文摘
冠状病毒病的爆发2019 (COVID-19)迄今已导致超过一亿人被感染。COVID-19全世界对人类健康构成威胁。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)被证实为COVID-19的致病病毒。SARS-CoV-2属于β冠状病毒家族的病毒,主要通过呼吸道传播。已经证明SARS-CoV-2主要目标血管紧张素转换酶2 (ACE2)在人类各种细胞表面的受体。COVID-19的主要临床症状包括发烧、咳嗽,严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。目前的证据表明,病毒可能会造成的损害密切相关COVID-19诱导细胞因子风暴。没有特定的药物或措施还没有完全治愈COVID-19显示。基于单元的方法,主要是间充质干细胞(msc),已确定在COVID-19具有抗炎和免疫功能。临床研究使用msc及其derivatives-exosomes COVID-19治疗是在调查之中。在这里,我们审查的当前进展生物学特性、临床表现,COVID-19细胞治疗的发展。在COVID-19提供最新的信息和潜在的MSC治疗将有助于突出路线来预防和治疗疾病。
1。介绍
冠状病毒命名尖尖的蛋白质类似光圈病毒表面的信封。在自然界发现的冠状病毒广泛。他们是呼吸道病毒的主机,包括人类在内的脊椎动物和无脊椎动物。近年来冠状病毒的发生表明它已经成为人类健康的主要威胁1- - - - - -6]。冠状病毒的结构特点及其众多主机使他们更容易突变。这会带来很大的困难在发展有效的预防和治疗选择冠状病毒及其相关疾病(7,8]。自2019年12月,在武汉,发现几例病毒性肺炎。肺炎被证实是由一种新的冠状病毒引起的。第一个41例确诊病例COVID-19 2019年12月出现症状(8]。据世界卫生组织(世卫组织)一亿多例COVID-19全球患者已确认(9),包括许多被感染的卫生工作者。COVID-19高度传染性,容易呼吸困难,并提出了困难在处理复杂的症状和并发症(10]。在本文中,我们专注于生物和临床特征、致病机制和治疗的现状,特别注重msc和MSC-derived外来体治疗COVID-19。这最新的账户可能有助于进一步理解COVID-19作出贡献,最终达到改善治疗。
2。SARS-COV-2
2.1。发现SARS-CoV-2
2020年1月12日,世卫组织暂时命名为冠状病毒2019年新型冠状病毒,或“2019 - ncov”和中华人民共和国的国家健康委员会命名为疾病新型冠状病毒肺炎或“大会党”在同一天。2020年2月11日,2019年正式命名为疾病冠状病毒病(COVID-19)。与此同时,国际病毒分类委员会正式命名为冠状病毒引起的疾病,严重急性呼吸系统综合症的冠状病毒2型(SARS-CoV-2) [11]。
冠状病毒是单链RNA病毒与胶囊(25-31 kb) (12,13]。他们可以引起呼吸道、肠道、肝脏和中枢神经系统疾病(14]。大约有20%的普通感冒感染人类儿童(不常见)是由冠状病毒引起的(15- - - - - -17]。自1965年以来,共有7人已确定冠状病毒引起人类疾病。发现人类冠状病毒包括229 e, OC43 NL63, HKU1,冠,中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)和SARS-CoV-214,18,19]。最近发现SARS-CoV-2不同于冠状和突出的能力被认为是一种新的冠状病毒人类感染(11]。研究人类的感染途径和传播SARS-CoV-2对COVID-19的有效预防和治疗很重要。人类冠状病毒的发现过程如图1(20.- - - - - -22]。
2.2。SARS-CoV-2致病特点
家庭包括冠状病毒α,β,γ,δ亚科。的α和β亚科主要感染哺乳动物,而γ和δ亚科是传染性在鸟类和鱼类23]。冠,冠状病毒,包括SARS-CoV-2 MERS-CoV,β物种(11,24,25]。负染法电子显微图显示,SARS-CoV-2粒子通常是多形性球体直径约60 - 140海里(22]。病毒有很独特的蛋白峰值约9到12海里,使病毒的外表面看起来像光圈。关键峰值(S)蛋白质绑定到人类ACE2受体,并使用它们作为入口点感染宿主细胞(25]。研究表明,基因组序列的相似性SARS-CoV-2和冠之间大约是80%11,21,22]。之间的相似性SARS-CoV-2从蝙蝠在中国收集和类似非典的冠状病毒(bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21)被证明是88%11]。然而,后来测序发现的新型冠状病毒在美国和意大利并不符合小说的测序早些时候在中国发现的冠状病毒。因此,提出新型冠状病毒已经变异很可能在2020年2月之前(26]。
