细胞疗法治疗肩部和肘部的病变:范围审查

文摘

介绍。病变的残疾是一个常见的原因在一般人群中,和他们的管理挑战由于退行性这些疾病的性质。本文的目的是执行范围审查现有的临床证据的应用细胞治疗肘和旋转肌附着点病变的管理,为了总结当前的应用方法,阐明这些生物的电位、电流限制治疗方法。材料和方法。范围审查文学进行PubMed和斯高帕斯数据库使用以下入选标准:临床报告任何水平的证据,用英语写的,没有时间限制,在使用基于单元的方法来治疗肌腱套或肘部病变,包括研究生物增强在外科手术。排除标准如下:病例报告或者迷你系列(< 5例),不是用英语写的文章和评论。收集的相关数据被提取并在单个数据库两个观察员的共识为目的进行分析目前的手稿。结果。包括七个文件处理肩袖撕裂。四个研究注入的影响,msc单独或结合PRP,而三个研究调查的使用msc结合手术。在所有情况下,发现了一个进步的临床评分,甚至肌腱愈合的证据记录在重新审视关节镜检查。六个文件处理肘部病变:三个研究使用msc描述要么有或没有手术,报告重要的临床改善和三个研究分析使用不同类型的细胞(collagen-producing细胞和自体tenocytes),即使在这种情况下,临床改善报告。结论。所有的文件包括建议细胞治疗常见方法的有益作用上肢病变,总体满意的安全性。然而,缺乏高层次的证据和存在争议的问题,如interproduct可变性,收获来源,和应用策略,不允许这些新的生物的标准化方法,需要证实其疗效与正确的随机试验设计。

1。介绍

Tendon-related问题是残疾的主要原因之一,在现代,即使他们的患病率被低估了,他们导致工作能力和体育实践明显减少。

病变的特点是长期疼痛和经常活动相关。许多研究[1- - - - - -4)强调病理障碍包括肌腱主要基于退化的过程。这反映的存在nonacute炎症细胞和胶原蛋白变性、黏液样变性,增加基质(2,4]。病因学被认为是主要microtraumatic、结果的重复工作或体育活动,而且激素和代谢因素被考虑作为肌腱疾病的发病诱因(2]。病变的组织病理学特点特点是脂肪细胞的积累,粘液变性,组织钙化,或所有的组合1,2]。因此,肌腱包含细胞可能具有多个不同于tenocytes表型,表达成纤维细胞的表型(2,4]。这表明有一个复杂的etiopathogenetic机制肌腱损伤。这些发现也反映了失败在本机肌腱修复过程:关于这个问题,所取得的进展在组织工程和再生医学领域(术语)可能代表一种很有前途的方法治疗这些具有挑战性的病变5,6]。

在治疗策略中,内射治疗通常采用,与透明质酸等“传统”代理(7)或新生物制品,如富含血小板血浆(8- - - - - -10tenocytes],自体成纤维细胞,甚至是间充质干细胞(11)(msc)。越来越多的证据支持使用msc:这些细胞的关键特性是其增殖能力和分化成几种细胞系,因此促进组织愈合和修复(12]。作权可以从不同的来源获得,但在日常临床实践中,骨髓和脂肪组织是最常见的选择13]。在实验室操作包括扩张,酶消化,甚至“最小处理”包括在离心直接在手术室。产品通过这些过程可以被注入本地甚至采用作为生物材料的增加(13,14]。生物顶峰的治疗选择与特定的肌腱愈合的调节机制:一个过程组成的不同阶段(炎症、形成和改造)的顺序表达不同的生长因子(GFs)和其他分子在其中扮演着重要的角色在组织成熟:细胞能够upmodulate整体组织愈合反应,通过刺激合成代谢过程和恢复组织内稳态(15]。

目前的范围检查的目的是总结现有的临床证据的应用细胞疗法治疗最常见的上肢病变,即。、手肘和旋转肌附着点病变。因此我们审查以下目标:(1)强调了当前应用程序的方法,(2)描述这种生物方法的临床结果,和(3)理解当前的局限性和不确定性领域未来研究需要阐明。

2。材料和方法

文献之回顾了使用细胞疗法治疗肌腱的肩部和肘部的障碍。PubMed和斯高帕斯数据库的搜索是在2020年12月,使用下面的公式:(1)确定临床研究关于旋转肌附着点病变:肩袖撕裂或部分肩袖撕裂或肩袖修复)和(细胞或干细胞或骨髓msc或吸入或BMAC BMC或成纤维细胞或tenocytes)(2)确定临床研究关于肘病变:(上髁炎或Epicondylosis网球肘或肘部Tendinosis)和(干细胞或骨髓msc或吸入或BMAC BMC或成纤维细胞或tenocytes)

