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干细胞国际/2021年/文章
特殊的问题

间充质干细胞在肿瘤微环境

把这个特殊的问题

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体积 2021年 |文章的ID 5583994 | https://doi.org/10.1155/2021/5583994

挚萍,国家主席胡锦涛元,Gaoying Wang Dickson科菲Wiredu Ocansey,范给徐,毛, ”监管间充质干细胞对T细胞表型的影响在自身免疫性疾病”,干细胞国际, 卷。2021年, 文章的ID5583994, 14 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5583994

监管间充质干细胞对T细胞表型的影响在自身免疫性疾病

挚萍魏,1 国家主席胡锦涛元,2 Gaoying王,1 迪克森科菲Wiredu Ocansey,1,3 给徐,1 和 范毛1

1医学科学重点实验室和实验室江苏省医学,医学院的镇江,江苏大学212013江苏,中国

2丹阳市人民医院、南通大学附属医院丹阳,镇江,江苏212300年,中国

3大学健康服务部门,海岸角大学海岸角,加纳

学术编辑器:剑方
收到了 2021年1月25日
修改后的 2021年3月3日
接受 2021年3月11日
发表 2021年3月30

文摘

研究间充质干细胞(msc)从最早的假设细胞来源于骨髓有能力修复组织。一些科学家已经记录了至关重要的作用来源于msc的骨头(BM-MSCs)过程,如胚胎骨和软骨形成,成人断口和组织修复和免疫调节活动在治疗应用。除了BM-MSCs,报导了几个msc的来源,拥有组织修复和免疫调节能力,许多疾病的潜在治疗方法。因此,msc的潜在治疗各种疾病,包括自身免疫性条件探索。除了一个不平衡的自身免疫性疾病患者T细胞亚群在大多数,他们也表现出复杂的疾病表现,重叠在疾病症状,治疗困难。msc可以调节T细胞子集对自身免疫性疾病决议恢复他们的免疫内稳态条件。本文总结了msc在缓解自身免疫性疾病中的作用通过调节T细胞的表型。

1。介绍

有丰富的msc的来源包括脐带、胎盘、骨髓、脂肪组织,牙龈,子宫内膜,经血,滑膜,骨膜,骨骼肌,和cruciatum韧带等组织(1- - - - - -5]。除此之外,人类诱导多能干细胞(iPS)也作为msc的来源。虽然有标准的变化表面标记MSC来自不同来源的文献表明,经典的MSC表达CD105, CD73, CD90、CD34, CD44,但不是CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19和HLA-DR [6,7]。msc具有自我更新和多向分化的潜能,和他们的组织分化潜力取决于他们来自(表1)。由于msc的低免疫原性和导航功能,它们用于治疗多种疾病的条件。例如,人类脐cord-derived间充质干细胞(UC-MSCs)有可能转变成cardiomyocyte-like细胞。据彼得et al ., cardiomyocyte-like收缩细胞体外由MSC在心肌细胞分化和聚合器层,只有年轻的MSC分化成cardiomyocyte-like细胞后能维持其低免疫原性(8]。同样,Yu和同事们发现UC-MSCs肝脏分化潜力高于骨髓msc (BM-MSCs),因此他们的优越性BM-MSCs治疗终末期肝脏疾病(9]。这表明微分能力来自不同来源的msc对特定的组织修复和再生。
来源 表面标记 分化潜能 参考
BM-MSCs CD59 CD271(+)(+),研究(+),CD47 (+), CD151 (+), CD147 (+), CD98 (+), CD143(-),林(-)CD45 (-), CD140a (PDGFRα)(低/ -) 脂肪形成的强劲和成骨的潜力,可怜的chondrogenic潜力,强劲的角膜上皮细胞的分化潜力,心脏祖细胞 (14- - - - - -18]
UC-MSCs CD90 CD73 (+) (+), CD105 (+), CD44 (+), CDH-1 (+), CD29 (+), CD34 (-), CD45 (-) 肌肉、神经源性细胞,hepatocyte-like细胞,内皮细胞谱系 (19- - - - - -23]
AD-MSCs HLA-DR CD45 (-) (-), CD44 (+)、CD106 (+), CD34 (+), CD90 (+), CD105 (+) 脂肪形成的强劲和成骨的潜力,可怜的chondrogenic潜力,可怜的分化潜力的角膜和肌肉 (14,16,17,24- - - - - -26]
DP-MSCs TRO-1 (+) CD146 (+), CD29 (+), CD90 (+), CD105 (+), CD44 (+), CD59 (+), CD73 (+), CD146 (-), CD34 (-), CD45 (-), CD11b (-), CD45 (-) chondrogenic,成骨、脂肪形成的纤维母细胞谱系,神经干细胞 (27,28]
SD-MSCs CD10 CD9 (+) (+), CD13 (+), CD44 (+), CD54 (+), CD55 (+), CD90 (+), CD105(+),存在(+),D7-FIB (+), CD14 (-), CD20 (-), CD45 (-), CD133 (-) 强大的软骨细胞,骨细胞和脂肪细胞的分化能力,以及肌肉分化 (16,29日]
表1
不同种类的的表面标记和分化潜能msc。