2.3。感染源
动物是否感染源一直怀疑一种新的冠状病毒爆发以来。冠传播通过果子狸,MERS-CoV传播通过骆驼27- - - - - -29日]。研究表明,SARS-CoV-2也可能来源于野生动物。然而,确定感染源是海鲜市场在武汉。SARS-CoV-2的自然宿主被认为是蝙蝠和/或乌龟、蛇、穿山甲,但COVID-19的确切来源缺乏充分的证据(30.]。
“病人零”的识别可以帮助确定感染源、传播方式,他/她是否接触到动物,以及他/她如何接触到这些动物。目前的感染源是主要由SARS-CoV-2人类患者受感染。无症状感染者也可能成为感染源,随着病毒的传染效应在潜伏期(31日,32]。COVID-19病人从医院出院可能显示积极的核酸检测的复审,这些患者是否仍然传染性还有待决定(33]。这种疾病很可能在全球人口将持续下去,就像普通的感冒。此外,由于SARS-CoV-2属于正链RNA病毒家族,不稳定,容易发生变异,这使得它很难预防和控制传播。
2.4。传播的途径
SARS-CoV-2有一个明确的人际传播能力,主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播24,25,34- - - - - -40]。暴露于高浓度气溶胶在很长一段时间里,叫做气溶胶传播,可能会鼓励传播在相对封闭的环境中(41]。粪便和尿液SARS-CoV-2核酸测试显示阳性病毒RNA,这可能表明存在活病毒在人类浪费,因此环境污染也可能的感染源(42]。SARS-CoV-2结膜组织有能力复制。事实上,COVID-19被证明通过结膜和排泄物(造成感染43,44]。最近,案件在中国发现了一个突变菌株,D614G,促进SARS-CoV-2和提高病毒性传播的传染性(45]。有效的方法消除感染源和传播病毒的保护弱势群体需要紧急处理。
3所示。临床特点的COVID-19
一般人容易SARS-CoV-2,但儿童感染率相对较低。这还有待进一步研究与儿童淋巴细胞的比例(35,46]。呼吸衰竭加重的主要原因是SARS-CoV-2和冠感染。总的来说,男性比女性的发病率更高,病死率比女性高出三倍(35,47]。女性可能不那么敏感的优势。
COVID-19的潜伏期一般是三到七天,但最大,可能需要14天48]。据报道,中位数时间从第一个呼吸困难的症状大约五天,ARDS是八天34]。大多数病人有发热的症状、发冷、疲劳、干咳,和肌肉疼痛;几个都伴随着鼻塞,流鼻涕,咽galgia和腹泻,这可能是也可能不是伴随着肺炎(25]。严重和危重病人出现低到中度发烧的疾病,而有报告病例没有呈现显著的热25]。严重的病人通常有呼吸困难和/或低氧血症发病后一周;危重病人可能迅速发展为ARDS,感染性休克,难以正确的代谢性酸中毒,出血,凝血障碍34]。数据显示80%的患者轻度和2%到5%的进展从轻微到严重49- - - - - -51]。最初的呼吸道疾病的临床过程可以并发间质性肺炎,10%到15%的对ARDS患者进化,然后需要机械通气(52]。
SARS-CoV-2 ACE2受体和细胞丰富的目标在这个受体部位容易受到病毒攻击(30.]。SARS-CoV-2之所以能够传播系统在整个身体的血液循环是ACE2表达在几乎所有的内皮细胞和平滑肌细胞器官。所有组织和器官表达ACE2容易成为新型冠状病毒和宿主免疫细胞的战场。ACE2受体表面的富集II型肺泡上皮细胞(at₂)和毛细血管内皮细胞(53]。小肠是最大和最复杂的身体的免疫器官;70%到80%的免疫细胞在小肠的淋巴组织。更重要的是,ACE2酶提供了丰富的小肠肠上皮细胞和一些患者首先出现肠胃不适53,54]。COVID-19也攻击心脏、肺、肾脏和睾丸(55- - - - - -58]。另外,面部疼痛,鼻塞是最常见的症状,影响嗅觉和味觉障碍相关的女性比男性明显大于(59]。此外,这种疾病很容易危险,进步很快,对那些病人可引起多个器官failure-especially与先前存在的疾病(如糖尿病、高血压、冠心病、肾病)(60- - - - - -66年]。在大多数病人预后良好,相对轻微的症状在儿童和一些患者发展到一个关键的条件(46]。所有患者,老年人部分有一个特别预后不良(60,61年]。