筛选过程和分析进行了分别由2个独立的研究人员(RR和我)。首先,文章被标题和摘要筛选。以下入选标准中使用的相关文章标题和摘要的初步筛选:临床报告任何水平的证据,用英语写的,没有时间限制,使用msc或其他细胞方法治疗肩袖肘病变,包括生物增强在外科手术的病例。排除标准而不是如下:病例报告或者迷你系列(< 5例),其他语言编写的文章和评论。在第二步中,所选文章的全文筛选,进一步排除根据前面描述的标准。此外,文章不报告临床结果被排除在外。从选中的论文引用列表也被屏蔽。一个棱镜16)提供选择和筛选方法的流程图如图1。

收集的相关数据被提取并在单个数据库两个观察员的共识为目的进行分析目前的手稿。特别是,以下数据检索:(1)研究设计,(2)样本量,(3)交付方法,(4)最终并发治疗(手术或其他物质),(5)结果措施和后续评估的时间点,和(6)总结的临床结果。任何差异进行了讨论和解决高级调查员(AC),最后的判断。目前的范围检查的主要结果是病人的主观报告分数的变化和疼痛评估为了理解如果细胞方法可能提供任何临床益处。

此外,每个包括审判的质量评估是由使用修改后的科尔曼方法得分(17]。

3所示。结果

13个研究[18- - - - - -30.)包含在当前分析:七个研究特别关注旋转肌附着点病变(18- - - - - -24],而六项研究[25- - - - - -30.在肘病变。

3.1。方法评估

评估通过修改科尔曼得分(范围:0 - 100)显示适度的试验结果进行了分析,主要是由于较低的患者数量,短期随访,和频繁出现的并发处理,即。、手术或其他物质使用,从而导致偏见的理解细胞的贡献的方法。平均分数如下:54.4肌腱套研究(范围47 - 64)和47.7(范围47-52)对于腱子病变衰退弯头的研究。包括个人得分为每个审判被发表在表1和2。

3.2。质合成的临床结果

3.2.1之上。肌腱套病理学

总共7个文件满足入选标准和分析24- - - - - -30.]。最相关的特征的研究总结在表1。三个试验分析了msc的影响(骨髓衍生2研究和脂肪派生)期间增加肌腱套手术修复,而四个试验(3骨髓衍生和1脂肪派生)调查的影响简单注射肩袖撕裂的msc(表1)。只有两个试验报告数据在随访时间超过12个月。

观察msc与外科手术修复,两个比较研究[18,19]发现改进的疗愈和retear率使用msc与对照组相比。特别是,Hernigou et al。18]分析了六个月内愈合和retear速度十年患者的MRI和超声成像单列修复全层冈上肌撕裂(< 3厘米在前后的尺寸),增强与否与骨髓抽出物集中从髂骨(BMAC)收获。在六个月时,他们发现与MSC增加100%的治疗与对照组的67%;在十年中,完整的旋转袖口被发现在87%的MSC-treated患者,但只是在控制病人的44%。此外,作者发现,移植msc的数量与愈合率:那些没有收到总体数量显著降低的msc ( vs ,),从而揭示出显著变化的生物属性骨髓收获。金等。19),在匹配的病例对照研究中,分析了影响脂肪中提取msc协会双排手术修复中大规模的全层肩袖撕裂,他们发现低retear率使用msc在14个月,即使在最后随访,两组之间没有显著差异的不断得分,加州大学洛杉矶分校的分数,疼痛,关节活动度(ROM)。另一个案例系列(20.]报道良好的功能结果(加州大学洛杉矶分校评分改善从12 - 31)和100%肌腱完整一年,结合金永林肩袖修复髂骨与BMAC增生物。

关于使用简单的MSC注射,只有一个病例对照研究和三个系列。金等。21)的疗效进行比较 注入的部分肩袖撕裂的对照组病人分配到物理治疗。在3个月,疼痛和ase分数明显更好的注射组和BMAC-PRP应用有助于减少撕裂的大小,虽然没有发现显著差异与对照组相比在这个参数。对于其他试验,同一组金等。22)前一个病人的病例分析报告 注射局部的肩袖撕裂,相似的令人鼓舞的结果;此外,论文也相同在体外结果提供的基本原理结合BMAC和PRP:他们的组合,事实上,增强tendon-derived干细胞的增殖和迁移,防止异常chondrogenic和成骨分化。Centeno et al。23评估的影响 溶菌产物(PL)注入肩袖撕裂(部分或全部厚度),在随后病人电子数据库系统。尽管患者失访率高,破折号和疼痛明显改善在7 - 8个月的随访。乔et al。24)在未来的两步研究的安全性和有效性评估intratendinous注射自体脂肪tissue-derived msc (a-dMSCs) 18部分症状患者肩袖撕裂。他们用3种不同剂量的3组三个病人在第一步的研究以评估过程的安全,然后,9例患者服用剂量最高的。他们发现注入a-dMSCs导致SPADI改进,不断得分,和痛苦以及MRI肌腱缺损在6个月时,改进相关的msc:高剂量组显示最好的结果的临床结果,痛苦和成像。作者还进行关节镜重新审视评估在6个月时,显示肌腱再生和显著减少撕裂体积bursal-sided病变(高剂量组)和articular-sided缺陷(mid-dose组)。没有重大不良事件。