此外,msc的增殖和分化潜能可以通过修改技术增强了文化环境;因此,各种修改文化系统的建立使得msc在再生医学中的应用更有前途。这些修改的方法大致可以分为基因改造和预处理改性(使用药物、生长因子和其他分子),可以改善固有的生物活性有关移民、导航目标站点,附着力,生存和减少过早衰老(10]。现有研究表明,msc与其他细胞通过直接接触和旁分泌信号。实际上,msc修复组织通过直接联系,坚持,随后分化成受伤的细胞。修复,它也发挥其抗炎和免疫调节作用,分泌细胞外囊泡(EVs)或旁分泌因子和线粒体转移(11]。

自身免疫性疾病是由体内平衡不平衡引起的环境包括自体T细胞。而外围调节性T细胞(pTreg)和辅助T类型17 (Th17细胞)共享一个共同的前驱细胞(天真的CD4 T细胞),需要一个共同的信号初始分化(肿瘤生长因子- (TGF)β),他们会引起相反的功能通过终端分化:Treg抗炎、抑制自身免疫,并保持免疫内稳态,而Th17细胞引起自身免疫和炎症(12]。此外,T细胞表型,如Treg中的不稳定性与细胞可塑性和tissue-specificity也影响发展的自身免疫性疾病(13]。详细探索T细胞与细胞免疫和多发地礼物不仅深入了解疾病的发病机制,新的治疗策略。

MSC-based治疗免疫疾病和广泛应用于耐火材料取得了令人鼓舞的结果。他们有效地恢复T细胞在自身免疫性环境平衡,增强炎症决议通过细胞的补充作用。本文探讨了应用msc在自身免疫性疾病如炎症性肠病(IBD),类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE),其中,尤其是强调他们的调节对T细胞表型的影响和对治疗策略生成的贡献。

BM-MSCs:来源于msc的骨头;UC-MSCs:脐cord-derived msc;AD-MSCs:脂肪msc;人类牙齿pulp-derived msc DP-MSCs:;SD-MSCs: synovium-derived msc。

2。msc在自身免疫性疾病中的应用

自身免疫性疾病是一种多样化的复杂和异构变态免疫系统障碍引起的。常见的例子包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮1型糖尿病(近年来)和多发性硬化症(MS)。除了困难的早期检测和疗效不佳,也面临着复杂的自身免疫性疾病的病人发病机理(30.]。目前,由于低免疫原性和多向分化msc、承诺研究其在自身免疫性疾病患者治疗效果。

2.1。炎症性肠病中的应用

炎症性肠病是指一组慢性和异构肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。炎症性肠病的发病机制非常复杂,不是完全清楚,但目前相关文献表明,遗传易感性等几个因素,环境触发器、肠道菌群、饮食、心理、和免疫(31日,32]。IBD的发病率和患病率因地区而异。挪威和德国等欧洲国家的全球发病率最高505/100,000加州大学和322/100,000 CD,分别,其次是北美国家,美国加州大学286/100,000患病率,与CD 319/100,000患病率和加拿大。由于最近的亚洲和拉丁美洲国家的现代化,炎症性肠病的患病率在这些国家也不断上涨(33- - - - - -36]。

目前,有几个临床干预IBD患者,包括免疫调制剂等药物治疗,类固醇,和抗生素治疗,手术治疗,粪便微生物群移植(FMT)作为小说的疗法。然而,这些治疗方法治疗IBD的不足。药物疗法更有效,常与不良反应。手术病人的状态,有一定的要求和FMT是相对安全的,但与许多问题,如病人接受(37- - - - - -40]。阶段的这些挑战,自体或同种异体msc成为一个潜在的有效治疗炎症性肠病由于其抗炎和组织修复效果,良好的免疫调节特性,低免疫原性(41]。实验研究说明,msc可以修复葡聚糖硫酸酯钠- (DSS)诱导的急性和慢性结肠炎小鼠模型实验IBD,防止复发。在这个过程中,msc调节免疫反应,减少炎症细胞浸润,肠道上皮细胞再生,血管和淋巴管,改变肠道微生物群(42- - - - - -44]。大量的临床试验也表明,MSC治疗耐受良好前途的疗效和安全性。大多数记录不良反应为msc描述轻度和短暂的(45]。