4所示。COVID-19致病机制
研究发现SARS-CoV-2冠一样,进入宿主细胞的结合病毒峰值(S)与宿主细胞的蛋白质受体ACE2 [11,67年,68年]。然后病毒大量复制和传播引发免疫反应,吸引了大量的白细胞和抗体清除病毒。综上所述,SARS-CoV-2-infected显示循环促炎细胞因子水平升高的患者(如干扰素-γ(IFN -γ)、白介素- 1 (IL)β、il - 6和il - 12)和趋化因子(CXCL10和CCL2),这与肺部炎症和肺广泛参与(55]。COVID-19的特点是减少先天免疫反应,与相关基因的表达减少toll样受体(通常)和白介素信号、趋化因子绑定,中性粒细胞脱颗粒,与淋巴细胞相互作用69年]。SARS-CoV-2 S蛋白和宿主细胞之间的亲和力ACE2 10 - 20倍大于冠,这可能是其更大的传染性的主要原因(70年,71年]。增加凝聚力SARS-CoV-2 S蛋白与宿主细胞之间ACE2显而易见,约束力的SARS-CoV-2被证明是大约10 - 20倍的冠,因此传染性强度就越大。以前的文献中数据所示,受体ACE2 SARS-CoV-2进入宿主细胞的培养基和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2负责S蛋白启动。S蛋白在病毒的衣壳和绑定到ACE2受体细胞启动后(72年]。然而,SARS-CoV-2导致疾病的分子机制和宿主-病原体相互作用如何,宿主免疫应答的发生仍相对不知名的。
大多数研究推测,“细胞因子风暴”是严重疾病和死亡的原因。SARS-CoV-2引起身体的过度免疫反应和诱发炎症风暴,几乎立即感染后(73年]。在第一个证实患者严重COVID-19,大部分的病人发展细胞激素风暴综合症(CSS)。这意味着许多immune-active分子会引起细胞激素风暴,随后导致ARDS [10,55,74年]。代表组件参与细胞激素风暴发展主要包括TNF -α、干扰素、白细胞介素、集落刺激因子和趋化因子。
轻微和严重COVID-19患者炎性因子表达是不同的(54,55,75年,76年]。COVID-19患者的病理结果显示SARS-CoV-2主要攻击肺部,呈现弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成,这是符合ARDS [77年]。特别是淋巴细胞,单核细胞在肺组织可见。一般的病理特征是类似于非典和事情但纤维化的程度不严重,炎症更激烈。此外,CD4 +和CD8 + T淋巴细胞在外周血明显减少了。然而,高度比例的增加刺激CCR4 + CCR6 + Th17细胞和CD8 + T细胞子集被发现含有高浓度的细胞毒性颗粒;显示失调的T淋巴细胞和hyperactivated淋巴细胞的状态(77年]。这意味着T淋巴细胞的异常激活和不平衡子集的关键COVID-19 CSS的过程。hyperinflammation病人遭受了更大的风险的死亡率(74年]。这些不正常的免疫反应可以导致重症监护长期肺损伤和纤维化幸存者和可能导致功能障碍和降低生活质量。据报道,数据显示,26% COVID-19发达ARDS患者和90%以上的nonsurvivors发达ARDS。此外,部分患者可能产生不可逆的肺纤维化(78年]。因此,重要的是要治愈这种疾病早期和积极预防更严重的感染,需要治疗干预,可抑制过度炎症和防止器官损伤和严重疾病的长期障碍病例。
5。目前治疗COVID-19
一般来说,COVID-19是一种急性自限性疾病(79年,80年]。比例的病人可无症状或自我修复被感染病毒后,可以显示任何不适的症状。COVID-19是抗病毒治疗的主要临床治疗辅以支持疗法,如氧疗法和机械通风。一旦发生严重肺炎和呼吸衰竭,这些必须考虑全面支持疗法。没有可用的特定治疗减少死亡率或发病率直到现在。此外,先前的研究已经报道,康复的等离子疗法也显示出一些治疗效果,因此主要可以帮助COVID-19和呼吸衰竭患者停止病毒传染,帮助延长生存期,但不减少严重的晚期疾病患者死亡率(81年]。肺移植被认为是传统医学疗法时,机械通气、体外膜肺氧合(易康姆)不能改善肺功能(82年]。肺移植并不是一个常规治疗COVID-19,但它是目前唯一有效的临床治疗终末期肺病。此外,异常在宿主免疫和炎症反应的基本病机SARS-CoV-2并从COVID-19与高死亡率相关。因此,治疗严重的COVID-19需要不仅抑制病毒复制,而且预防和逆转细胞因子风暴。