文摘
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,会影响多个器官和组织。间充质干细胞(msc)被认为是一种自身免疫性疾病和血液疾病治疗的好来源。本文将总结疗效、安全性和MSC治疗系统性红斑狼疮的机制。MSC治疗可以减少anti-dsDNA,抗核抗体(ANA),蛋白尿,系统性红斑狼疮患者血清肌酐。在动物模型的系统性红斑狼疮,MSC治疗也表明,它能减少anti-dsDNA,安娜,蛋白尿,血清肌酐和改善肾病理。没有严重不良反应,治疗相关死亡率,或肿瘤事件在系统性红斑狼疮患者干细胞治疗。msc可以抑制炎症因素,如MCP-1 HMGB-1,和抑制炎症相关的信号通路,如NF -κGSK3 B, JAK / STAT和Akt /β信号通路,以缓解系统性红斑狼疮的病变。
1。介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,其特征是超表达的抗体和激活的炎症反应,通常会影响皮肤,关节、肾脏和中枢神经系统,会导致残疾和死亡1- - - - - -3]。系统性红斑狼疮是一种前20名女性死亡的主要原因之间的5和64岁(3]。系统性红斑狼疮是四倍普遍在黑人女性比白人女性,和非洲裔倾向于发展疾病的患者和有较高的死亡率(3]。传统治疗系统性红斑狼疮包括类固醇和/或免疫抑制药物治疗。然而,传统的治疗只是在温和的系统性红斑狼疮患者有效,而在长期使用药物有明显的副作用,如感染、肠胃综合症、带状疱疹、水痘(4- - - - - -7]。由于系统性红斑狼疮复发和低存活率高,新型治疗方法已被研究近年来已取得了一些进展。
间充质干细胞(MSC)移植被认为是一种新的治疗系统性红斑狼疮,与临床研究和动物实验已经进行了令人鼓舞的结果。msc可以来源于丰富的来源,如骨髓、人类脐带,脂肪组织(8]。msc有可能调节免疫系统和控制炎症。MSC治疗可以减轻肾小球的病变和肾间质和改善肾功能几乎没有副作用9]。msc可以调节炎性微环境和影响异常激活的信号通路在系统性红斑狼疮患者和狼疮小鼠。他们还调节T淋巴细胞增殖和分化10- - - - - -14]。因此,MSC治疗是一个潜在的治疗系统性红斑狼疮患者。本文注重MSC治疗系统性红斑狼疮的疗效和安全性,基于临床前和临床研究,并进一步探讨了免疫调节功能,包括淋巴细胞、细胞因子和信号通路。
1.1。间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的疗效:一个临床前模型
MSC治疗的效果在动物实验中是近年来评估(表1)。刘等人。15]发现人类placenta-derived MSC治疗可以改善肾功能,降低蛋白尿水平的推广/ lpr老鼠。此外,anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA)抗体水平下降MSC组相比,对照组用生理盐水治疗。免疫复合物的免疫球蛋白G(免疫球蛋白)存入观察肾小球大大减少在MSC组与对照组相比。因此,肾破坏减轻,肾小球肿胀和淋巴细胞浸润前略低于MSC治疗。电子致密物质的沉积在肾小球也减少了。阮et al。16)每周给静脉注射(IV)的人类脐带间充质干细胞(H-UC-MSCs) 4周B6。Fas老鼠和显示,反核的水平,anti-histone, anti-dsDNA抗体在MSC治疗组下降与B6。Fas小鼠模型组。肾功能改善的24小时尿蛋白低MSC治疗组比对照组狼疮。至于肾病理,阻力指标纤维化也许可以肾小球系膜细胞的增殖和MSC治疗后减少,以及降低免疫复合物沉积在肾小球相比狼疮组。MSC移植改善鼠标狼疮减少24小时蛋白尿和血清anti-dsDNA抗体(11,16,17]。马等人发现H-UC-MSC治疗改善肾功能,减少蛋白尿和等离子体水平的Cr通过抑制C5激活,参与补充系统,并能诱导炎症反应在狼疮肾炎(18]。