与这些相应平行的组织一项随机、双盲,安慰剂对照试验分为212个病人有一个CD与耐火材料肛周瘘分为两组,用自体AD-MSCs或安慰剂治疗。综合AD-MSCs患者的缓解率高于安慰剂组,分别为50%和34%。治疗相关的不良事件的发生率为17% AD-MSCs 29%,安慰剂组(46]。临床试验由公园等人还演示了msc肛周瘘修复的有效性。大量的系统评价和荟萃分析也称msc IBD-related治疗的有效性和安全性,尤其是长期影响(47- - - - - -49]。一项研究旨在调查相关的不良事件的发生急性浸出毒性,长期的不良事件,和有效性的人类amnion-derived msc(超导公司)是在CD患者只有达到缓解局部症状与传统疗法。这个I / II期临床试验研究的结果将有利于进一步推动超导公司在炎症性肠病的临床应用50]。不同剂量的BM-MSCs注入在CD患者耐火肛周瘘确定肛周瘘管的有效剂量,促进愈合。作者得出的结论是,没有严重不良事件与同种异体msc相关管理和注入 msc似乎促进治疗肛周瘘管(51]。

然而,重要的是要注意,无论成功见证了MSC治疗炎症性肠病,它仍然面临着一些挑战,例如严重的不良事件,鼓励肿瘤生长和转移等反应在最近的评论详细Ocansey et al。52,53]。有需要识别也支持或MSC移植联合治疗和选择最合适的干细胞和治疗方法,提高效率,同时避免严重不良事件的发生(54]。

2.2。应用于类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种系统性自身免疫性疾病,主要影响和损害关节和骨骼。主要临床表现有疼痛、肿胀、关节变形和运动障碍。在RA,有未解决的免疫细胞浸润关节和不受监管的自身抗体水平。此外,类风湿性关节炎也会影响其他器官,包括血管、肾脏、心脏和肺,导致严重疼痛的病人。RA的定义的复杂性很难研究其发病率。根据定义的标准美国风湿病学会1987年,风湿性关节炎的全球发病率约为0.24% (95% CI 0.23%到0.25%),和RA患者的数量到2010年将达到480万(95% CI 370万年至610万年)。然而,风湿性关节炎的诊断标准修订后的2010年,RA患者数量的增加进一步(55,56]。类风湿性关节炎的主要风险因素是性别(女性比男性通常有更高的风险),遗传,环境,心理因素(57]。最近的研究也表明RA有很强的相关性与牙周疾病(58,59]。

目前,没有有效的治疗类风湿性关节炎。使用非甾体类抗炎药和皮质醇可以减轻疼痛和僵硬的症状,但不能延缓疾病的发展。使用疾病修饰治疗风湿病的药物如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶可以延缓疾病进展。例如,损耗的B细胞和B细胞抑制抗体的发展,il - 6抑制剂,和T cell-targeted药物可以为RA的治疗带来一线希望,但这些药物的不良反应和有毒副作用仍然阻碍他们的应用程序(60]。目前,应用msc作为RA的治疗选择了独特优势的临床试验。

据王et al .,不足应对传统的RA患者药物分为两组:病人注射治疗风湿病的药物加上传统文化中不包含UC-MSCs和病人注射治疗风湿病的药物和传统文化包含UC-MSCs介质。他们发现那组收到UC-MSCs明显松了一口气,且只有一个注入能够达到减压效果为3 - 6个月,无重大不良反应(61年]。另一组研究人员选择耐火材料RA患者Ib /花絮期临床试验和报告了类似的结果在短期内没有严重的副作用AD-MSCs(静脉注射后62年]。这些证明安全性和有效性的研究表明MSC治疗RA的鼓励发展,无论挑战需求进一步勘探等领域长期维持治疗效果。

