骨基质重建和炎症因子的时空模式

文摘

骨细胞外基质(ECM)含有有机和矿物成分。建立和ECM的降解过程与空间和时间模式,特别是在ECM的昼夜节律。这些模式负责骨的物理和生物学特性。模式的干扰破坏骨基质重塑,导致不同的骨骼疾病,如成骨不全症(OI)和骨折。此外,主要监管因素和炎症因素也跟着昼夜节律。研究表明,这些因素在骨ECM的昼夜节律振荡可能影响免疫反应之间的交互和骨形成。更重要的是,特定的微环境内的间充质干细胞(msc)提供组织重塑再生潜力。在这次审查中,我们总结先进的ECM空间特征和周期性的骨头ECM模式。重要的是,我们关注immunoinflammatory系统之间的内在联系和骨形成根据监管因素在骨ECM的昼夜节律。和我们的研究小组强调multipotency msc的微环境。 The advanced understandings of bone ECM formation patterns and MSCs contribute to providing optimal prevention and treatment strategies.

1。介绍

骨基质是由有机成分(25%)、无机化合物(65%)、水和结构(10%)。有机基质主要由I型胶原蛋白和noncollagenous蛋白质。有几种noncollagenous蛋白质:γ-carboxyglutamic acid-containing蛋白质、糖蛋白、唾液蛋白、蛋白聚糖和酶(1]。他们主要来自前成骨细胞矿化。无机基质主要是差水晶羟磷灰石(HA)与小微量元素(2]。这些成分可以传递信号,影响粘附、迁移、增殖、凋亡、分化的上皮细胞相互作用[3]。骨ECM成分破坏平衡的失调ECM重塑和影响骨化。

骨基质是一个高度动态的结构,不断进行控制重组(3]。体系结构和时态模式在这一过程中起着至关重要的作用。成骨细胞基质蛋白存入片晶取向交替平行或垂直主应力轴的结构,矿物矩阵随后存款在[4]。矿石从非晶态成分矩阵成熟哈,这取决于基质小泡(MVs)和MV-like粒子发芽从造骨细胞到产品磷酸去除质子解放在磷酸氢钙盐沉积。他们晚期由初期的胶原原纤维嵌入纤维相互作用和随后的约束。除了空间的订单,我们的研究小组倾向于注意骨ECM的时间模式。最近的研究表明,矿化周期期间microcrystallization [5]。此外,I型胶原分泌的ECM显示昼夜节律和运输过程,表明骨ECM可能显示昼夜节律的形成过程(6]。此外,基质金属蛋白酶(MMPs)的控制下,可以降低矩阵是昼夜节律(7]。这些模式维持正常形态结构和生物功能的骨头。当这些空间和时间模式干扰,ECM重塑是杂乱无章的。这个障碍减少骨的刚度和强度,增加骨折的风险和其他骨疾病。

多个监管因素和信号通路参与调节骨形成在骨ECM重塑,尤其是转化生长因子β(TGF -β)信号,骨形成蛋白(BMP)信号,免疫系统和炎症因素(8]。因为这些因素在骨基质的形成扮演重要角色模式,他们也可以显示生理振荡。此外,研究表明,生物钟控制immunoinflammatory反应(9]。昼夜节律可能影响免疫反应之间的交互和骨形成。因此,这些炎症因子的免疫系统或信号通路后昼夜节律可以作为治疗骨修复的目标。

ECM和信号因素构成了msc的特定微环境,这对于组织再生是至关重要的。根据他们的利基市场,骨头marrow-resident msc具有multipotency和自我更新的能力。他们可以直接迁移到受损组织,增殖,分化成多种组织类型(10]。具体来说,的旁分泌功能检查参与组成分泌腺MSC-produced负责组织再生,与免疫调节、抗炎效果,和血管生成(11]。和msc与旁分泌细胞外囊泡(EVs)。各种支架的进步可以诱导msc的导航和分化成特定细胞系(12]。msc的交互和支架连接支架的物理性质和表面修改(13]。和支架提供良好的微环境和充足的营养,促进血管生成和免疫调节,这是与组织再生(14]。

在这次审查中,我们总结I型胶原蛋白的形成,哈哈。我们研究小组审查的最新进展和提供了新的理解正常骨ECM重塑有关ECM的空间和时间模式。我们还在病理条件下分析这些模式的干扰。此外,我们注意到骨头炎症因素ECM的昼夜节律。最后,我们关注的功能msc multipotential内微环境和组织再生的生物材料。这些先进的理解可以为骨修复提供新的治疗策略。