研究人员发现,remdesivir [83年,84年)内,arbidol可以抑制SARS-CoV-2病毒体外(85年]。赵等人发现糖皮质激素可以显著降低肺部感染的毒性症状严重的SARS患者还能减少抗感染的能力,导致严重的后遗症,比如骨坏死的股骨头86年,87年]。这个结果建议使用糖皮质激素时应该仔细考虑。中国的经验人士,治疗必须结合传统中医和西医,发挥中医的优势,例如,联华晴雯[88年]。值得注意的是,肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)抑制剂的使用可能会增加ACE2的水平,这可能会反过来增加COVID-19感染的风险。Gurwitz提议,RAS抑制剂,特别是血管紧张素受体1 (AT1R)阻滞剂,可以发挥治疗作用的主机响应COVID-19患者的病毒(89年]。临床试验(NCT04318418从意大利)旨在回顾审视COVID-19是否接受或不接受AC-I或ARB治疗的病人患重症COVID-19风险更高或更低(90年]。由于RAS抑制剂的重要作用,特别是ARBs药物在心血管和肾脏疾病,患者要注意是否先前存在的疾病共存与COVID-19应该血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂91年,92年]。
中国已经成功地开发了一个候选疫苗的BBIBP-CorV有效防止SARS-CoV-2和最近进入三期临床试验93年]。根据数据提供给中国公众,15 COVID-19疫苗已进入临床试验在中国,其中6已进入第三阶段临床试验(94年]。生物医学公司包括辉瑞和BioNTech还宣布完成BNT162b2 III期临床试验的疫苗。最后的III期临床试验的数据显示这种疫苗有效性证明超过90%。2020年12月11日,美国食品和药物管理局(FDA)批准的应用程序从辉瑞和BioNTech紧急使用授权(欧洲大学协会)COVID-19疫苗。迅速发展的信使核糖核酸疫苗,信使rna - 1273美国现代化的III期临床试验结束,已经进入临床使用。疫苗被宣布有94.5%的有效性III期临床试验,有效地降低感染发展为严重疾病的可能性。现代化疫苗将第二次疫苗在美国可用来帮助防止COVID-19。此外,现代化疫苗诱导的免疫反应在老年人中,类似于在年轻的参与者,提供一个新的希望,该疫苗将有效的对那些被认为是严重疾病的风险高,由于新型冠状病毒传播。
严重的和关键的情况下缺乏具体的治疗方法。当前的治疗原则治疗并发症的疾病,防止继发感染,并提供功能支持高危器官。血液净化和人工ECMO技术进步导致其使用救生治疗ARDS和耐火呼吸衰竭。然而,与体外电路启动相关的潜在化合物免疫损伤在医学界需要考虑(95年]。
6。msc:一种有前途的治疗方法
研究人员现在将重点发展pathogen-specific药物解决宿主免疫和炎症异常细胞疗法,为SARS-CoV-2和COVID-19抑制高死亡率。Host-directed疗法(热变形)的进步提供了选项来调节免疫反应和抑制过度炎症。干细胞疗法是一种有前途的治疗方法被用作治疗各种难治性疾病包括糖尿病、骨骼疾病和神经系统疾病,它已被用于组织修复和再生受损或丢失(96年- - - - - -98年]。
msc是干细胞家族的重要成员,在早期发展来源于中胚层和外胚层。msc多能干细胞,在1968年首次发现于骨髓(24,99年]。他们是最广泛使用的干细胞和有一个广泛的优势来源。msc主要发现在身体的结缔组织和器官间质(One hundred.,101年,他们来自各种来源,包括脐带、骨髓、脂肪组织,以及内皮祖细胞(99年,102年]。msc有很高的放大能力,和基因稳定多个段落体外后仍然是可行的。此外,msc multidifferentiation潜力,可以修复各种组织和器官。此外,他们可以通过各种方式对身体进行管理与低免疫原性。二类的表达主要组织相容性复合体(mhc II)和costimulatory分子低MSC表面(103年]。msc显示显著的高电阻由病毒感染(104年]。具体来说,干扰素的产生只有当病毒侵入,激活了抗病毒基因和招募免疫细胞对抗病毒感染。多能细胞可以不断激活许多抗病毒基因不依赖干扰素(104年,105年]。由于免疫调节的性质,旁分泌,定向趋化性组织损伤,没有伦理问题的优势(106年- - - - - -108年],msc可以作为一种很有前途的治疗COVID-19患者的工具。