2.3。应用程序在系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮,一种常见的自身免疫性疾病,包括炎症紊乱身体的多个器官和系统,如肾、肺、皮肤。它主要影响女性,和一些患者出现对称的蝴蝶红斑或其他脸上的疹子。系统性红斑狼疮患者的死亡率和发病率的主要原因在最后阶段是红斑狼疮肾病(63年]。系统性红斑狼疮的特点也有很大程度上复杂的发病机制仍不清楚。尽管,认为SLE的发病机制失衡有关的因素如遗传、环境和内分泌和免疫系统(64年]。尽管许多已发现系统性红斑狼疮相关的基因,包括补充组件的基因(C1q, C1r、c1和C4)和HLA-DR,每个基因的特定影响仍然未知的(65年,66年]。此外,雌激素和泌乳素也被确认为系统性红斑狼疮的风险因素,这是符合女性患病率高于男性。紫外线还可以增加系统性红斑狼疮的风险。大多数系统性红斑狼疮患者产生自身抗体相关的凋亡细胞的清除缺陷(67年]。系统性红斑狼疮的全球发病率和患病率随性别、年龄、种族、和时间,这在一定程度上解释了遗传和环境危险因素的差异(68年]。

目前治疗系统性红斑狼疮包括免疫调制剂和免疫抑制剂,如羟氯喹和其他药物,防止并发症。虽然症状治疗给平息各种系统性表现(69年],单克隆抗体治疗管理目标和耗尽B细胞作为提出治疗狼疮肾炎(70年]。传统的和新开发的治疗方法都有局限性与药品管理局,以及逐渐减少药物撤出之前,这两个可能影响疾病活动之间的平衡控制和器官损伤造成的长期和/或免疫抑制不平衡(71年,72年]。

msc被用于治疗狼疮肾炎、难治性系统性红斑狼疮患者超过十年。大多数临床试验记录自控研究只有少数是随机对照试验。在荟萃分析研究,评估了MSC治疗系统性红斑狼疮患者的临床疗效和安全性,研究人员报告,MSC组表现的系统性红斑狼疮疾病活动指数的显著降低,减少尿蛋白,以及增加补体C3 (73年]。狼疮肾炎动物模型的分析也证实,MSC治疗导致低水平的疾病有关的元素,如双链DNA (ds-DNA),抗核抗体(ANA),血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)测定,蛋白尿、肾硬化得分,以及更高的白蛋白水平(53]。其他几个研究已经报道的前途影响msc在系统性红斑狼疮的实验研究和临床试验74年]。这些目前的证据表明,msc能干地改善疾病活动,hypocomplementemia,系统性红斑狼疮患者的蛋白尿。然而,需要大规模的和高质量的随机对照试验来验证MSC治疗系统性红斑狼疮患者的疗效和安全性。同样值得注意的是,同种异体和自体MSC治疗系统性红斑狼疮可能有相反的效果;因此,同种异体而非自体MSC移植对系统性红斑狼疮患者(可能会有利63年,75年,76年]。

2.4。应用程序在其他自身免疫性疾病

最近的研究证明msc的显著疗效对其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病(77年),多发性硬化(78年),桥本的自身免疫性甲状腺炎79年),自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(80年),而白癜风(81年),等等。例如,msc,防止炎症和神经退行性变的多发性硬化症(MS)的动物模型。这些实验研究为临床试验设置地面如最近的随机、双盲、placebo-compared I / II期临床试验与自体BM-MSCs女士目前正在进行(ClinicalTrials.govNCT01854957)[82年]。自身免疫性破坏胰腺中产生胰岛素B细胞导致1型糖尿病,疾病条件要求不只是轻轻外源性胰岛素和敏感调节血糖浓度。msc transdifferentiate胰岛素生产细胞,可以支持的残余B细胞的再生,生产增长和营养因素,或参与自身免疫反应的抑制与B细胞(83年,84年]。桥本氏甲状腺炎(HT)是一种疾病,淋巴细胞调节甲状腺的自身免疫性损伤和破坏。msc已经证明改善HT通过减少甲状腺自身抗体的水平在一定程度上通过调节Th17 / Treg相互作用[79年]。

详细阐述MSC治疗自身免疫性疾病的研究进展表明显著疗效最近看过的陈和他的同事们(85年]。msc还能干地的疾病,调节T细胞通过直接接触和分泌的平衡的活跃因素。表2礼物的一些记录研究MSC在选定的自身免疫性疾病的免疫调节的作用。
疾病 msc的来源 影响 参考
近年来 UC-MSCs
TGF -β/ msc		 msc是安全的,可以忍受的
高血糖明显控制		 (77年,86年- - - - - -89年]
女士 BM-MSCs 临床上可行和相对安全的,可以立即产生免疫调节 (90年- - - - - -94年]
党卫军 UC-MSCs 有效的治疗 (95年,96年]
中国人民银行 BM-MSCs
UC-MSCs		 msc是耐受性良好,未发现明显副作用
症状明显缓解		 (97年- - - - - -99年]
HT AD-MSCs msc抑制炎症和帮助从伤病中恢复过来 (79年,One hundred.,101年]
表2
在其他自身免疫性疾病的应用msc。