2。骨的主要成分合成ECM的形成

2.1。I型胶原自组装过程

I型胶原蛋白形成三螺旋结构有两个相同的α1链和一个不同α2链[15]。成骨细胞的核糖体上的粗面内质网(r)的代码α1,α2后各自多肽链Col1α1和Col1α2基因。然后,多肽链运输形式的胶原分子信号肽的识别。信号肽切除后胶原分子进入ER。在ER取决于合适的链识别和heterotrimer大会ER-resident陪伴分子的相互作用,包括Serpinh1 (HSP47),蛋白质绑定免疫球蛋白(毕普)prolyl 3-hydroxylation (CRTAP,LEPRE1,PPIB)复杂,peptidyl-prolyl顺反异构酶(PPIases) [16]。羟基化脯氨酸的好处与水为氢债券和其他氨基酸在胶原蛋白链。此外,糖基化和赖氨酸负责交联形成的羟基化,可后来转变为自对准的稳定成熟酶使交联胶原蛋白分子(图1)[17]。借助热休克蛋白,胶原分子进入高尔基体进行进一步的修改。这些转译后的修改(天车)的总体结构和力学性能是至关重要的。

胶原分子包含小终端球状prodomains称为氨基酸(N)和羧基末端(C -)。当胶原分子转化为原胶原分子,蛋白酶水解终点到终端端肽(16,18]。这些胶原蛋白分子上东方平行 - - - - - -在一个微纤维轴。这些分子之间有部分重叠。它产生一个明显的周期性称为 - - - - - -乐队在哪里 ,包括区域与直接通道的差距和重叠区(19]。此外,胶原蛋白分子quasi-hexagonal紧密堆积的方式(20.]。分析指出,unmineralized胶原原纤维组织三斜晶系的上层建筑,包括微纤维只有一定程度的横向组织(4]。此外,每个微纤维包括5个1 d交错,扭曲的胶原蛋白三螺旋分子(4)(图1)。

2.2。两个在ECM成矿机制

越来越多的证据支持,MVs MV-like粒子调解矿物矿化。他们是小型的膜粒子质膜的软骨细胞出芽,成骨细胞和成21]。透射电子显微照片显示胶原原纤维是毗邻MVs与晶体形成。此外,造骨细胞之间有一个空间和MVs,有很多像钙离子^{2 +}和阿宝₄³⁻。这些离子监管形成由Ca HA和维持体内平衡^{2 +}和阿宝₄³⁻MVs的离子泵。细胞内三磷酸核苷(凭)转换成胞内π(iPi)腺苷三磷酸酶(atp酶),和焦磷酸胞内池(iPPi)也有助于他们将通过细胞内焦磷酸酶(iPPase)。然后,iPPi分泌出MVs胶着蛋白质⊙用途制造(),和iNTP传输到ECM细胞外PPi (ePPi)。iNTP也可以通过核苷酸转变成iPPi焦磷酸酶磷酸二酯酶1 (NPP1)。通过组织特异性的细胞外PPi和iNTP水解π碱性磷酸酶(TNAP)。与此同时,细胞内的钙^{2 +}和他们也转化为矩阵。π和Ca^{2 +}合成HA沉积在胶原原纤维21]。另一方面,Ca^{2 +}和阿宝₄³⁻被安置到MVs通过膜联蛋白途径和类型III Na吗⁺/ PO₄³⁻转运蛋白Pit1 2内稳态。

然而,它已被观察到,在MVs矿物晶体合成碱性phosphatase-deficient老鼠(22),这表明还有另一个矿化机制。PHOSPHO1、矩阵泡膜相关磷酸酶与phosphoethanolamine胆碱磷酸激活磷灰石晶体的形成和水解磷脂基质小泡膜(23]。根据研究,MVs特别充满的细胞膜磷脂酰丝氨酸(PS)和酸磷脂、结合膜联蛋白和允许大量的Ca^{2 +}进入MVs [24]。脂质膜的MVs可能成核的网站,和Ca^{2 +}π,和其他一些在MVs构成特定的蛋白质结构,HA晶体可以结晶(25),随后进一步进入胶原原纤维和矿物晶体生长(图2)。

3所示。的空间结构和时间模式骨ECM重塑

I型胶原蛋白和无机矿物构成骨ECM的基本结构框架。自骨ECM是高度动态的,进行控制重组,这些成分的形成和退化可能是常规。定期更改负责ECM结构,刚度和生物功能。除此之外,这些订单模式有助于骨骼疾病的研究和个性化的发展精确治疗。