6.1。疗效COVID-19 msc
在许多急性肺损伤(ALI)和ARDS小鼠模型,MSC治疗可以减少肺部炎性损伤和水肿,改善氧化,预防ARDS的发展,显著延长小鼠的生存。(109年】研究发现,msc显著降低阿里H5N1病毒与流感相关的和长期生存109年]。值得注意的是,炎性细胞因子诱导的光谱由H5N1和COVID-19是相似的(110年];极高浓度的il - 6、GCSF IP10 MCP-1 MIP1A, TNF -α并可能导致很大程度上严重的器官损伤和随后的死亡34,55]。最近的研究表明,msc分泌液有效地减少了可检测水平通过减少纤维化胶原蛋白沉积和恢复bleomycin-induced肺纤维化小鼠肺泡上皮结构和恢复正常的肺结构(111年]。
骨髓msc广泛用于细胞疗法,包括大量的临床研究和基础试验(112年,113年]。许多临床试验已经证明了msc的安全性和有效性。最近的研究报道在多个临床试验,用于COVID-19干细胞疗法。一个70岁的极度严重的女性COVID-19病人从昆明,中国,据报道,显著改善肺功能和减少骨髓MSC输液后临床症状(114年]。超过六十的临床试验已经开始调查使用msc COVID-19治疗。七个临床试验,包括来自美国、中国、巴基斯坦、土耳其、日本和印度尼西亚,最近得出结论,clinicaltrials.gov“完成”。(115年)(表1)。注册试验有不同的设计,尤其是政府和主要日程安排,这表明缺乏全球共识MSC治疗。小王和他的团队成功完成二期临床试验,其中包括一百名患者(116年]。值得注意的是,它们没有显露任何严重infusion-associated UC-MSC静脉输液过程中观察到的不良事件(117年]。这种临床试验的结果表明,干细胞抑制肺部炎症,减毒异常免疫激活,减少肺损伤。干细胞治疗加速缩短病程,和严重的病人没有进展到关键阶段。愣等人的研究表明,MSC移植是安全的和有效的在COVID-19患者肺炎(两个温和,四个严重,和一个关键),特别是对于危重病人(49]。
6.2。msc治疗COVID-19的潜在机制
改进后的潜在机制注入msc COVID-19病人还显示msc的强大的抗炎活性。很明显,结果显示效果,包括增加外周血淋巴细胞计数,降低c反应蛋白和免疫细胞( , 细胞, 细胞)过于活跃的细胞因子分泌到血液49]。与此同时,在msc集团和TNF - il - 10水平高α明显降低(49]。此外,基因表达谱表明,MSC ACE2 TMPRSS2,表明MSC没有COVID-19感染风险,进一步描述MSC表达谱(49]。值得注意的是,研究还显示,SARS-CoV-2感染后,即使在老年患者,msc静脉注射能够调节肺微环境和免疫调节活动,从而促进组织修复而抑制免疫系统(49]。静脉注射骨髓msc通常使他们积累在肺和肺组织内的分泌增加旁分泌因子(118年]。旁分泌分泌因素极大地推动了肺泡上皮细胞的再生,纤维化的决议,恢复肺功能(65年]。
6.3。msc的免疫调节功能
异常激活先天免疫和适应性免疫被发现在人类COVID-19,在不受控制的地方和系统性炎症反应导致组织损伤。在人体中,ACE2表达的单核细胞和巨噬细胞。因此,这些细胞可以被冠和SARS-CoV-2119年),导致促炎基因的转录激活和(120年]。COVID-19表现出激活患者表型形态(FSC-high)和il - 6生产能力,il - 10, TNF -α,尽管正常血液单核细胞计数(121年]。此外,在支气管肺泡灌洗液,促炎严重COVID-19患者巨噬细胞高,轻度患者相比,这导致细胞激素风暴(122年]。高浓度的中性粒细胞和巨噬细胞可以帮助预测疾病严重程度和临床结果(123年]。与此同时,COVID-19还会影响自适应免疫系统。减少淋巴细胞是一种常见的特性,尤其是在那些严重的患者和危重COVID-19。临床研究表明,循环的频率减少淋巴细胞,包括CD4 +和CD8 + T细胞,是与COVID-19的严重程度密切相关124年]。促炎细胞因子之间的负相关关系和循环T细胞可能是导致细胞组织的再分配和/或诱导细胞凋亡的125年]。然而,Th1细胞激活,Th17细胞可以直接刺激单核细胞一起秘密促炎细胞因子和加速细胞激素风暴(119年,126年]。因此,受损和不平衡的先天和适应性免疫反应参与COVID-19的过程。