3.2.2。肘部病变

总共六个论文满足入选标准和分析25- - - - - -30.]。最相关的特征的研究总结在表2。所有的试验都是病例系列和5提出了后续等于或少于12个月。他们三个处理骨骨髓来源msc而涉及的其他三个真皮成纤维细胞和自体tenocytes。第一次使用干细胞腱子病变衰退手肘被月亮et al。25]。他们使用BMAC结合关节镜清创26肘外侧或内侧病变的影响,报告显著改善功能结果和痛苦,用健康肌腱超声波出现在6个月随访。在另一项研究中,辛格等人使用BMAC也包含PRP在30肱骨外上髁炎的患者,发现改善患者自我评分网球肘评价(PRTEE)成绩2、6、12周治疗后(26]。在一个小研究12例,李等人治疗慢性肱骨外上髁炎注射同种异体脂肪MSC与两种不同剂量的细胞:他们找到了一个进步的疼痛,改善功能,和超声成像的研究最终评估在52周,无重大不良事件报告,稍快复苏在高剂量组(27]。其他3个研究没有使用间充质干细胞疗法:康奈尔大学et al .,在试点研究12例,注射的效果评估collagen-producing细胞来源于真皮成纤维细胞:作者记录没有不利影响,临床改善,增加肌腱厚度在6个月(28]。类似的发现被王等人报道的两项研究关于同一群16耐火肱骨外上髁炎患者:通过注射自体tenocytes源自髌腱细胞,他们在痛苦中获得了显著的改善,功能评分,和腱出现在MRI在1个月,3个月、6个月和1年(29日),5年随访结果稳定,93%的病人满意度总体(30.]。

4所示。讨论

目前范围审查的主要发现是缺乏高级文学有关病变的细胞疗法的应用程序管理涉及两肩部和肘部,从而使临床医生和研究人员很难清楚地理解这个角色的生物方法来治疗这些退行性损伤。至今,13个研究已经出版和大多数情况下系列,与温和的方法学质量,总体修改显示的科尔曼得分,主要是由于较低的患者数量包括和异质性的过程和治疗协议。由于这些限制,不可能执行一个测深数据的定量分析提取包括试验。

考虑旋转肌附着点病变,即使所有的报告显示良好的作用msc在刺激肌腱愈合和减轻症状18- - - - - -24),有必要区分干细胞的应用程序作为一个孤立的单射疗法或增加在手术修复。特别是,提供初步证据表明,msc可以有助于减少retear率袖口后修复(18,19]。有趣的是,Hernigou等人还发现,移植msc的数量与临床结果:事实上,msc的浓度超过每毫升2500个细胞提供优越的结果(18]。这表明,干细胞的浓度可能结果的关键因素,但目前缺乏理想的干细胞浓度数据应用,也考虑到,即使注入msc执行关闭泵,液体可以留在肩膀,从而稀释注射产品,细胞也可以迁移到峰下空间。注入MSC结合可以使支架的生物相容性可以帮助解决这个问题,所显示金正日et al。19]。关于使用MSC注射隔离治疗,证据的水平很低,许多限制出现(21- - - - - -24]:特别是,研究Centeno et al。23)是影响患者失访的比例非常高,而且,随之而来的使用 溶菌产物防止从理解msc的真正的贡献。其他3研究专门评估MCS注射的影响部分肌腱套撕裂。金等人的组2研究[21,22)结合MSC和PRP在同一注射报告改善功能结果,即使超声波并没有透露撕裂的显著变化的大小。在他们一份2017年的论文(22),他们的表现也是一个体外评价提供的基本原理结合MSC和PRP病变:他们证明这种组合增强tendon-derived干细胞的增殖和迁移,同时防止其异常chondrogenic和成骨分化。在最后审判,由乔et al。24),再次发现,高剂量的msc (10⁸细胞)提供了最好的结果:尽管小样本量的研究,这一发现培养剂量反应领域的进一步研究。有趣的是,这也是唯一的研究,重新审视执行关节镜检查,显示光滑,白、光滑的外观再生腱纤维。关于细胞治疗肘部病变,甚至在这种情况下,证据的总体水平很低只有案例系列(可用25- - - - - -30.]。所有的临床研究报道积极的结果在刺激肌腱愈合和减轻症状在短期到中期随访,无重大并发症与治疗有关。一项研究评估MSC的影响结合关节镜清创:即使作者称好的结果,添加MSC的功效是可疑的,因为没有对照组,关节镜清创仅被认为是一种有效的治疗肱骨外上髁炎(25]。三项研究使用的其他细胞疗法的方法:康奈尔大学等人的影响评估注入collagen-producing细胞从真皮成纤维细胞,在实验室准备(28]。王等人使用扩大自体tenocytes获得髌腱和注入肘、报告结果在1年和5年随访29日,30.]。最后,李等人研究了注入同种异体脂肪MSC收获从人类健康的捐赠者皮下脂肪组织(27]。他们只报道一个小程度的肘关节积液2例,无严重的主要副作用。他们还使用了两种不同剂量的干细胞,倾向于强调更高浓度的干细胞诱导早期临床改善。的肩膀,没有一个清晰定义的最佳剂量的干细胞治疗慢性肘关节病变,即使这项研究带来另一个证据表明干细胞浓度相关作用的结果。此外,本研究是唯一一个使用同种异体的干细胞:可能代表一个优势的可用性和减少病人的发病率,但伦理性考量和缺乏数据的长期安全防止同种异体干细胞的常规使用。