近年来:1型糖尿病;TGF -β/ msc: TGF -β工程msc;女士:多发性硬化症;SS:干燥综合征;中国人民银行:原发性胆汁性肝硬化;HT:桥本甲状腺炎。

3所示。监管msc对T细胞在炎症性肠病的影响

在实验性炎症性肠病模型,msc调节T细胞的生成子集缓解肠道炎症(102年,103年]。例如,coculture外周血单核细胞(PBMCs)和msc强烈抑制CD4 +和CD8 + T细胞的增殖,以及自然杀伤(NK)细胞。研究人员发现,所涉及的机制不依赖于细胞接触,而是激活移行细胞(IFN -γ淋巴细胞产生的)。干扰素-γ骨髓间充质产生吲哚胺2,刺激3-dioxygenase (IDO)、前列腺素E2 (PGE2)和il - 10,其中我主要是抑制T淋巴细胞的增殖104年,105年]。msc的结肠组织能促进肠道上皮细胞的增殖和肠道干细胞的再生。这种效应的差别已被证明是相关对这些Th1 / Th17。其他分子过程中减少由于干扰素的抗炎效果γ包括白介素- 2 (IL)、肿瘤坏死因子(TNF),α干扰素-γT-bet, il - 6、IL-17 retinoic-acid-receptor-related孤儿核受体γ(RORγt) (106年]。然而,在大多数情况下,干扰素-γ仍被视为一个促炎的因素。据报道,msc显著抑制干扰素的分泌γ和促进生产的il - 10 T细胞。与树突状细胞(dc) il - 10的行为,促进抗炎效应(107年,108年]。这些发现显示的复杂作用干扰素-γMSC-mediated免疫调节包括通过MSC诱导T细胞抑制作用的监管。

调节性T细胞亚群),特殊的T细胞免疫抑制子集,特别是表达转录因子forkhead盒P3 (FoxP3)在细胞核和CD25和CTLA-4(4)细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白质在细胞表面(109年]。亚起到至关重要的作用在抑制炎症相关的一些疾病,如炎症性肠病(110年]。msc和亚群在实验处理结果在更长的生存时间外生亚群,促炎的差别upregulation内源性亚群,对这些Th17细胞(111年,112年]。值得注意的是,内生CD4 + CD25 + Foxp3 + T细胞CD4 + T细胞的分化,而不是自然Treg放大,包括TGF -β和/或程序性细胞死亡(PD) 1 / PD-L1机制[45,105年]。

萨拉和其他的研究表明,细胞因子由msc分泌强烈参与T细胞的免疫调节作用。TGF -β1、msc、产生的可溶性细胞因子可以诱导下亚群细胞(T细胞受体)聚集有关,促进单核细胞的活化,增强单核细胞分化成II型巨噬细胞。巨噬细胞产生大量的il - 10和CCL-18(主题趋化因子ligand-18),它已被证明在Treg感应发挥重要作用;进一步抑制il - 10的致病性Th17 [113年]。巨噬细胞可以显著抑制CD4 + T细胞的增殖,减少炎症因子TNF -的内容α和干扰素-γ(114年]。TGF -β也能导致Foxp3的表达,抑制Th17细胞分化,并刺激Treg发展(103年,115年),通过其生物活性通过几个基因的转录调控。激活TGF -β结合TGF -β1、TGF -β2受体,紧随其后的是感应phosphor-mothers的形成对decapentaplegic同族体2 (pSmad2) pSmad3和Smad4复合物,从而激活细胞内信号激活TGF -β信号(105年,116年]。研究表明,缺乏TGF -β1会导致严重的结肠炎症,恢复TGF -β1活动提高了解决结肠炎[117年,118年]。msc可以阻止inflammatory-associated肿瘤坏死因子和白细胞介素的感应,同时促进T细胞分泌抗炎细胞因子il - 10。msc分泌的聚乙二醇(PEG)的炎症过程中分辨率也显著增加,挂钩是维持免疫内稳态的重要调节器(119年]。