研究人员表明,MSC治疗减少免疫复合物的沉积和补充组件(IgA免疫球蛋白,C3)狼疮肾小球(18]。因此,炎性浸润和肾小球系膜增生减少狼疮小鼠(MSC治疗后10,18]。Zhang et al。19发现减少淋巴细胞浸润,在肾小球系膜细胞增生,间质纤维化与脂肪间充质干细胞治疗后(ADMSC)。ADMSC治疗也可以减少蛋白尿,血清anti-dsDNA抗体,血清铬。张等人表明,MSC治疗后,anti-dsDNA抗体的水平与其他组相比表现出下降的趋势(20.]。单核细胞浸润和免疫球蛋白沉积在肾小球和小管也降低了。太阳等人注入同种异体的骨髓间充质干细胞(BMMSCs)推广/ lpr小鼠在早期阶段和成熟阶段(21]。的血清水平anti-dsDNA抗体,免疫球蛋白、血清白蛋白,安娜是减少在这两个阶段。此外,他们发现C3和免疫球蛋白沉积MSC治疗后肾功能下降。类似于上面的研究,冀等人表明BMMSC移植可以减少anti-dsDNA的水平,免疫球蛋白,IgM,安娜,蛋白尿22]。然而,他们表明,在高剂量,msc对免疫抑制和蛋白尿的生产有影响,而低剂量没有效果。张成泽et al。13]发现注入BMMSCs在临床前阶段可能会推迟时anti-dsDNA抗体增加,狼疮肾炎的进展。至于老鼠已经发达的肾炎,注入的msc可以降低anti-dsDNA抗体的水平,免疫复合物的沉积和补充因素(C3)和CD4 + T细胞的渗透,以及B220 + B细胞,细胞在肾脏13]。周等人发现anti-dsDNA抗体的水平,血清铬,24小时蛋白尿减少MSC治疗后(23]。BMMSCs改善晚期肾病理通过降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达,转化生长因子-β(TGF -β),纤连蛋白(FN)在肾23]。因此,msc可以调节细胞因子推迟肾纤维化的发展和减少蛋白尿的程度。
1.2。干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性
1.2.1。干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床疗效
msc已初步应用近年来治疗系统性红斑狼疮。各种临床研究研究表明MSC治疗鼓励这种特异性免疫疾病的潜力。Barbado等人通过静脉注射三系统性红斑狼疮患者MSC(150万MSC /公斤),发现蛋白尿水平的下降低于0.6 g / 24小时与基线相比MSC治疗后1个月(24]。血清肌酐水平(Cr)的两个病人同时减少第三个病人的血清铬是正常的在整个研究。冷等人MSC治疗的疗效评估的10年随访研究了24中国严重的系统性红斑狼疮患者25]。所有患者接受高剂量的组合与自体外周血干细胞移植免疫抑制治疗。超过一半的患者完成了10年的随访,和他们的平均蛋白尿水平从4.00 g /治疗前24小时减少到0.00克/ 24小时在移植后5年,这是保持在年底前10年的随访。梁等人血清指标和评估肾功能15与MSC治疗难治性系统性红斑狼疮患者骨髓间充质干细胞(BMMSCs)) ((26]。后续研究表明,血清从11 15病人anti-dsDNA抗体水平下降低于基线在移植后1和3个月。几乎所有的24小时蛋白尿患者除了一个显著降低1周 来 并进一步降低常1 - 3,6 - 12个月的跟进。另一个短期临床研究也显示,恢复肾功能的系统性红斑狼疮患者24小时尿蛋白和血清铬在12 - 18个月的随访(减少21]。1例难治性系统性红斑狼疮病人患有一些并发症,如关节炎、皮肤血管炎,和anti-dsDNA抗体滴度高,接受大剂量免疫抑制药物和干细胞移植。血清Cr和蛋白尿在随访9个月posttransplantation下降,和anti-dsDNA效价下降到检测不到的水平(27]。其他一些案例报告还透露,难治性系统性红斑狼疮病人与传统免疫抑制剂和糖皮质激素治疗没有反应,及其条件持续下降。编程干细胞移植治疗后,他们的anti-dsDNA和血清核抗体下降(28- - - - - -31日]。研究结果还表明,Cr和Cr间隙也正常32]。