3.1。周期性和昼夜节律实现精确的规定

附件I型胶原蛋白起着重要的作用在成骨细胞,增殖,分化,提供骨生成。它提供了对osteoblast-lineage细胞支架和矿物晶体。此外,适当的胶原蛋白形成和组织与强度有关,postyield菌株和断裂韧性26,27]。最近的研究证实,昼夜节律在蛋白质的选择性机制内稳态维持ECM结构和功能。张等人证明的运输procollagen-I (pc)成纤维细胞的胶原蛋白分泌途径是生物钟的控制下。的蛋白质,分别控制出入口的ER和高尔基是24小时有节奏的,包括SEC61 TANGO1, PDE4D, VPS33B [6,28]。此外,皮卡德等人表明,毕普生物钟的控制下,参与胶原蛋白的分泌过程,帮助胶原蛋白折叠(见图1)[29日]。在时钟^Δ19老鼠有缺陷的生物钟,胶原蛋白和纤维的结构异常。它还降低弹性模量和最大负载28]。在另一个病理状态,胶原蛋白错误折叠链的ER激活的蛋白质反应(UPR) OI伴侣的帮助下增加或突变蛋白降解[30.]。甘氨酸替换在OI推迟胶原蛋白折叠,导致overmodified胶原蛋白和可能破坏分泌过程(31日]。overmodified正常胶原蛋白隐性OI的增加直接影响账户的风险过高的羟基化和糖基化在细胞外基质。研究骨生物标志物之一的女性接触的睡眠与昼夜中断(SRCD)。这些女性的初步数据表明,氨基的内容前肽的I型胶原减少女性和年轻C-telopeptide增加的内容。另一项研究表明快速抑制n端前肽I型胶原在男性SRCD [32]。这两个研究结果表明,昼夜节律的调节异常破坏胶原蛋白的形成模式和抑制骨形成(33]。

研究表明,刚度、断裂强度和鲁棒性的骨头和I型胶原蛋白时增强HA晶体有效承担压力应用到胶原蛋白。的矿化周期期间microcrystallization透射电子显微镜,pH-dependent字符发生周期性的胶原蛋白(5]。时间分辨的一项研究显示,磷酸钙粒子存在外24小时后的纤维。这些粒子方法空白区和显示弥漫性乐队ACP的特征。然后,HA晶体在ACP 48 h后开始合成。72 h后,扩展电子致密的晶体纤维收集,一般镶嵌在一个稠密矩阵。它表明,建立骨ECM可能遵循周期性。一般来说,在细胞外基质矿物的形成取决于Ca和P的新陈代谢。血浆Ca含量呈现24小时昼夜峰有节奏的变化,据报道,和血浆P遵循昼夜节律与高峰在晚上(34]。搪瓷是最矿化组织从造釉细胞分泌细胞。釉质微晶形成釉质棱镜,这显示cross-striations通过偏振光。这些cross-striations与每日通过扫描电子显微镜(35]。的Amelx作为differentiation-specific产品显示造釉细胞中有节奏的振荡。此外,矿化搪瓷的其他基因表达也有节奏的,喜欢的Nbce1和Car2。它表明,合成和釉质矿化与昼夜节律(35,36]。中断模式的增量在釉质中发现老鼠的视交叉上核切除,也意味着生物钟的关系(37]。昼夜节律也观察到在其他矿化矩阵像老鼠的牙本质矩阵的节奏行苏木精,甲苯胺蓝和硝酸银染色。它形成连续的微观生长线内牙冠和根38]。radioautography研究表明的结合³成H-proline和昼夜节律。脯氨酸是重要的氨基酸胶原蛋白和noncollagenous牙质矩阵,这意味着昼夜节律出现在胶原蛋白分泌(39]。

火山泥等人证明光钙化率约为2.3倍,和有一个滞后阶段的钙化或从白天到夜晚的晚上天氨基酸前体运输到有机基体(40]。此外,动物模型暴露在心境稳定药物丙戊酸有睡眠问题。这可能是由于改变生物钟基因的表达。同时,微分表达式collagen-encoding基因可能会导致细胞外基质干扰信号。据报道,这个过程是相关改变的脑皮质发育(41]。这两个研究结果表明,胶原蛋白的矿化过程从矿物质可能符合昼夜节律。

基质金属蛋白酶在骨ECM降解更有效地采取行动。生理相关温度振荡改变MMP-2和MMP-9的活动。MMP-9的活性被抑制抑制热休克转录因子1(BMAL1),这是负责外围昼夜节律(42]。此外,MMP-9活动改善后轻微跑步机锻炼,和组织的表达抑制剂metalloproteinase-1 (TIMP-1)是不变的,这表明运动触发MMP-9激活在海马体(43]。骨关节炎的变化是推动在雄性老鼠无序光暗周期(LD)由于可见增加基质金属蛋白酶和减少合成的介质(7]。此外,物理位置和时间框架MMP的酶活性是肿瘤恶化的生理角色的基础(44- - - - - -47]。MMP-9在肿瘤脉管系统中扮演特定的角色,细胞凋亡、炎症、和生长信号(47]。此外,病理纤维化也与癌症有关48]。因此,MMP的活动模式矩阵重构甚至影响到系统内稳态。