尽管细胞疗法的使用,完善的理由证实的几个临床体外和体内研究,目前临床文献提供了非常低的和弱证据和随机对照试验显示必要的在不久的将来。

除了考虑证据的程度可用的研究中,应该承认其他有争议的方面。首先,标志着不同的应用程序策略interproduct可变性和必须予以强调。事实上,类似于其他生物方法(31日),细胞疗法可以根据以下几点:广泛不同的收获,生产技术,细胞结构,注射用脚手架或其它添加剂,时间和数量的应用程序。所有这些变量使它很难确定的最佳配方采用病变的治疗,和当前临床资料并没有透露任何特定的产品特性和临床结果之间的相关性,唯一可能的异常细胞计数。关于收获的网站,这是证明了形态学和免疫表型的msc来源于骨髓或脂肪组织是相同的32,33]。然而,体外研究表明,脂肪细胞长时间msc是可行的,表现出较高的扩散率和更高的密度33- - - - - -35]。所以,从理论上讲,脂肪MSC可能有一些“生物”优势,但是他们的优势在临床设置还有待证明13]。另一个相关方面的角色是并发治疗,特别是手术,它总是代表一个关节的创伤型压力,即使在关节镜手术。事实上,一方面,msc应该减轻术后炎症反应,促进组织愈合,但另一方面,手术本身可能会减少的再生潜力炎症痛苦诱导msc由于增加关节内环境(36]。基于这些前提,细胞在临床设置的真正作用应该更好的学习没有手术的“干涉”。甚至采用其他生物活性物质(特别是PRP,经常一起注入msc)可能代表另一个混杂变量,尽管初步演示这两个生物制剂的协同作用也在其他骨科疾病37]。在这种情况下,似乎表明“最佳”的识别细胞的治疗策略是远非达成,但也许,这不是“当前”关键在这个特定的领域的研究,仍然是影响巨大的负担在许多国家法规和伦理的限制(38]:所有的报告包含在目前的审查,不仅处理msc还与其它不太常见的来源(成纤维细胞和tenocytes),表明细胞疗法的有益作用的管理病变需要随机对照试验证实了不仅包括临床也适当的成像评估——长期随访。当前缺乏高层次的证据在一定程度上是由于监管和道德限制,特别是在美国和欧洲,部分细胞的使用方法(固有的高成本13]。在费用方面,比较细胞和“传统”前的策略显然是不利的,但在处理病变等退行性疾病,真正的改变游戏规则的方法不是旨在提供暂时缓解症状,但降低复发率。事实上,目前有很多策略来减轻疼痛在肘部病变,但没有一个显示长期耐久性,甚至看着肩袖修复全厚度的眼泪,虽然已报告令人满意的结果,但retear率仍然是一个有关关心外科医生和病人3]。改善肌腱愈合的生物可以代表的战略扩展有利影响的持续时间,减少失败,因此减少再精制和固有的成本。

5。结论

使用基于单元的方法治疗肘部和旋转肌附着点病变显示总体安全性和积极的初步临床结果。最常采用的策略需要使用自体msc是从骨髓,但即使是成纤维细胞和tenocytes已经测试好的结果。细胞可以被注入本地甚至应用作为增加在手术过程中,尽管鼓励临床结果,当前数据不允许支持细胞的常规使用方法和精心设计的相关需要确认他们真正的治疗效果与传统的选择。

数据可用性

所有的数据分析为目的的审查已经包括在手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Berardo迪马特奥和里卡多。拉涅利对本文贡献同样应该视为第一作者。

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