1.2.2。干细胞治疗系统性红斑狼疮的安全
干细胞治疗的安全性很重要,临床应用是一个重要的先决条件。MSC临床应用的安全性仍然是最有关的问题。在过去的几年中,msc被用于治疗肝脏疾病(33)、糖尿病(34],特发性帕金森病(35),无明显不良反应报道在大多数临床试验。干细胞治疗系统性红斑狼疮有更少的副作用与常规治疗相比(和/或类固醇和免疫抑制药物)。根据一些数据的后续研究和案例报告,没有严重不良事件(21,36- - - - - -38),治疗相关死亡率(36],或肿瘤事件[36干细胞治疗系统性红斑狼疮患者(后)39]。在招收了81名难治性系统性红斑狼疮患者的长期随访研究,11感染事件发生在MSC治疗患者(40]。立即MSC输液后轻微的不良事件,包括眩晕和温暖的感觉,在很短的时间内消失了。推迟不良事件主要是细菌和病毒感染在跟踪和解决。然而,随着先进和难治性系统性红斑狼疮患者遭受来自多个系统功能障碍,这是怀疑造成的延迟感染事件MSC治疗(37]。一项观察性研究表明,移植后死亡率严重的系统性红斑狼疮患者主要包括原始疾病,transplant-related并发症和感染(41]。transplant-related死亡率主要是引起移植中心的缺乏经验和疾病的严重程度41]。至于生育系统性红斑狼疮患者,MSC治疗红斑狼疮的活动能力降低,妊娠并发症的风险。MSC治疗也改善了胎儿的结果相比,传统治疗(42]。
1.3。msc对炎症的影响因素和msc对系统性红斑狼疮的潜在信号通路
MSC治疗被认为是一个适当的治疗自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、只因为MSC具有免疫抑制潜在炎症环境中(43]。msc促进和抑制促炎恶化在系统性红斑狼疮和抗炎作用调节炎症反应的不平衡(44]。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和高机动组盒染色体蛋白1 (HMGB-1)是与肾相关的促炎细胞因子在系统性红斑狼疮发病机理(45]。msc可以减少过度MCP-1 HMGB-1 mRNA和降低血清和尿液的这两种促炎细胞因子水平,延缓肾脏损害(45]。
此外,崔et al。46]发现MSC移植能提高血清interleukin-4水平(il - 4)、白细胞介素- 10”(il - 10)与对照组相比。这项研究表明,抗炎作用和调节T细胞比例子集的msc依靠低氧诱导因子1α(HIF-1α)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) [43]。mTOR和HIF-1α发挥重要作用在调节细胞生长和增殖(例如,Th17细胞),这是与狼疮小鼠T细胞的异常发展和系统性红斑狼疮患者43]。Th17细胞通过分泌促进炎症反应interleukin-17 (IL-17) [12,47]。msc调节Th17细胞通过信息接触的比例(47]。IL-17促炎的代理,浸润肾小球和导致肾组织在一定程度上的破坏43]。IL-17还可以促进多种细胞分泌炎性细胞因子(12]。有人建议,ADMSC治疗抑制mTOR通路和HIF-1的表达α,以及Th17细胞的扩张。因此,IL-17 Th17细胞的分泌是红斑狼疮肾、减少从而减少狼疮的发展(43]。此外,msc还表达下调Th17细胞和IL-17抑制炎症反应通过分泌多种细胞因子,包括il - 10、前列腺素E2 (PGE2)和TGF -β(12]。TFN的- - - - - -γ,它存在于狼疮小鼠的内部环境,移植这些细胞因子的分泌。这些细胞因子发挥重要作用在减少Th17细胞分化和增殖直接或间接12]。相比之下,interleukin-23 (IL-23)中扮演着关键角色在Th17细胞分化和功能(47]。ADMSC会使IL-23 mRNA的表达水平,从而减少IL-23水平(47]。