3.2。一步步的组件集成遵循规定的订单

在所有的骨骼疾病,骨折是一个严重的临床问题。适当的骨骼ECM组件的集成提供了坚实的支持骨自负。ECM架构的障碍将会改善骨骼脆弱和增加骨折的风险(49]。如今,生物材料在骨再生也集中在骨矿化程度,羟磷灰石晶体大小,和骨头ECM的精确微体系结构,如钙磷酸盐陶瓷(50]。在仿生设计,这些合成骨移植替代物显示相似或更近的表现的更好的理解骨基质形成模式。

有机基体和矿物质组装碎片形分层架构以自下而上的方式(51,52]。关于建立骨基质,它也遵循分层模式(图3)。现有证据表明骨高度重视有机基体的组装和精确调节的矿物晶体成核和生长53]。无定形磷酸钙(ACP)转换成HA晶体成核的空白区域内胶原纤维在体内和体外54,55]。第一个HA晶体是针状的,这取决于通道形状。胶原原纤维控制intrafibrillar成核通路,降低成核能量势垒(56]。ACP-pAsp(研究)有一个负的表面电荷和入口网站有积极的净电荷和自己的静电势能最低。正电和负电的交互至关重要的是推动ACP的原纤维(55]。此外,这些晶体生长不懈的 - - - - - -纤维轴将重叠区域,导致胶原蛋白分子的重新排列。它与一枝重合/蜡CaCO数据₃。最终,针状的晶体弯曲成之字形的HA血小板 - - - - - -轴,甚至合并成小栈。

磷灰石晶体跟随一个不对称,巧妙地向外伸展的组织模式在连续的胶原基质。HA晶体东方 - - - - - -轴的微纤维在一个额外的衍射环~ 2.8,导致得面目全非,衍射57]。这些衍射来自多个格子的飞机。他们HA血小板时伴随的飞机由> 60°使定向变异,表明HA血小板是单向地导向。并推导出~±20°的角分布在这些取向的层析建设150晶体。其他晶体取向只能通过将胶原蛋白分子生长,它假定HA晶体取向取决于胶原蛋白的限制,而不是化学相互作用[57]。对于额外的原纤化,晶体聚合和致密prenucleation集群形成球形ACP,中间产品在成核通路。和矿物晶体组装在无侧限空间没有一个特定的方向(58]。针状矿物粒子大约与额外的胶原原纤维和邻近的胶原纤维,构建一个闰cross-fibrillar网络(59]。研究表明,ECM纤维的密度和方向控制免疫细胞迁移。宽松的纤连蛋白和胶原蛋白促进T细胞活性,这可能影响骨组织重建(3]。

一般来说,统一的板状结构之间的差距包含noncollagenous蛋白质,多糖,无序磷酸钙,结构水60]。这些元素是有利于通过保持弹性和韧性高纵横比单一晶体。结构水是胶原蛋白之间的界面剂和哈。它集中进行交互的无机矿物当无序层矿物包括晶核。根据先进的固态核磁共振(ssNMR)实验中,矿物的无序层由Ca^{2 +},HPO₄²⁻、有限公司₃²⁻具有较强的亲水性,水,。这种结构具有缓冲能力和提供了离子交换的化学环境,允许协调反应的酸度介质在生理条件下(61年]。此外,范德华引力引起的结构水提高矿物血小板之间的相互作用,导致当地的叠加和磷灰石血小板的取向。柠檬酸和许多noncollagenous蛋白质参与协助矿产渗透intrafibrillar矿化。他们提出了额外的纤维矿化中扮演特定的角色,占骨矿物含量(55,62年,63年]。

骨基质形成、组织、取向和化学修改提供物质支持和恰当地调节刚度(45]。此外,结构完整性影响骨骼的形态和生理功能通过调节成骨细胞和破骨细胞的行为。它强调空间架构和周期性的ECM重塑负责骨生成模式。和先进的理解应该进一步研究骨修复的新疗法。

4所示。监管因素在骨基质与昼夜节律

它表明,昼夜节律调节骨基质形成和重塑通过直接影响ECM组件表达式。此外,骨基质是充满监管因素,装修期间被释放。这些因素起到了至关重要的作用在调节胶原蛋白和无机很重要,比如TGF -β、我国和炎症因子(64年]。这可能表明,这些监管因素也可以有节奏的。因此,生物钟可能通过调节骨缺损修复的新治疗策略监管因素。

