H-PDLSCs。此外,茜素红染色表明4-PBA-treated细胞形成矿化结节在PDLSCs炎性微环境(数字4(一)和4 (b))。

3.4。当地政府4-PBA救援牙槽骨吸收的LPS-Induced牙周炎大鼠模型

进一步检查4-PBA对牙周炎的影响在活的有机体内,有限合伙人政府招募了建立牙周炎大鼠模型。如图5LPS组显示更多的骨吸收过多的最远距离,从牙槽骨嵴CEJ,在所有的6个地点。而在有限合伙人+ 4-PBA集团三个磨牙的牙槽骨吸收明显减少,表明4-PBA可以挽救在牙周炎牙槽骨吸收。另一方面,药品管理局包括有限合伙人和有限合伙人+ 4-PBA几乎没有影响控制大鼠的一般情况(表2)。体重、心脏/体重、脾脏/体重,肾上腺/体重,和肾/体重三组之间的差异很小,而肝/体重降低LPS组比对照组和有限合伙人+ 4-PBA组(表2)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们提供了一个交流网络ER应激和PDLSC函数之间periodontitis-related炎症。为此,细胞和4-PBA P-PDLSCs和H-PDLSCs作为模型,确定了ER应激抑制剂,被用于这项研究。模拟炎症牙周炎条件在体外和在活的有机体内,有限合伙人也用于治疗H-PDLSCs和本地管理的老鼠。结果表明,4-PBA可能下调ER跟压力基因的表达水平GRP78,活跃,ATF4,切在periodontitis-related炎症。此外,减少促炎因子TNF -α,il - 1β,il - 6和抑制NF -κB信号通路4-PBA治疗后表示抑制细胞的炎症反应。随后,调节Runx2和OCN表达检测到RT-qPCR和免疫印迹分析和增强茜素红染色表明,恢复成骨分化能力的PDLSCs炎性微环境。此外,地方政府4-PBA获救的牙槽骨吸收LPS-induced牙周炎大鼠。因此,我们的研究结果表明4-PBA展出牙周炎治疗的潜力在体外和在活的有机体内。

牙周炎是一种炎性疾病特点是牙周组织破坏的主要原因和潜在的牙齿脱落。牙周韧带的核心考生干细胞是干细胞牙周再生。由于其自我更新潜能和multidifferentiation能力,PDLSCs已广泛应用于包括牙周膜组织再生(16]。的功能和命运PDLSCs与发病机制密切相关,在牙周炎发展、治疗和预后17,18]。然而,牙周炎患者PDLSCs显示缺乏成骨分化能力与细胞从健康人相比19]。有趣的是,成骨分化不足无法检索体外文化和扩张20.]。除了慢性炎症,PDLSCs的成骨的能力可能会受到其他因素的影响。ER压力,造成UPR是一个重要的战略应对急剧变化的细胞外环境,已被证实参与了多个口腔疾病(7,21,22]。以前的研究报道,IRE1α分支的UPR可能与促炎细胞因子的分泌多种细胞,如内皮细胞和巨噬细胞(23]。内质网应激促使巨噬细胞il - 1诱导成熟β为了应对TLR4通过TRIF刺激,caspase-8-dependent通路(24]。在目前的研究中,我们发现ER应激的调节表达水平代表的基因GRP78,活跃,ATF4,切在P-PDLSCs和LPS-treated H-PDLSCs。这些结果显示ER应激在牙周炎发病机理是至关重要的。此外,periodontitis-related炎症微环境导致较低的细胞生存能力,促炎因子的分泌,激活NF -κB通路。按照我们先前的研究[7,21,22),牙周炎ER功能受损,导致ER压力,进而导致缺乏PDLSCs成骨分化。

调查在牙周炎ER应激的功能意义,发现了ER压力抑制剂4-PBA这里使用。先前的研究已经显示,治疗潜在的4-PBA多种人类疾病(25- - - - - -27]。机械,4-PBA可以抑制ER应对压力和减弱UPR通过稳定蛋白质构象,提高折叠的能力,并促进交易的突变蛋白(28- - - - - -31日]。在目前的研究中,我们发现4-PBA治疗显著抑制ER应激和支持细胞的可行性。治疗4-PBA也减少了增强促炎细胞因子的分泌抑制NF -的激活κB通路。的确,以前的研究已经表明,ER应激激活NF -相关κB,一个关键的转录因子对许多炎症过程(32]。我们证明了4-PBA可以干扰牙周炎的炎症相关的通路,这可能提供了一个新的见解4-PBA的治疗机制。此外,4-PBA治疗恢复受损的成骨分化能力的PDLSCs炎症微环境,和当地政府的4-PBA可以挽救的牙槽骨吸收LPS-induced牙周炎大鼠。我们之前的研究已经表明,ER应激负面影响PDLSCs通过活跃的成骨分化功能和IRE1α通路(7,8]。事实上,越来越多的实验证据表明,利用ER应激已经被证明是一个非常合理的治疗策略调节骨代谢和组织修复,如骨关节炎(33),椎间盘变性(34),成骨不全症(35,36),移植骨整合37]。指出,药品管理局的有限合伙人或有限合伙人+ 4-PBA有不利影响大鼠的一般状况较低的肝/体重比对照组,这可能导致肝毒性的有限合伙人(38]。

虽然我们的研究结果表明,4-PBA可以抑制炎症,恢复受损的成骨分化能力影响的PDLSCs NF -κB通路,其他分子机制尚未进一步研究。我们还没有使用多个牙周炎模型,如细菌、结扎,或缺氧,验证这些发现。这些不足将在未来的研究深度探索。

5。结论

本研究调查了可能机制ER应激与牙周炎有关。我们调查的内质网应激抑制4-PBA抑制ER应激和炎症,支持细胞生存能力,恢复了有缺陷的成骨分化PDLSCs炎症牙周炎条件下。当地政府4-PBA获救牙槽骨吸收的LPS-induced牙周炎大鼠模型。我们的研究结果建议利用ER应激的潜力来开发一种新型的治疗方法为牙周炎。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

作者的贡献

杨,荣,和王Yi-rong同样这项工作。彭雪,杨娇,杨,和荣主任设计、执行实验,并起草了手稿。冯杨、王Yi-rong和彭雪收集和分析数据。范陈、罗羌族和栓Cai制作标本。杨娇和彭雪修订后的手稿。所有作者批准了手稿。杨,荣,和王Yi-rong同样这项工作,应该视为co-first作者。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81700968号,82001076号和81500861号),国家重点实验室开放项目的军事口腔学(2018号ka02),军事医学科技青年培训计划(第21号qnpy116),特殊的金融支持中国博士后科学基金会(2020 t130744),和(2018 m643873)。

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