功能恢复后心肌内的脂肪基质细胞注入心脏磁共振成像评估

文摘

的目标是。主要临床关心的是数量不断增加的患者诊断为先进的冠状动脉疾病,缺血性心力衰竭、难治性心绞痛,最有希望的治疗方法之一,这些条件是干细胞治疗。本研究的目的是评估功能改善心肌内注射脂肪基质细胞后,用心脏磁共振。方法和结果。13缺血性心力衰竭患者,左心室射血分数降低,难治性心绞痛,已经取消任何形式的直接血管再生与经胸廓的参加这项研究自体脂肪基质细胞植入。所有患者接受心脏磁共振过程之前和之后的12个月的随访。显著增加中风卷( vs , )和中风容积指数( vs , ),统计趋势增加左心室射血分数( vs , ),和改善心输出量( vs , )在病人postprocedure。指出增强相对区域增厚部分脂肪基质细胞植入。结论。心肌内的脂肪基质细胞移植是一种很有前途的治疗选项选中,缺血性心力衰竭患者症状,保护心肌活力尽管不适合直接血管再生。

1。介绍

引起的缺血性心脏病、心肌的血液供应减少,一直是近年来的主要临床负担。心血管疾病是导致最多的寿命损失年世界各地的病人(1,2]。障碍物的大型和中型冠状动脉通常适合手术(冠状动脉旁路移植:CABG)或血管内(经皮冠状动脉介入治疗:PCI)血管再生过程和短期和长期利益。然而,先进的冠状动脉疾病(CAD)会导致严重钙化的动脉,使病人不能直接血管成形术(3- - - - - -5]。

缺血性心力衰竭(IHF)的特点是典型的呼吸困难的症状,脚踝肿胀,和疲劳,以CAD为根本原因(6]。目前,大量的病人,诊断为IHF或难治性心绞痛,是取消直接血管再生,和估计发病率之间的隔膜,八旬老人,大约是10%7- - - - - -9]。这些“不选择”病人有显著损害生活质量和有限的治疗方案(5,10]。此外,一个明确的症状的严重程度和生存之间的关系已被证明在近20%的情况下,使用12个月的全因死亡率[11]。然而,非侵入性成像心肌可行性应该执行评估资格对于血管再生过程,和心脏磁共振(CMR)是极其有效的indistinguishing不可逆损伤心肌冬眠(12]。

基于当前的治疗指南,新的治疗方法,包括促进抵押品增长,透壁的再分配的血液流动,心脏疼痛综合征和神经调节,被认为是对这些个人,其中,干细胞疗法是最有前途的治疗策略(13]。新血管的形成,干细胞疗法的目标,是一个复杂的新血管形成和集成过程,涉及血管生成,血管生成,arteriogenesis。在血管生成,新生成的微血管内皮细胞的增殖和迁移既存的脉管系统(14]。脂肪基质细胞(ADSCs)已经被王先前在老鼠模型评估et al。15),与心脏功能改善的有前景的结果,预防心室重构和血管生成增强梗死边界区。

然而,关于干细胞治疗的临床有效性的证据仍然是有限的(16]。在目前的研究中,我们从12个月随访心脏功能分析结果,评估使用心脏磁共振成像,后自体ADSC心肌内的植入。

2。方法

2.1。研究人群

15 IHF患者进入本研究按照先前发表的研究协议(17,18]。

短暂,入选标准IHF症状有或没有减少左心室射血分数(LVEF) (NYHA类II或III),稳定心绞痛(CCS二级或更高),并无被选资格直接血管成形术(PCI和CABG)评估当地的核心团队。排除标准包括LVEF不到20%,在6个月内急性心肌梗死在入学之前,恶性肿瘤、肾脏功能障碍(肾小球滤过率< 30 mL / min / 1.73米²),原因不明的血液异常,现有的心脏瓣膜病,要求手术,先天性心脏病、严重的心律失常,对全身麻醉禁忌症,无法执行CMR成像(由于幽闭恐怖症或过敏的对比)。

所有患者签署知情同意书。13名患者完成了12个月的随访,包括CMR后续评估。两名患者退出研究在最后随访的约会。

研究小组的平均年龄是65岁,和LVEF是36.7%(±13.2)前程序。所有患者以前心肌梗塞;入学前5的13个病人(38%)经历了PCI,和3的13个病人(23%)接受CABG(表1)。