4.1。两个主要监管因素可能显示骨生理振荡ECM重塑

TGF -β是一个特殊的诱导物中细胞因子在体外和体内65年,66年),主要由成骨细胞的骨基质和存入latency-associated蛋白质(圈)。激活TGF -β需要监测骨吸收,撞出一圈(67年]。TGF -β可以表达下调RANKL /功能分泌比抑制破骨细胞分化,虽然可以提高osteoclastogenesis通过连接与破骨细胞受体(8]。TGF -β参与促进胶原蛋白的形成通过增加表达式Col1α1和Col1α2(68年]。Kahai等人已经观察到COL5A1(α1)表达增加当MC3T3-E1细胞与TGF -βNorthern 1。TGF -β针对COL5A1信号显示成骨的潜在的治疗在体外和体内。它还发现TGF -β响应元件(Tβ重新)存在的上游Col1α1转录起始站点在老鼠身上,它可以激活Col1α的协助下各种受体复合物,如Smad2 / Smad3 Smad4 [68年,69年]。和Smad7抑制Smad2的活动/ Smad3 Smad4复杂(图4)。进一步的研究报告,Runx2 TGF -是一个重要的目标β/ Smad3调节骨ECM质量。TGF -β/ Smad3抑制Runx2通过直接接触Runx2 Runx2-binding DNA序列的成骨细胞分化的基因。Runx2的抑制导致骨钙蛋白启动子的转录镇压。在这个过程中,组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)招募细胞核Runx2的控制/ Smad3复杂,形成稳定的Smad3复杂,Runx2, HDAC Runx2-binding DNA序列。骨ECM hypomineralized HDAC3-deficient老鼠的硬度和弹性模量降低。这种机制对比的肌原性的转录镇压TGF -β/ Smad3,不涉及HDAC招聘(70年]。研究表明,TGF -β影响Runx2表达抑制骨矿化和骨生成MAPK信号通路,独立于Smad3 [71年,72年]。古典MAPKs包括细胞外signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2), p38激酶,c-Jun n端激酶(物)。磷酸化改变增长factor-activated激酶1 (TAK1)新兵转化生长因子β激活kinase-binding蛋白质1启动增殖蛋白激酶激酶- (MKK) p38增殖蛋白激酶(p38 MAPK)或当TGF - MKK-ERK1/2信号通路β连接到它的受体。然后,p38 MAPK通路直接调节Runx2的表达。MAPK-ERK通路减少Runx2的表达上调的表达SMAD泛素化调节因子1 (SMURF1),这是一个重大的泛素连接酶调解Runx2的蛋白酶体降解(图4)[8,72年]。简而言之,TGF -β作为骨ECM的关键调节因子调控网络。它表明,BMAL1在人类OA软骨破坏。和损失BMAL1减少了磷酸化Smad2/3 [73年]。除此之外,BMAL1促进TGF -β1-induced profibrotic活动的成纤维细胞,激活TGF -β1提高了转录诱导BMAL1(74年]。这些结果表明,TGF -β是由生理基因控制的。和更多的研究应该集中在交互的TGF -β并在骨ECM昼夜节律。

我国是TGF -的成员β总科。我国可以抑制TGF -β介导纤维化基因表达式通过激活Smad1/5/8 [75年]。Runx2的交互和BMP / TGF -β激活Smads是骨生成的关键(76年]。BMP6^{- / -}成纤维细胞表现出更多的强化胶原蛋白收缩比的控制细胞通过一个自由浮动的胶原蛋白收缩试验,和的表达Col1α1提高在BMP6^{- / -}成纤维细胞,这与AP-1相关联。升高的表情AP-1家人c-Jun可以加速细胞外基质的生产,和BMP6承认它作为一个负面AP-1活动的监管机构(77年]。据报道,BMP2的组合和血管内皮生长因子(VEGF)对骨矿化和表达都有好处的有机基质。短期BMP2表达式是诱导骨形成不可或缺的。BMP2极其老年病的增加骨钙素(78年,79年]。BMP7诱导成骨细胞的分化标记物的表达,促进钙矿化(图4)[75年,80年]。这些研究表明,我国负责ECM重塑和骨形成。然后研究证明Bmp2和Bmp6信使rna水平与褪黑激素水平,昼夜节律(81年]。敏等人观察到BMP2表达式是衰减的Bmal1击倒(KO)细胞。在MC3T3-E1细胞,Bmal1激活成骨细胞分化的调节BMP2 (82年]。更重要的是,先进的治疗方法可以应用于促进骨缺损修复后通过改善BMP2表达的昼夜节律。

4.2。Immunoinflammatory系统调节骨形成昼夜节律

炎症因子在ECM重塑和骨也起到关键作用。和振荡研究表明生理免疫介质与免疫系统的活性,表明生物钟的合作和免疫系统可能调节骨形成。

白细胞介素(ILs)参与调节胶原蛋白的形成。il - 1β有效地减少胶原蛋白mRNA的表达通过选择性地增加EP₄受体在p38 MAPK信号通路(83年]。和蛋白质结合il - 1α可能与HAX-1和二il - 1受体,促进胶原蛋白的表达。il - 1的表达显示昼夜节律,表达高峰发生在夜间和清晨84年]。il - 6也可以增加胶原蛋白的表达(85年]。此外,il - 6展品和膜结合可溶性信号在成骨细胞和骨细胞,支持发展的微代理早期破骨细胞的成骨细胞谱系(86年]。研究表明,il - 6有生理振荡(87年]。血清il - 6水平明显增加刺激toll样受体4 (TLR4)在活跃的开始阶段(88年]。