msc的免疫调节效应不仅是由于溶性因素的作用也细胞间接触的影响。msc FasL表达起来从而PD-L1。FasL激活T细胞凋亡,而PD-L1 msc的表面上的表面结合PD-1 T细胞,发挥免疫抑制通过第二主要组织相容性复合体(MHC II)。msc还可以分泌干扰素-β增加表面PD-1 T细胞的表达和加强抑制T细胞(105年,107年,120年]。PD-1基因的老鼠在淘汰产生自身免疫疾病,这也证明msc可以抑制激活,扩张,细胞因子的生产T细胞通过PD-1 / PD-L1通路(121年]。实验证明tonsil-derived msc (T-MSCs)削弱Th17的分化和直接监管的磷酸化信号传感器和催化剂通过PD-L1转录3 (STAT3)的表达(122年]。白细胞介素6的不平衡/ IL6R-STAT3-SOCS3(3)抑制细胞因子的信号通路密切相关IBD-related疾病(123年,124年]。msc表达NOD2 (nucleotide-binding寡聚化domain-containing蛋白质2),及其与配体结合MDP PEG2(胞壁二肽)提高生产和增加il - 10的生产并通过NOD2-RIP2亚(receptor-interacting蛋白质2)途径。在一些实验结肠炎模型小鼠,msc高度表达Jagged-1被证实,T淋巴细胞诱导Notch信号,减少NF -的活性κB,减少生产和干扰素- - 2γ,阻碍T淋巴细胞的增殖125年- - - - - -128年]。

细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),也被称为CD54,参与细胞之间的信号传输,调节免疫反应,介导细胞分化、发展与淋巴细胞归巢和循环。一般,ICAM-1不是表面表达msc、但ICAM-1炎症微环境的调节。msc overexpressing ICAM-1显著降低的百分比Th1和Th17细胞在脾脏,增加亚群的数量IBD的老鼠。进一步分析显示显著减少mRNA水平的正-γIL-17A和提升Foxp3的表达,从而减轻实验性结肠炎(129年]。

一氧化氮(NO)由msc还可以抑制T细胞的表达CD25调节LKB1 -(肝激酶B1) AMPK(腺苷5 monophosphate-activated蛋白激酶-)mTOR途径。据报道,删除并激活mTORC1 LKB1减少AMPK磷酸化水平,导致T细胞激活和炎症,而msc可以增加LKB1和AMPK磷酸化水平,从而发挥抑制炎症影响T细胞增殖、增加抗炎(130年]。IL-25可以抑制肿瘤坏死因子-γ和IL-17A IBD患者CD4 + T细胞,促进抗炎的分泌il - 10,抑制CD4 + T细胞的分化IBD的促炎Th1和Th17细胞(131年,132年]。

值得一提的是,外周循环T淋巴细胞发挥重要作用在MSC治疗炎症性肠病的机制。有组肠上皮内淋巴细胞(IELs)类似于外周淋巴细胞在肠道和复杂的细胞亚群,包括TCR-positive和TCR-negative细胞。每十肠道上皮细胞(iec)小肠包含一IEL,在结肠较低。IELs驻留在肠道上皮细胞,不参与流通。他们与维护肠道粘膜免疫屏障(133年,134年]。增加IELs可以观察到儿童的肠道炎症性肠病(135年]。IEL子集的失衡与炎症性肠病的发病机制有关,但它仍然是未知的msc可以调节IELs是否。

我确实起着重要的作用对小鼠实验性肠炎msc的监管。msc可以分泌被罩,病原反应酶,催化色氨酸代谢。被罩及其下游代谢物犬尿氨酸(KYN)和犬尿酸(KYNA)发挥强大的作用,抑制T细胞增殖和Treg分化136年,137年]。IDO可以减轻DSS-induced肠炎通过调节色氨酸代谢产物KYN KYNA msc,激活转录因子芳基碳氢化合物受体(AhR),和移植TNF-stimulated基因的表达6 (TSG-6) [138年]。炎症微环境的作用下,msc增强糖酵解途径和上调IDO水平通过Janus激酶(激酶)/ STAT1通路,它具有免疫抑制作用(139年,140年]。msc在IBD如上所述的活动图进行了总结1。


图1
msc减轻炎症性肠病通过调节T细胞。msc诱导CD4 T细胞分化成Treg和维护Th17 / Th1平衡通过一系列细胞因子和细胞间接触。这导致减少炎症活动修复肠道炎症。