2.2。细胞制备和植入

病人被放置在全身麻醉下,脂肪组织(抽脂)收集从腹部;自动吸不是用于收集身体脂肪。随后,脂肪组织受到了净化使用Celution®800 / CRS系统(Cytori疗法,圣地亚哥,CA),根据制造商的指示,获得ADSCs 5毫升的集中从患者获得干细胞被停职的消息。对于细胞净化,我们使用专用的医疗设备,使可靠的和可再生的隔离ADSCs从脂肪组织(19]。通过奔袭minithoracotomy前心墙是可视化,并植入干细胞的平均数量 。ADSC植入网站由mid-left的位置(mid-LAD)前降动脉。收获干细胞悬架是用凤凰结合发货立即交付系统(美国CryoLife),和1毫升的悬架应用在每一个单通道使用激光创建的。没有围手术期并发症的报道,患者在术后第七天出院。ADSC植入被描述的详细协议之前(17,18]。

2.3。CMR:成像协议

屏息,ECG-gated CMR是使用1.5 T扫描器执行Magnetom奏鸣曲大师类(德国西门子,埃朗根)配备一个心脏相控阵线圈。电影和形态学成像进行左心室两院,four-chamber,顶端,烈度极震区视图,包括整个左心室(LV)。电影成像是使用稳态自由进动平衡执行梯度回波技术(切片厚度8毫米,没有差距,矩阵 ,平面分辨率 ,TR / TE 39/1.1女士,翻转角度59°)。十分钟后静脉注入0.15更易/公斤体重gadobutrol (Gadovist,拜耳先灵葆雅制药,柏林,德国),后期gadolinium-enhanced (LGE)使用t1加权成像进行分段inversion-recovery脉冲序列(切片厚度8毫米,没有差距,矩阵 ,平面分辨率 ,TR / TE 650/4.9女士,翻转角度30°,TI正常心肌设置为null)。

2.4。CMR:图像分析

电影和lg电器图像评估离线使用专用软件(质量,莱顿,荷兰)由一个独立的观察者,盲的临床资料。

电影图片:心内膜和心外膜LV边界是使用极震区概述图像计算舒张末期容积(类别)、收缩末期容积(ESV),中风量(SV)、心肌质量,和EF。

LGE图片:定性评估的存在和位置hyperintense病变与hypointense使用LGE图像执行可行的心肌。影响部分的数量计算,心肌壁厚的transmurality得分使用LGE图片如下:0(没有LGE), 1(1 - 25%), 2(26 - 50%), 3(51 - 75%),或4 (76 - 100%)。

2.5。健康状况和生活质量

健康状态评估的基础上,简式健康调查(SF-36),常用在心脏康复研究[20.]。分数对物理功能(PF), role-physical (RP),身体上的疼痛(BP)、一般健康(GH)、活力(VT),社会功能(SF)、情绪(RE)和心理健康(MH)分别计算基线,术后6个月和12个月与100年最大的为每个类别的生活质量。

2.6。统计分析

定量的研究成果提出了 或中位数(四分位范围)在适当的时候。定性研究结果作为原始数据和/或百分比。统计测试执行相关样本配对 - - - - - -测试或Wilcoxon符号秩检验,在适当的时候。弗里德曼的测试是用于分析观察期间的生活质量的变化。为分类变量,McNemar检验法测试应用。统计分析了使用STATISTICA 13.3(美国StatSoft,塔尔萨)。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

这项研究是由波兰国家科学中心(合同号UMO-2011/03 / B / NZ5/01437)。这篇文章是由约翰·保罗二世的科学基金医院,克拉科夫,波兰(没有。FN5/2021 J.K.K.),和盖隆大学医学院。这项研究是生物伦理委员会批准的地区医疗室在克拉科夫,波兰(批准号115 / KBL /石油/ 2012)。

3所示。结果

术前,所有受试者左心室收缩功能受损。12个月postprocedure,显著改善指出SV(83.05毫升preprocedure vs 93.83毫升postprocedure; )和中风容积指数(产品类别;43.27 mL /米²preprocedure vs 48.72毫升/ m²postprocedure; ;图1、表1)。此外,LVEF基线水平相比略有增加(postprocedure preprocedure 36.72% vs 39.69%; ;图1;表2)。重要的是,更高的SV / SVi造成一般不变类别,或产品类别索引(EDVi),并降低的LV(表2)。LV复苏也观察到的增加心输出量和心脏指数(CI);2.6升/分钟/ m²vs 2.9 L / min / m²; ;表2)。在整个研究心肌质量保持稳定。