干扰素(ifn)和肿瘤坏死因子γ(肿瘤坏死因子-γ)有至关重要的作用在调节免疫反应和调节骨ECM的动态平衡89年]。干扰素-α可以激活成骨细胞分化和抑制破骨细胞融合维持骨基质的完整性。它表明,干扰素的表达α和肿瘤坏死因子-γ遵循昼夜节律。和TNF -早期和更高的峰值γ发现在大鼠胶原诱导关节炎(84年]。REV-ERBs构成负反馈循环的生物钟基因。循环抑制炎症的一部分基因相互依赖的方式,规定时间炎症基因的表达。REV-ERBs的机制是可以调解镇压的招聘NCoR复合物HDAC3 [9]。这些结果表明,生物钟可以被认为是免疫系统和骨骼形成之间的桥梁。

Immunoinflammatory反应骨中扮演重要的角色。和感染是一个至关重要的因素在预防骨形成。周期性暴露在炎症损伤或其他病原体匹配表达式的振荡模式识别受体(ppr)组织巨噬细胞,导致期刊释放il - 6和TNF。这些因素激活系统性炎症反应,导致节奏释放白细胞和白细胞的有节奏的招聘组织。有节奏的相互作用的白细胞和内皮细胞抑制细口径血管的血液循环,妨碍骨组织血管化骨形成期间(90年]。因此,骨缺损修复的新疗法可以专注于炎症因素的昼夜节律。它将促进胶原蛋白形成或改善生物矿化。此外,它负责促进骨形成的抗感染和血管重建。

5。干细胞及相关生物材料在组织再生

除了ECM的时空模式,居民干细胞的骨骼也在再生医学中也起到关键作用。而extraosseous msc、骨骼marrow-resident msc和造血干细胞(hsc)认为驻留在一个专门的微环境或受当地和系统性作用[91年]。特定的利基市场显示多能——控制MSC行为和维持组织内稳态14]。最近,研究和临床试验注意生物材料提供干细胞维持和增加再生有利的微环境的潜力。

5.1。居民msc与一个特定的微环境显示Multipotential属性

居民msc具有multipotency和自我更新的能力。在生理条件下,静止在特定的利基市场。这些利基市场由ECM、细胞和丰富的神经束。他们是受循环微环境包括炎症因子,代谢物、激素及其他可溶性因子(92年]。重要的是,检查参与组成分泌腺MSC-derived能够概括msc的关键属性(11]。检查参与组成分泌腺MSC包含趋化因子、生长因子、细胞因子和免疫调节分子。它可以促进组织再生诱导组织改造,调节免疫反应,刺激血管化,抑制纤维化(93年]。然而,过度的病理条件可以改变特定的利基市场,导致干细胞特性的影响和组织的损伤。

为了应对损伤信号,msc可能从他们的利基市场搬到目标组织。这个复杂的寻的过程是由化学因素和机械因素。研究表明基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)科学家趋化因子受体4 (CXCR4)轴助攻MSC迁移。组织损伤后SDF-1显著增加。当SDF-1浓度低于100 ng / m,增加SDF-1移植msc(迁移的数量94年]。和趋化因子受体CXCR4的表达也增加。已经证实,趋化因子受体CXCR4老年病的增加的bmsc移植心肌梗塞(95年]。此外,监管机构OPN是至关重要的。研究表明OPN可以减少组织的肌动蛋白通过ERK和FAK通路促进骨骼MSC移植(96年]。其他监管等因素TGF -β和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)也发挥重要作用。关于机械因素,MSC归巢过程由刚度、机械应变、微重力和剪切应力97年]。分裂和增殖后,msc定向和多向分化成特定的细胞组织再生,通过病理微环境。在骨组织再生,BMP信号磷酸化的一系列下游蛋白质Smad1/5/8和TAK1同源受体丝氨酸/苏氨酸激酶,引起成骨细胞分化[98年]。胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1),负责成骨细胞分化可以调制IGF-binding蛋白质(IGFBPs) [99年]。Runx2磷酸化ERK1/2和p38 MAPK调节成骨细胞分化[One hundred.]。此外,Osterix和ATF4也成骨细胞的转录因子(101年,102年]。体内,成骨细胞的分化msc adipocytic分化的差别通常与对这些103年]。