msc有潜力发挥免疫调节功能先天和适应性免疫反应,包括直接和间接与免疫细胞的相互作用[106年]。早期的研究已经证明,msc可以促进单核细胞/巨噬细胞的极化对一种抗炎2亚型,它的特点是高水平的il - 10和白介素和肿瘤坏死因子-下降α生产(127年,128年]。此外,msc影响随后的活化的CD4 + T细胞抗原通过抑制巨噬细胞MHC II类和CD86的表达。MSC-derived旁分泌因子,例如,前列腺素E2 (PGE2),可能与msc的抗炎和免疫抑制功能129年,130年]。此外,转化生长因子-β(TGF -β)也密切相关的免疫抑制效应msc对自然杀伤(NK)细胞增殖和促炎细胞因子产生的NK细胞(131年]。T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分和体内发挥关键作用的特异性免疫反应。异常激活的T淋巴细胞是一个在COVID-19 CSS和ARDS的重要原因。30多个溶性因素,如TGF -β,PGE2,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)和肝细胞生长因子(HGF)已经证明对msc的免疫调节能力通过抑制CD4 + Th1和Th17细胞、CD8 + T细胞增殖和诱导Foxp3 + Treg分化(132年,133年]。此外,msc抑制干扰素-γ从Th2发布的Th1和il - 4增加生产134年]。因此,msc可以减少分泌炎症因子参与CSS和增加抗炎因子的分泌调节先天和适应性免疫,可帮助治疗和减少COVID-19病人的死亡率49]。
6.4。msc的修复功能
MSC在影响组织缺陷的修复都进行了广泛的报道(135年- - - - - -137年];msc是成体干细胞可长时间保持增殖状态。此外,他们仍未分化,分化成多种细胞类型包括心肌细胞、肝细胞、神经元和星形胶质细胞(138年- - - - - -140年]。据报道,msc的免疫调节特性的一个主要因素在肺修复和再生的过程中在病理条件下,如阿里慢性阻塞性肺疾病、支气管肺的发育不良,特发性肺纤维化(99年,102年,141年]。COVID-19主要引起肺损伤,所体现的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤,弥漫性肺间质和肺泡水肿,最终导致急性低氧呼吸衰竭和ARDS。
msc可以影响P13、MAPK、NF -кB,其他信号通路通过潜在的分化能力,细胞因子的产生和分泌大量的液囊,囊泡含有微rna (microRNA)修复肺损伤142年]。msc部分聚集在肺受伤后静脉注射可以分化成肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞,但据报道,这样做的效率非常低(143年]。此外,有证据表明,msc表达各种生长因子和参与细胞增殖的调控,细胞凋亡和分化。msc分泌细胞营养因素(如角质细胞生长因子(KGF), HGF, Ang-1,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf),同时减少肺组织的表达TGF -β肿瘤坏死因子-α、I型胶原和III型胶原蛋白(144年,145年]。已经证明MSC治疗可以分泌细胞外囊泡与HGF丰富,保护或恢复肺泡上皮和肺内皮细胞,减少炎症反应和自噬增加(146年- - - - - -149年]。MSC治疗有再生的能力通过WNT /连环蛋白信号通路的激活,也已被证明能够促进MSC的直接分化成II型肺泡上皮细胞(150年- - - - - -153年]。此外,msc保护从炎症和氧化应激损伤肺泡上皮细胞分泌il - 1, Ang-1, PGE2和HGF或清除氧化剂和自由基154年- - - - - -157年]。msc也显示调节组织重构过程和减毒肺纤维化增加金属蛋白酶(MMP) 8和减少的水平组织金属蛋白酶抑制剂- 1 (TIMP), il - 1β,TGF -β1在ARDS动物模型[158年,159年]。
血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和HGF在上皮细胞的成熟有重要影响因素,再生,修复在复苏过程中肺泡上皮屏障的ARDS肺损伤(160年- - - - - -162年]。同时,msc积累在肺部静脉输液后,组织微环境的改善有助于居民肺细胞,proangiogenic细胞,proregenerative细胞(136年,137年,163年,164年]。骨髓msc通过监管机制加速愈合,影响免疫调节,细胞凋亡,血管生成,同时支持招聘,增长,当地干细胞和祖细胞的分化。