此外,CMR volume-time曲线的分析并没有显示任何变化在射血率峰值指数(妖精),这是每个产品类别的LV的比例,填充率峰值指数(PFRi),这是再生能源比LV的产品类别,和峰值射血时间(表2)。改善心肌增厚段ADSCs交付和在地区提供的小伙子动脉(表3)。CMR的发现包括改善向内运动和室间隔心肌增厚,与LVEF相应增加(图2)。

在12个月随访,没有死亡,没有ADSCs植入相关不良事件报告。两个病人(15.4%)再入院需要医院因心脏原因(与成功的药物治疗心力衰竭症状恶化优化)。生活质量改善术后12个月的PF ( ),英国石油公司( ),和GH ( )(图3)。

4所示。讨论

CMR是极其有效的评估心肌缺血和心肌功能的心力衰竭(HF)患者和CAD (6]。尽管先前的研究显示干细胞疗法的有效性方面的整体功能恢复(21,22),据我们所知,这是第一个显示心肌的可行性的改善治疗区域通过使用一个精确的协议CMR-based评估。增强心肌增厚是观察到ADSC植入网站,与未经处理的地区,相对减少增厚(表3;图2)。直接治疗观察一个巨大改善地区(段7、11、12、13和16)或提供的小伙子动脉(部分1、2、7、8、13、14岁和16岁),这是最近的血管植入网站。复苏还指出地区(段6、12、15和16)位于距离植入网站,提供的小伙子动脉(表3)。因此,巨大的复苏,不限于前壁段,突显出ADSC植入术治疗的好处。

尽管样本量小,显著改善左室收缩功能(图1)。此外,产品类别和ESV LV在心力衰竭的预后价值管理(23];因此,观察到稳定的产品类别和轻微的减少ESV LV在12个月的随访表明潜在的抑制LV改造进程。使用类似的评估疗效端点在丹麦多中心研究6个月随访期间,双盲,安慰剂对照协议(24]。然而,目前的研究提供了新的辅助指标的收缩和舒张功能,如仙女和PFRi,微小的变化观察到。这些指标,包括经典的和我们的新指标,解决LV功能改进后治疗。

观察到增强心肌增厚和左心室功能符合最初的6个月为这个试验结果报告(17]。以前,我们描述缓解心绞痛和增加超音波检查发现LVEF评估。同样,在健康状况和生活质量显著改善,根据病人的自我评价与SF-36问卷调查,发现在1年随访期间。

此外,医院再入院患者中高频仍然是一个伟大的医疗卫生问题,达到41%的年增长率为波兰人口根据最近发表的数据(25]。在我们的学习小组中,仅2例(15.4%)需要再次入院后12个月内因心脏原因的过程。药物治疗的优化可以缓解症状,患者出院后7和10天,分别。

毫无疑问,干细胞疗法仍在不断改进,需要进一步调查。然而,正如没有ADSC植入相关不良事件报告在12个月内随访在这项研究中,该过程可以被认为是一个安全的治疗选择高度有症状的患者。ADSCs先前已经调查过雅典娜试验;然而,经皮传递协议是与神经系统并发症,导致过早终止(26]。经胸廓的方法,提出了在我们的研究中,允许一个安全的和精确的交付所需的地区(18]。然而,最大的结果,国际多中心,双盲,安慰剂对照研究评估的有效性直接心肌内的ADSC注入(科学)仍在等待27]。

先前一些干细胞系已经调查过,结果从心脏衰竭的间充质基质细胞疗法(MSC-HF)试验最近发表(28]。MSC-HF试验是一个随机、双盲、安慰剂对照,试验研究心肌内注射自体骨骨髓来源间充质基质细胞(msc) IHF患者。评估端点和CMR协议类似于那些在我们的研究中,和观察到的LV功能改进后MSC注射类似于我们的研究有不同的干细胞系。ADSCs选择在这项研究中,因为他们能够分化成不同的细胞谱系和治疗效果依赖于旁分泌分泌。脂肪组织包含一个多细胞的间质分数高人口比例的msc及CD34 +干细胞。因此,ADSCs显示更强的增殖潜力比骨骨髓来源干细胞(14,29日,30.),使ADSC植入一个突出的治疗选择。