除了直接分化,通过旁分泌msc修复受损的组织。老鼠bmsc分泌旁分泌因子如FGF-2 TGF -β、血管内皮生长因子(VEGF-1)和angiopoietin-2在受伤网站活跃的血管生成,促进心肌修复(104年]。在大鼠皮肤伤口,基质细胞衍生因子- 1 - (SDF-1)工程msc (SDF-MSCs)分泌il - 6,肝细胞生长因子(HGF), VEGF促进伤口愈合msc(活动105年]。重要的是,msc与他们相关联的旁分泌抗炎和免疫抑制特性106年]。在急性肾损伤,MSC的保护作用是由于增强抗炎等因素调节il - 10 (107年]。msc可能改变巨噬细胞M1表型M2表型,il - 10分泌增加和减少肿瘤坏死因子-α生产。它调节细菌损伤的炎症反应108年]。研究表明,hMSCs改变细胞因子分泌的T细胞,树突状细胞(dc),和自然杀伤(NK)细胞免疫耐受性。的分泌TNF -α从hMSCs DC1的减少,从hMSCs DC2的il - 10的分泌增加。从Th2细胞il - 4分泌增加,干扰素-γ从通过hMSCs NK细胞减少。这可能与前列腺素E2 (PGE2)的增加表达hMSCs [109年]。此外,hMSCs抑制T细胞的增殖和alloreactivity galectin-1增强有关。和MSC-derived galectin-1调节细胞因子释放和移植物抗宿主病(GVHD)和抗炎等因素和il - 10 (- 2110年]。

已经证实,msc与电动汽车相关的旁分泌。电动汽车主要是释放endosomal舱和组成蛋白质,microrna,信使rna,长非编码rna,磷脂(111年]。一般来说,电动汽车有常见的蛋白质,包括TSG101 tetraspanins(研究、CD63, CD9)和阿历克斯。和电动汽车还包括特定的蛋白质,反映了源和细胞的病理生理状态源(112年]。研究研究MSC-EVs和显示MSC-EV蛋白的蛋白质组学特征包含标记的msc可以调节msc的自我更新和分化特性(113年]。此外,功能分析揭示了这些蛋白参与细胞整流,生源论,炎症,和能动性的电动汽车114年]。他们扮演积极的角色在特定的疾病。已经观察到心脏重塑受miR-22-loaded EVs针对methyl-CpG-binding蛋白2 (115年]。此外,五个酶参与糖酵解的类似的阶段与MSC-mediated减轻心肌损伤(116年]。缺氧会导致细胞适应低氧的upregulation蛋白质包括厌氧代谢、自噬,细胞迁移117年]。

这些研究表明,居民msc在组织再生方面显示了很大的潜力。检查参与组成分泌腺MSC-produced负责这个性质,涉及多个方面的监管。因此,治疗策略针对病理微环境包括检查参与组成分泌腺MSC-produced和MSC-EVs能促进MSC治疗的潜力。尽管广泛的监管因素研究,仍有许多限制。例如,大多数结果是发现在体外和忽视多种机械和化学因素的协同影响。此外,这些监管流程的特定信号通路和内部机制需要进一步讨论。

5.2。相互作用的干细胞和再生医学生物材料提供先进的策略

因此,multipotential微环境起着至关重要的作用在控制内源性和外源性干细胞的再生性能。一方面,治疗策略的重点是修复的病理微环境改善居民干细胞再生。另一方面,促进干细胞的微环境的阻力加速移植干细胞的疗效[14]。

有趣的是,生物材料支架为干细胞提供一个合适的微环境,促进干细胞粘附、生长和分化。众多的需求和突出优势时应考虑选择一个siutable脚手架干细胞的增殖和分化。自然衍生聚合物支架已广泛应用于生物材料的应用。透明质酸(HA)由交替D-glucuronic酸和N-acetyl-D-glucosamine单位,诱导细胞迁移通过激活信号通路(118年]。此外,HA的多孔结构及其衍生物允许溶质扩散和营养/废物交换。的局限性HA-based支架主要包含与生长因子如BMP2的要求条件。这可能与过敏反应(取代119年]。壳聚糖支架作为功能交付援助支持血小板溶解产物,干细胞和生长因子。已经证明,血管化不足的生物材料将在临床试验中干扰骨再生。血管化过程包括内皮细胞和生长因子在不同的阶段,包括VEGF、检验,FGF [120年]。ploylactic酸(PLA)泡沫包含硫酸chitosan-chondroitin纳米颗粒富含血小板溶解产物。FGF等血小板溶解产物提供了多种生长因子、血小板源生长因子(PDGF)和TGF -β血管化和成骨分化msc (121年]。的孔隙度chitosan-based脚手架可能提供合适的干细胞和血管之间的差距。在临床试验中,支持均匀分布的脚手架干细胞提供了一个密集的可行性和潜在的有利的微环境血管生成(120年]。然而,复杂的壳聚糖凝胶和退化机制限制其应用在注射支架(122年]。因此,邻近细胞的微环境组成,ECM,和丰富的神经束调节干细胞的生物学行为,这表明multipotency干细胞。因此,一些自然派生的生物材料,如天然ECM支架和骨骼肌非细胞支架(MAS)显示发展潜力。Aulino等人证明MAS模仿一个多功能的环境,允许干细胞的归巢和多向分化为不同的细胞谱系通过微环境信号。它可能提供一种新的技术复杂的再生过程的再生肌肉骨骼组织(123年]。