作为ARDS恶化,可能会出现多器官功能衰竭,导致发病率和死亡率的增加。MSC管理可以减少组织病理学损伤肺组织,促进功能恢复在ARDS模型(153年,159年,165年]。msc也改善了其他远端器官的修复和功能恢复,包括心脏(166年),肝脏(159年,167年)、肾(159年,168年),和肠道169年,170年]。因此,MSC管理不仅可以改善肺功能的恢复也延迟或抑制ARDS multiorgan损伤的发展。
7所示。前景
msc的抗炎效应主要是归因于旁分泌因子的释放,尽管穷人生存donor-derived msc在宿主体内静脉治疗或肺移植后肺组织(163年,171年]。然而,有许多障碍需要克服,才能应用于临床试验,包括细胞的异质性,大规模生产,和严厉的存储条件;也极可能导致肿瘤形成异位移植后(172年]。所以它的使用受到安全考虑。最近的研究表明,某些msc治疗效果取决于他们分泌细胞外囊泡(EVs)的能力。细胞外的几乎所有哺乳动物细胞分泌囊泡的直径大约20 - 2000海里(173年]。细胞外囊泡被认定为不需要的化合物最初的细胞(174年]。到目前为止,我们知道细胞外囊泡负责组件细胞之间的交流和沟通,而不只是浪费运营商和车辆作为信号接收方或由于病理进展(175年- - - - - -177年]。根据最近的声明国际社会的细胞外囊泡(ISEV)在2018年,电动汽车通常分为液,微泡(MVs)和凋亡机构(ABs)根据其大小、表面标记,细胞产生机制(178年,179年)(表2)。电动汽车可以将信使rna,微rna,蛋白质,脂类,甚至细胞器如线粒体细胞和组织目标,改变基因表达,减少炎症反应和调节靶细胞行为,因此调解和模仿他们的父母的msc的治疗作用(图2)[180年- - - - - -182年]。此外,有越来越多的证据表明MSC-EVs显示等于或甚至比msc在许多药效更好的治疗疾病。电动汽车可以被认为是强有力的水库内的生物活性物质检查参与组成分泌腺MSC (183年,184年]。
细胞外囊泡释放各种细胞类型,包括上皮细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞,和msc、细胞间通信中发挥独特的作用。MSC-EVs由可溶性蛋白质,包括各种细胞因子,趋化因子,生长因子(185年]。一旦释放,EVs和可溶性蛋白与靶细胞,调节细胞反应。MSC-EVs不同于单克隆抗体,可以同时在许多细胞因子可能表现为协同作用。除此之外,电动汽车的功能主要是识别依赖于细胞的起源。电动汽车可以激活内源性干细胞、祖细胞和遗传物质转移;抑制细胞凋亡;调节炎症反应;刺激细胞外基质重塑、血管生成和减少纤维化;以及调节趋化作用[186年]。此外,电动汽车比细胞疗法通常被认为是安全的,因为他们缺乏诱导内源性肿瘤形成的能力,同时具有低免疫原性。此外,电动汽车比细胞和容易操作和存储,因此,成本更低。更重要的是,电动汽车可以利用多目标治疗,远优于单药治疗,特别是在实例COVID-19 multiorgan功能障碍(187年]。因此,MSC-EVs游离肺疾病的治疗是一个有前途的工具,可能更适合人类使用COVID-19疗法。
临床试验证明,MSC-derived EVs可以用作ARDS非细胞替代疗法182年]。事实上,MSC-EV输液可以减少促炎因子和随后的细胞激素风暴导致ARDS进展。与此同时,也有相应的增加抗炎信号介质,减少肺损伤的严重程度增加肺泡上皮的通透性和功能(182年]。此外,可以抑制病毒繁殖MSC-derived EVs直接(188年,189年]。microrna的电动汽车的关键的内在组成部分,是发展和免疫调节等生理过程密切相关通过表观遗传改变190年]。打包的microrna在电动汽车影响多种类型的细胞的分化和功能,和过度的水平与多种疾病相关,包括癌症、肺部疾病、肥胖、糖尿病和心血管疾病(191年- - - - - -196年]。
研究表明,microrna源自MSC电动汽车可能会改变表观遗传活动,导致细胞受体表达的变化以及随后交换遗传物质,也有助于防止RNA病毒,包括冠状病毒从细胞进入188年]。在猪流感模型中,感染和病毒分解显著抑制政府后MSC-derived EVs [197年]。研究使用不同的技术来追踪EVs全身的生物分布在不同的动物模型。EV跟踪允许研究人员表明,大鼠ALI模型,静脉注射EVs到达肺组织(198年]。众多研究表明,电动汽车从各种来源可以恢复肺损伤,改善呼吸功能,而且,在某些情况下,改善生存。EV-based治疗COVID-19-related肺损伤有很大的潜力,因为他们的目标涉及的多种途径COVID-19侮辱而提高组织再生。