我们的研究包括的主要局限性小样本大小和缺乏对照组。应该注意的是,所有科目获得最佳药物治疗至少12个月前的操作和整个随访期继续治疗。因此,研究设计不允许明确的关于应用治疗的有效性的结论。尽管如此,这项研究提供了新颖的信息,包括成功实现的CMR心肌可行性评估协议。

总之,一个适当的资格与CMR-assessed可行性协议可以帮助选择最好的候选人间接血管再生治疗的安全性和有效性。IHF患者症状,不能进行直接血管再生,使用CMR-based评估选择,可以考虑经胸廓的ADSC注入作为一个安全的替代治疗方案心绞痛症状,改善LV生存能力。

数据可用性

源数据将作为辅料存放文档提供匿名数据。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由波兰国家科学中心(合同号UMO-2011/03 / B / NZ5/01437)。这篇文章是由约翰·保罗二世的科学基金医院,克拉科夫,波兰(没有。FN5/2021 J.K.K.),和盖隆大学医学院。

补充材料

“原始数据激光ADSC”提交补充文件与原始,匿名数据被用于计算。(补充材料)

引用

1. a . p . Ambrosy g . c . Fonarow j·巴特勒et al .,“全球卫生和经济负担的住院治疗心力衰竭:心力衰竭住院登记的经验教训,”美国心脏病学会杂志》上,卷63,不。12日,第1133 - 1123页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Pikala i Maniecka-Bryła,“15年来由于心血管疾病死亡率趋势在波兰使用标准的预期寿命损失年,2000 - 2014,”Kardiologia波兰,卷75,不。10日,1033 - 1040年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. t·d·亨利,d .帕梅拉,e·m·班•乔林科尔,”治疗难治性心绞痛的患者不适合血管再生,”自然评论。心脏病学,11卷,不。2、78 - 95年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e·m·班•乔林科尔·e·m·欧曼r .庙et al .,“慢性先进的冠状动脉疾病的临床和研究问题第二部分:试验设计,结果,和监管问题,“美国心脏病杂志,卷155,不。3、435 - 444年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. t·d·亨利·e·m·班•乔林科尔,r .卡地亚et al .,“冠状动脉疾病患者不适合血管再生:定义、一般原则、分类,“加拿大心脏病学杂志》上,28卷,不。2,S50-S59, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . Ponikowski a . a . Voors s·d·安加et al .,“2016年ESC指南急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗:工作组的诊断和治疗急性和慢性心力衰竭的欧洲心脏病学会(ESC)开发的特殊贡献心力衰竭协会ESC (HFA),“欧洲心脏杂志》上,37卷,不。27日,2129 - 2200年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . m . Redfield s·j·雅各布森,j·c·伯内特·d·w·马奥尼,k·r·贝利和r . j . Rodeheffer”社区的负担,收缩期和舒张期心室功能障碍:欣赏心力衰竭流行的范围”《美国医学会杂志》,卷289,不。2、194 - 202年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g . Bleumink a . Knetsch m . Sturkenboom et al .,“量化心力衰竭流行:患病率,发病率,鹿特丹终生风险和心力衰竭的预后研究中,“欧洲心脏杂志》上,25卷,不。18日,第1619 - 1614页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. f对c·塞卡t·莫塔et al .,”欧洲西南部慢性心脏衰竭的发病率:雪佛兰景程的研究中,“欧洲心脏病杂志》上,4卷,不。4、531 - 539年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. t·d·亨利,d .帕梅拉j·s·霍奇斯et al .,“难治性心绞痛患者的长期生存。”欧洲心脏杂志》上,34卷,不。34岁,2683 - 2688年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . p . Maggioni Dahlstrom, g . Filippatos et al .,“欧元bservational研究项目:地区差异和1年随访结果心力衰竭试验调查(ESC-HF飞行员),“欧洲心脏病杂志》上,15卷,不。7,808 - 817年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. o . Bondarenko案,a . m .发现g . p .麦肯和a . c . van Rossum”在慢性缺血性心肌功能障碍患者血管再生:从心血管磁共振成像,”欧洲心脏杂志》上心血管成像,13卷,不。12日,第990 - 985页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . Knuuti w . Wijns a Saraste et al .,“2019年ESC慢性冠状动脉综合征的诊断和管理指南,”欧洲心脏杂志》上第41卷。。3、407 - 477年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. k . Szoke和j . e . Brinchmann简洁点评:治疗脂肪tissue-derived血管生成细胞的潜力,”干细胞转化医学,1卷,不。