4所示。监管在RA msc对T细胞的影响

msc调节T细胞的机制来缓解RA与调节炎症性肠病的机制。正如在其他自身免疫性疾病,有一个不平衡的RA患者T细胞亚群,包括Th17 / Treg细胞能够由msc。TNF的表达α诱导蛋白3 (TNFAIP3),也称为A20,从BM-MSCs RA患者被发现会减少。TNFAIP3慢性关节炎,是一种保护性蛋白可负调节NF -κB通路,降低il - 6的表达。msc overexpressing A20可以抑制il - 6的表达,因此恢复Th17 / Treg平衡。A20不足也会增加Th17,减少亚群,而Th1、Th2不受影响。具体来说,炎性细胞因子诱导表达A20表达式在msc。机理研究表明,击出A20 p38的msc可以抑制激活增殖蛋白激酶(MAPK)途径,有效促进TNF -的生产α,抑制il - 10的生产。值得注意的是,msc对RA的治疗效果可能是不同的,由于不同的表达A20 [76年,141年]。骨髓间充质Th17细胞,线粒体转移MSC调节免疫机制,可以通过细胞间接触发生,导致Th17耗氧量的增加和减少IL-17生产。同时,Treg标记的线粒体对Th17细胞表面的增加,表明线粒体的msc可以增加生产的抗炎表型(142年]。炎症微环境可能导致mTORC1 / PI3K / Akt通路的激活,细胞代谢密切相关,可以增强糖酵解和激活淋巴细胞。线粒体转移可以改变能量代谢成氧化磷酸化,和Treg-related标记调节炎性标志物表达下调(143年,144年]。

除了Th17细胞,T卵泡辅助(Tfh) / T监管(Tfr)卵泡细胞也与RA密切相关。据报道,Tfh和总和生育率在RA患者的数量增加,但总和生育率的比例/ Tfh减少,显著增加数量的循环Tfh [B细胞相关145年,146年]。RA患者自身抗体的产生,如antirheumatoid因素(RF)和anticyclic citrullinated肽(CCP),导致免疫复合物的沉积,而Tfh细胞可以迁移到生发中心(GC)保持B细胞的分化。Tfh密切相关的生产在B细胞自身抗体。Tfh细胞表达高水平的CXCR5、PD-1 IL-21,标记和其他特点,及其细胞分化是由一个复杂的转录因子网络,包括积极因素(Bcl6、ATF-3 Batf, IRF4, c-Maf,等)和消极因素(Blimp-1、STAT5 IRF8, Bach2,等等)(147年,148年]。另一方面,总和生育率Treg子群是一种类型的细胞,从而抑制反应在GC和高亲和性抗体的生产。作为一种炎症因子,il - 6在RA的发病机制中发挥作用,通过磷酸化STAT3和参与Tfh分化(149年]。msc可以显著降低体内il - 6的生产,这可能有一个缓解效应通过调节Tfh /总和生育率。msc能否调节这些转录因子,参与调节Tfh细胞目前在RA患者很少报道,这也是未来研究的方向。

msc可以发挥其免疫功能,减轻自身免疫性疾病通过PEG2 TGF -βHGF, il - 10,我发现在RA,炎症性肠病和其他自身免疫性疾病。研究表明,内质网(ER)强调msc可以产生更高水平的il - 10和PEG2比普通msc及CD4 + CXCR5 +这个理事会+ T细胞表达下调(Tfh)在RA患者。也许glucose-regulated蛋白78 (GRP78)和x - box结合蛋白1 (XBP-1)强烈诱导ER-stressed msc、导致大量PEG2生产。PEG2受体、膜结合G protein-coupled受体称为EP1 EP2, EP3和EP4, CD4 + T细胞表面表达。PEG2还可以增加水平的il - 12和干扰素-γ触发Th1细胞分化。anti-T细胞增殖效应实现的EP / COX2 PEG2轴,其中COX2是调节炎症条件下的压力150年- - - - - -152年]。

在RA患者,msc可以吞噬凋亡细胞actin-dependent方式(ACs)和分泌il - 6, IL-17,咆哮(调节激活,可能正常T细胞表达和分泌)。在这个过程中,msc可以表达趋化因子受体CXCR4 CXCR5, ICAM-1和迁移到炎性关节通过自卫队/ CXCR4通路,使滑膜CD4 + CD25 + T细胞CD69 +增加和使他们表达IL-17, FoxP3,和RANKL促进破骨细胞的增加。Th17细胞分化取决于il - 6和il - 1β分子和细胞间接触由costimulatory CD25、国际安全和发展理事会(诱导costimulatory)和TL1A (TNF-like配体1 a)也可以参与Th17细胞分化。RA诱导的msc可以表达il - 6和MHCII然后增加IL-17水平。细胞因子和细胞间接触促进Th17细胞和破骨细胞的形成。在其他的研究中,RA-induced msc的数量并没有改变CD4 + FOXP3 + Treg;因此,msc可以提高RA患者的致病效应;因此,应该仔细考虑MSC治疗RA (153年,154年]。