MSC治疗促进异常T细胞的细胞凋亡在狼疮和调节Th1、Th2细胞的数量11]。失衡Th1、Th2细胞一直在观察系统性红斑狼疮患者和狼疮小鼠模型(44]。Th1细胞炎性细胞产生干扰素-γ(IFN -γ),2,而Th2细胞抗炎细胞产生il - 4, IL-5, il - 6和il - 1023,44]。msc Th1减少促炎细胞因子和增加Th2抗炎细胞因子(44]。他们还减少肿瘤坏死因子等炎性细胞因子-α(肿瘤坏死因子-α)和白介素,扮演一个角色在Th2细胞的促炎反应和抑制44]。T卵泡辅助(Tfh)细胞的CD4 + T辅助细胞亚型导致系统性红斑狼疮的发病机理和症状20.]。Tfh细胞比例的增加在狼疮小鼠和系统性红斑狼疮患者(13,20.]。Tfh系统性红斑狼疮细胞结果的overactivation C-X-C超表达的趋化因子受体4,程序性细胞死亡1,interleukin-21。这些分子影响B细胞的分化20.]。研究表明,msc表达下调(Tfh细胞的百分比19通过抑制Tfh幼稚T细胞的细胞增殖和分化20.和减少他们的循环前体13]。Tfh细胞的抑制作用是由进气阀打开。伊诺涉及核转录因子的激活kappa-B (NF -κB)、统计和一种蛋白激酶信号通路通过msc的直接细胞间合同和CD4 + T细胞(20.]。Tfh细胞有能力开发长寿的浆细胞。长寿的浆细胞存在于炎症环境和造成长期破坏的器官,使系统性红斑狼疮症状难以缓解。因此,Tfh细胞的减少会导致长期的减少浆细胞(13]。
的异常激活补体系统和免疫复合物的沉积也促进狼疮肾炎的进展。C3和C5是重要的补充体系的分子(18]。马等人证明了msc抑制活化的C5分泌因子H (FH) [18]。干扰素-α,由系统性红斑狼疮细胞,促进FH msc分泌。跳频抑制活化的C5的乳沟C3和竞争性结合经典通路的活化剂。耐受性调节性T细胞亚群)的一种特殊亚型CD4 + T细胞,可以抑制免疫反应和促炎细胞因子的生产,减少在系统性红斑狼疮。许多研究已经证明,msc移植Treg细胞调节过度自身免疫(16,21,46,48,49]。此外,msc增加系统性红斑狼疮患者的Treg细胞通过分泌可溶性人类白细胞antigen-G (sHLA-G),一个模HLA类分子参与了免疫抑制(图1)[48]。
干细胞治疗系统性红斑狼疮相关信号通路如NF -κB (15),统计(39),和一种蛋白激酶/ GSK3β信号通路(22),相关的合成下游炎症介质(15)和T细胞的规定,包括Th1、Th2, Treg, Tfh细胞(20.,22,50]。
NF -κB是一个许多炎性细胞因子转录因子。NF -κB可以有效地诱导炎性细胞因子的表达(il - 1、il - 6和TNF -α),粘附分子(血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1);细胞间细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)),趋化因子和炎症酶(进气阀打开,cox - 2)。已经证明,系统性红斑狼疮患者的炎性微环境与狼疮肾炎增加NF -κ肾小球内皮细胞和系膜细胞B表达,和NF -超表达κB可以诱导的炎性细胞因子的表达,趋化因子、黏附分子和炎症酶,导致一个恶性循环15]。推广/ lpr老鼠对待人类placenta-derived间充质干细胞(pMSCs)减少NF -κphospho-NF - B mRNA和蛋白水平κB p65及其蛋白质合成和进一步下调NF -κB信号通路激活。因此,下游TNF的表达α纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1), ICAM-1减少推广/ lpr老鼠肾脏[15]。PAI-1促炎细胞因子,与肾小球microthrombi hypercoagulable的血液和原因。因此,MSC治疗可以抑制NF -异常κB信号通路激活减少炎症微环境和改善红斑狼疮的症状。