就是明证电动汽车研究的数量的增加,最近出版,EV治疗仍然是一个热门的研究领域,而且继续受到大量的关注。文献报道,MSC产品的临床疗效和安全性的临床前模型肺疾病和表明非侵入性方法可以利用(如吸入)提供新颖的观点(199年]。Dinh等人所做的一项研究表明,吸入的球状细胞分泌液对小鼠接受不同的肺损伤模式和促进肺纤维化修复(111年]。表3列出了临床试验申请COVID-19: MSC-derived细胞外泡治疗COVID-19注册clinicaltrials.gov (200年]。具体而言,临床试验(NCT04276987和NCT04491240)注册的中国和俄罗斯使用气溶胶吸入MSC-derived液治疗COVID-19和clinicaltrials.gov已经标记为“完成”。NCT04491240报道了一些结果。研究人员发现,MSC外来体治疗减少了c反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,没有不良反应,如过敏、支气管痉挛,在测试中被发现。出生的非随机非盲队列研究报道,骨髓MSC-derived液可以改善氧化,减少中性粒细胞计数,提高平均CD3 +、CD4 +、CD8 +淋巴细胞计数,和减少严重COVID-19患者急性期反应物的水平(201年]。这些发现表明潜在的MSC-derived液治疗COVID-19病人。然而,尽管目前使用的通用术语细胞外囊泡是指这些膜分泌小泡,他们实际上是高度异构。EV疗法转化为人类临床应用之前,应努力解决许多问题的最佳剂量和给药途径等动物模型。尽管有许多障碍和需要解决的缺陷,吸入药物管理局活动在这些研究可以提供一种方法来治疗COVID-19肺炎的肺损伤。
msc保持最相关的干细胞技术广泛的疾病。另一方面,通过电动汽车交付提供了一个机会来避免细胞疗法的使用。虽然这需要进一步的研究,这可能帮助确保MSC治疗的安全性。检查参与组成分泌腺msc和他们被用于研究大量的疾病涉及皮肤病理、心血管疾病、神经病理学、代谢紊乱、脊髓损伤和自身免疫性疾病(202年]。我们鼓励其他msc逐渐扩大的来源包括胚胎干细胞(ESCs)和诱导多功能干细胞- (iPSC)派生msc、ESC-MSCs, iPSC-MSCs [202年]。这些已被证明克服与年龄相关的问题和有限的成人msc增殖率。此外,iPSC-MSCs有复兴的迹象。尽管许多临床试验,临床试验细节可以在ClinicalTrials.gov找到,越来越不一致的临床试验才能完成,所以我们需要继续关注这方面203年]。
目前流行已经进入严重和复杂的时期。2021年4月,全世界有超过一亿人被诊断出患有COVID-19,每天更严重的病例被报告。对于重症COVID-19患者,更重要的是对待CSS, ARDS,和阿里功能除了常规抗病毒治疗,降低死亡率。我们相信,msc和液分泌都有巨大的潜力在修复肺损伤。因此,他们有可能为严重COVID-19作为有前途的治疗方法。
8。结论
COVID-19正处在关键阶段,控制至关重要,但是仍然没有目标或高度有效的治疗方案严重COVID-19或那些患者从感染但必须忍受肺部并发症和其他疾病的后果。MSC治疗在临床试验中发挥了重要作用。尽管MSC治疗有许多困难要克服之前治疗的潜力(源、异构性和质量控制),它的导数电动汽车吸引了注意力和与承诺进行COVID-19临床试验的结果。然而,当前数据是有限的和更好的理解干细胞治疗和EV治疗和他们的安全发展成有效的临床前端点需要识别和解决这些疗法及其进展真正COVID-19满足临床需求。
数据可用性
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的利益冲突
作者指出任何潜在的利益冲突。
作者的贡献
郭陆唱,小秦,气Lv的概念和设计手稿写;丁伟、气Lv Haojun粉丝,Shike侯的手稿评论,写作和手稿的最终批准。郭陆唱歌,小秦贡献同样这项工作。陆唱歌和郭小秦是共同第一作者。
确认
这项研究得到了国家自然科学基金的资助,中国没有。81971878;打开项目的军事物流,不。BLB19J006;天津市自然科学基金,不。20 jcqnjc01260;和天津大学自主创新基金,不。2020 xrg - 0027和没有。2020 xyf - 0041。