所表达的CD4 + T细胞集落刺激因子(gm - csf)在RA诱导扮演某些角色。AD-MSCs可以降低gm - csf + CD4 + T细胞的数量。msc参与调节免疫应答通过促进早期适应调节性T细胞信号,它的特点是减少T细胞分泌致病性gm - csf水平,亚群的数量的增加,以及发展效应Th17细胞向IL-10-driven抗炎反应,从而恢复监管/ RA炎症平衡[155年]。msc在RA环境的影响见图2。


图2
msc缓解RA通过调节T细胞。msc可以调节T细胞的平衡通过导航到关节腔和一系列细胞因子分泌,增加环境的抗炎活性。T细胞也监管通过骨髓间充质T细胞的线粒体转移。此外,msc在内质网压力也可以发挥监管作用,诱导T细胞。

5。监管机构对系统性红斑狼疮msc对T细胞的影响

文献表明,交流的障碍清除机制之一可能是系统性红斑狼疮的发病机制(67年]。它已经证明了msc吞噬ACs和调节体内免疫内稳态154年),以时间和剂量依赖性的方式。msc暴露在ACs激活NF -κB途径认识到磷脂酰丝氨酸,导致高度COX2表示,与大量PEG2的生产。msc激活ACs也可以抑制CD4 + T细胞的增殖比管控更强烈,这与可溶性细胞因子干扰素-γ和IL-17。然而,ACs如何激活NF -κB通路msc仍然是未知的。

CD4的表达下降、CD25和Foxp3表明系统性红斑狼疮患者的亚群数量减少。而通过分泌TGF - msc恢复亚群β,亚群抑制反应和自身抗体的生产通过诱导B细胞凋亡相关的表达granzyme, granzyme B,穿孔素(156年,157年]。

系统性红斑狼疮患者T细胞的异常甲基化导致methylation-sensitive自身免疫性CD70基因的过度表达,ITGAL(整合素α亚基L) (CD11a) selectin-1, il - 4, IL-13红斑狼疮。CD70 costimulatory因素,激活B细胞反应。ITGAL自活化的T细胞有关。研究表明,MEK / ERK通路缺陷和对系统性红斑狼疮患者T细胞的甲基化变化导致免疫失调。MEK / ERK通路的系统性红斑狼疮患者PBMC与BM-MSCs coculture后可以是活动的。coculture后,DNA甲基转移酶1 DNMT1调节,和CD7 CD70,整合素,ITGAL, selectin-1, IL-13在患者PBMC表达下调。BM-MSCs下调methylation-related基因的表达,减少自活化PBMC的MEK / ERK通路(158年- - - - - -160年]。

其他一些研究调查了Th17和Treg失衡系统性红斑狼疮患者中发现的。应激反应和免疫调节分子血红素oxygenase-1 (HO-1)参与亚群的感应。msc可以表达HO-1并参与Treg细胞子集的感应,但有很大的个体差异。也许HO-1表达的msc可以系统性红斑狼疮患者中扮演一定的角色,需要研究和具体机制(161年,162年]。

6。结论

细胞疗法,msc具有改善损伤的潜在或可能提供治疗患者免疫介导性条件。可用的文档在msc在T细胞恢复平衡的贡献在自身免疫性环境是有前途的,随着msc发挥他们通过直接接触和分泌免疫调节作用的活跃因素。msc重叠的作用机制,有不少差异,各种自身免疫性疾病,可能与msc的起源和自身免疫性疾病的异质性。此外,msc治疗某些因素所需的过表达细胞因子导致T细胞免疫的加强监管。进一步探索msc在T细胞调节的关键目标及其相关机制自身免疫性疾病需要增进了解对改善msc的疗法。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

挚萍魏和国家主席胡锦涛元同样这项工作。作者通过文章的最终版本。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金资助(批准号32000903),镇江的项目关键研究和发展计划(批准号(社会发展)SH2019025)、项目优先资助的学术项目江苏高等教育机构的发展,镇江高技术研究重点实验室在液基础和转换应用程序(批准号SS2018003),江苏省卫生委员会和科学研究项目(批准号Z2019036)。

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