9日,第667 - 658页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 邓j·l . Wang, w .田et al .,“脂肪干细胞是治疗心力衰竭的有效单元的候选人:老鼠心脏的成像研究先生,”美国生理学杂志》上。心脏和循环系统的生理,卷297,不。3,H1020-H1031, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 朱j . k . h . Yu Lu, j . Wang“干细胞治疗缺血性心脏病,”英国医学公告,卷121,不。1,第154 - 135页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . Konstanty-Kalandyk k . Bartuśj . Piątek et al .,“中期结果transmyocardial激光血管再生与心肌内的注入脂肪基质细胞衍生严重的难治性心绞痛,”Postepy Kardiol Interwencyjnej,14卷,不。2、176 - 182年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Konstanty-Kalandyk j . Piątek a Chrapusta et al .,“使用脂肪基质细胞治疗慢性缺血性心脏病:安全性和可行性研究,“Kardiologia波兰,卷76,不。5,911 - 913年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j·k·弗雷泽,k . c . Hicok r·沙纳·m·朱s Miller和d . m .的手臂,“Celution®系统:自动处理脂肪再生细胞在功能上封闭的系统,”伤口护理的发展,3卷,不。1,38-45,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. j . Tylka和r . Piotrowicz生活质量问卷SF-36——波兰版本”Kardiologia波兰,卷67,不。10日,1166 - 1169年,2009页。视图:谷歌学术搜索
21. k . Schenke-Layland b . m . Strem m·c·乔丹et al。”脂肪tissue-derived细胞改善心肌梗死后心脏功能,“外科杂志》的研究,卷153,不。2、217 - 223年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. e . c . perinatal r . Sanz-Ruiz p·l·桑切斯et al .,“脂肪派生再生细胞缺血性心肌病患者:精确的试验中,“美国心脏病杂志,卷168,不。1,页88 - 95。e2, 2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. s d·所罗门n . Anavekar h . Skali et al .,“射血分数对心血管的影响结果在一个广泛的心脏衰竭的病人,”循环,卷112,不。24日,第3744 - 3738页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j .卡斯特鲁普m·休乌即Gustafsson et al .,”原理和设计的第一个双盲,安慰剂对照试验与同种异体脂肪tissue-derived基质细胞治疗缺血性心力衰竭患者:丹麦二期多中心的一项研究中,“干细胞国际卷,2017篇文章ID 8506370、8页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . Dobrowolska p . Miękus m .Świątczak g . Raczak和l . Daniłowicz-Szymanowicz”两年,病人住院治疗失代偿性心力衰竭的预后地区综合医院,”Kardiologia波兰,卷79,不。3、302 - 310年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t·d·亨利,c . j . Pepine c·r·兰伯特et al .,“雅典娜试验:自体脂肪再生细胞难治性慢性心肌缺血与左心室功能障碍,”导管插入术和心血管的干预措施,卷89,不。2、169 - 177年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c . Paitazoglou m·w·伯格曼b Vrtovec et al .,”欧洲多中心研究的基本原理和设计在干细胞治疗缺血性心脏疾病Non-treatable(科学),“欧洲心脏病杂志》上,21卷,不。8,1032 - 1041年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a . b . Mathiasen a . a加尤姆表示大肠Jørgensen et al .,“骨骨髓来源间充质基质细胞治疗缺血性心力衰竭患者:MSC-HF审判的最后四年随访,”欧洲心脏病杂志》上,22卷,不。5,884 - 892年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . j .歌和r·唐纳利”,外周动脉疾病的治疗性血管生成:生物技术能产生有效的侧支循环?”欧洲杂志的血管和血管内手术,28卷,不。1,合唱,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d . a . De Ugarte k . Morizono a Elbarbary et al .,“比较multi-lineage从人类脂肪组织和骨髓细胞,”细胞、组织、器官,卷174,不。3、101 - 109年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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