CD1c + DCs是树突细胞的一个子集,可以抑制T细胞的增殖和分化,调节T调节细胞和Th2细胞IL-10-dependent地在各个器官如肝脏。研究表明,特定CD1c + dc可能发挥重要作用在改善系统性红斑狼疮患者的免疫功能紊乱39]。CD1c + DCs的数量负相关的活动和严重程度。UC-MSC移植治疗可以通过FLT3L上调CD1c +直流数字(Fms-related酪氨酸激酶3-ligand),一个监管机构,结合FLT3刺激直流扩散。红斑狼疮CD8 + T细胞产生干扰素-γ,这种细胞因子提高FLT3L的表达,在msc、方式由JAK / STAT信号通路介导的。AG490抑制JAK / STAT信号通路,导致CD1c + DCs的数量以及FLT3L减少的表达(39]。
STAT3是一种蛋白质,它是由一种17号染色体上的基因编码和有助于Tfh细胞分化。证明BMMSCs可以抑制的基因表达和磷酸化STAT3防止幼稚T细胞分化Tfh细胞(50]。最近的研究还发现,autoreactive异常增殖和活化T细胞中扮演重要角色的发展系统性红斑狼疮(20.,22,43]。
高剂量MSC移植可以抑制狼疮的激活T细胞通过一种蛋白激酶/ GSK3β信号通路进一步调节免疫障碍和改善SLE异常(22]。PI3K是主要上游分子Akt影响不同的下游GSK3等目标βmTOR, p2,可以调节细胞周期(22]。在推广/ lpr老鼠,激活GSK3 PI3K / Akt /β信号轴是预防和狼疮T细胞积聚在G0 / G1在S期T细胞的数量减少。这表明,MSC治疗狼疮影响T细胞通过增加p27的活动Kip1p21和WAF1 / CIP1和减少CDK2的活动,这是一个与细胞周期相关的细胞周期蛋白依赖性激酶通过G1进展。这项研究显示,高剂量MSC治疗红斑狼疮的对细胞生长有一个负面影响T淋巴细胞,可以抑制G1 / S过渡异常T细胞通过抑制PI3K / Akt / GSK3β信号通路的异常T细胞(22]。Akt的下游mTOR是一个目标,它增加了HIF-1α通过促进HIF-1蛋白质水平α信使rna转录。HIF-1α扮演着一个重要的角色在Th17细胞分化和IL-17表达式。它作用于靶细胞因子以及元羧酸酸转运蛋白成员4和葡萄糖转运体1和各种糖酵解酶调节Th17细胞有氧糖酵解。Akt间接降低了表达式的抑制mTOR HIF-1α,从而减少Th17细胞和IL-17在肾小球和小管,支持模型,MSC治疗抑制一种蛋白激酶的激活/ mTOR / HIF-1α/ Th17通路调节免疫异常在系统性红斑狼疮(图2)[43]。
2。结论
干细胞移植治疗研究近年来作为替代治疗自身免疫性疾病。传统治疗对难治性系统性红斑狼疮患者几乎没有影响,积累药物毒性,以及导致药物并发症。干细胞疗法降低血清自身抗体水平(anti-dsDNA,安娜),蛋白尿,Cr和改善狼疮肾病理和降低系统性红斑狼疮患者的炎症反应,以及动物模型。没有严重不良反应,治疗相关死亡率,或肿瘤事件在系统性红斑狼疮患者干细胞治疗。msc可以抑制炎症因子,如MCP-1 HMGB-1,抑制NF -激活κGSK3 B, JAK / STAT和Akt /β信号通路来缓解系统性红斑狼疮的病变。除了上面的研究中,不同类型的干细胞的不同的影响在未来需要研究。
数据可用性
数据共享并不是适用于本文中,没有生成数据集或在当前的研究分析。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
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确认
综述2020年李嘉诚基金会支持跨学科研究资助(2020 lksfg18b和2020 lksfg02e)和临床医学重点学科项目的资助下广东省高水平大学发展规划(002 - 18120314,002 - 18120311)。