至于合成支架,保利(L-lactic酸)(丙交脂)是为数不多的合成可降解聚合物,可以应用于临床试验(124年]。它是一种生物材料与纳米级聚合物纤维,它是由电纺。纳米纤维的结合和旋转芯棒可以模仿一些组织的各向异性形态125年]。研究发现实际上电纺丙交脂/ 5%卵磷脂支架可以保持msc和集成的表型形状msc与超细纤维(126年]。然而,酸性降解的残留丙交脂会抑制当地的细胞活性。Tatullo等人添加硅酸钙(属于接近)和二水磷酸氢钙(观察到解放军改善biointeractivity,生物相容性和力学性能。他们还观察到均匀分布的无机化合物起着至关重要的作用在细胞的齐次bioactivation整个脚手架。和高度多孔结构负责细胞移植(13]。它表明,生物材料的拓扑结构和修改为干细胞活动意义重大。聚乙二醇(PEG)是干细胞的另一个可生物降解的车辆交付。PEG-based水凝胶与ROS-degradable保利(thioketal) (PTK)聚合物清除自由基和保护封装msc免受活性氧(ROS)。他们有特殊的力学性能(127年]。此外,它已经发现,脂肪细胞MSC (Ad-MSC)旁分泌实际上电纺纤维比这更明显的培养微型板块。它还生产密集的抗炎和proangiogenic响应,包括招募巨噬细胞和诱导巨噬细胞极化prohealing表型。如果NF -这些属性将被逆转κB信号通路受到抑制。结果表明纤维支架的地形是负责调节旁分泌功能。实际上电纺纤维排列显示更明显的效果(128年]。尽管如此,考虑到这些聚合物的生产是复杂的,有价值的,他们很难应用临床129年]。

干细胞的临床要求生物材料要求有良好的机械和生物属性。他们能够促进细胞生存能力、迁移、粘附、分化、旁分泌功能,成熟的结构形式在临床治疗。物理形式的脚手架可以调节受损组织的形态发生(119年]。它可能依赖于孔隙大小和生物材料的修改。重要的是,血管化和再生过程的抗炎作用与多种生长因子发挥重要作用。此外,在临床试验中必须考虑经济条件。目前,多种生物材料组织再生仍然被限制,论文的临床转化生物材料应进一步探索。

6。结论

在本文中,我们描述了逐步整合有机基体和矿物质后定期模式。准确的空间架构与特定周期的研究尽心竭力与骨基质相互作用动力学。无序合成、装配方向,退化将破坏骨重构,导致骨骨折和肿瘤等缺陷。根据活跃的ECM重塑过程,治疗策略目标的具体ECM组件和最有效的固化时间。和更多的临床试验应用受体激动剂或抑制剂针对ECM组件的最佳时机,像MMP抑制剂的时间管理在疾病的不同阶段。然而,许多改进临床所需的转换和个性化医疗。进一步的研究应该系统地完整的时空模式和探索ECM重塑的内在机制。

此外,ECM起着至关重要的作用在调节msc的利基市场,负责组织再生。在再生医学,msc在特定的微环境可以在正常的生理条件下实现自我更新和自我修复。检查参与组成分泌腺MSC-driven作为主要发起人的再生潜能,包括多向分化、免疫调节和血管生成。临床应用,越来越多的生物材料特别是与干细胞通过控制生物材料化学改性,结构,以及生物分子。重要的是,这些支架的限制应该改进临床转换和可行性。此外,ECM的内部连接和干细胞需要更广泛的探索,这可能促进MSC-based multipotency支架为多个组织修复。

同意

同意不适用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

JW FG执行原草案准备和修改,创建了数据,编写稿件的主要贡献者。QT参与概念化和方法论。QT, GC和JS建议写的手稿和修改数据。LC监督工作和获得资金。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金杰出青年学者(31725011 l . Chen)和重点计划项目(82030070 l . Chen)和湖北省自然科学基金创新研究群体(2020 cfa014 l . Chen)和青年中国口腔临床研究基金协会(csa - 02020 - 10问:唐)。

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