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特殊的问题

间充质干细胞的治疗潜力Secretomes再生医学

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体积 2020年 |文章的ID 7593402 | 29日 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/7593402

检查参与组成分泌腺牙齿干细胞/条件培养基:再生治疗的未来应用

莎拉El Moshy,1,2 Israa Ahmed Radwan,1,2 蒂娜瑞迪,1,2 Marwa m . s .阿巴斯,1,2 亚雅a El-Rashidy,2,3 Khadiga m . Sadek,2,3 Christof e·多夫,4 和 卡里姆·m·Fawzy El-Sayed2,4,5

1口腔生物系、牙科学院、开罗大学,埃及开罗

2干细胞和组织工程研究小组,牙科学院,开罗大学,埃及开罗

3生物材料部门、牙科学院、开罗大学,埃及开罗

4为保守的牙科诊所和牙周病学牙科医学院的,基督教阿尔布雷特大学,德国基尔

5口腔医学和牙周病学部门,牙科学院,开罗大学,埃及开罗

学术编辑器:詹姆斯·a . Ankrum
收到了 2019年10月3日
修改后的 2019年12月23日
接受 2020年1月10
发表 2020年1月31日

文摘

再生医学文献提出了间充质干细胞/祖细胞- (MSC)介导的各种疾病治疗方法的巨大潜力在管理和组织缺陷。牙科msc代表有前途的替代nondental msc,由于其易于收获的微创手术。他们的作用机制归因于细胞间接触以及分泌的旁分泌作用因素,检查参与组成分泌腺即。在这种背景下,牙科检查参与组成分泌腺MSC-derived /条件培养液可以代表一个独特的无细胞再生和治疗方法,与迷人的优势在母细胞。本文回顾了应用程序的不同人群的牙科检查参与组成分泌腺MSC /条件培养基在体外和体内动物模型,突出了重要的实现在治疗不同组织的疾病,并澄清这个重要生物活性分子参与他们的再生潜力。分析这些最近的研究清楚地表明,牙科msc的secretome /条件培养液可以有效治疗神经损伤,牙科组织再生,修复骨缺损,在管理心血管疾病,糖尿病,肝再生,和皮肤损伤,通过调节抗炎、抗凋亡、血管生成、成骨的,和神经源性介质。

1。介绍

再生医学采用组织工程方法代表了一种有前途的新兴医学多学科分支,旨在指导修复和再生增强器官和组织的功能,从而提高整体的生活质量(1]。我们的目标仍然是构建生物替代品,模仿实际的组织和器官,治疗一些疾病和疾病管理(2,3]。在它的过程,这个过程需要结合可以使支架的生物相容性、细胞,适当的信号分子,和物理刺激2,4,5]。

生物相容性的支架用于组织工程,包括各种自然、合成、导电聚合物,和弹性聚合物网络水凝胶等(6- - - - - -8),结合信号分子和/或生长因子(9- - - - - -12]。除了聚合物,从生物陶瓷支架进一步制造,生物活性玻璃及其复合材料(12- - - - - -16]。在相同的背景下,介绍了去细胞作为一种新型支架制造技术,取决于维持细胞外基质的组织架构,和血管网络,从而获得三维结构窝藏游离生物信号,影响细胞行为和分化17]。这样去细胞过程提出了不同的方法,包括就业的洗涤剂,酶,和盐,加上一些物理方法(18),生产生物支架,准备播种通过为不同的组织工程目的所需的细胞类型(19,20.]。

提出了不同的细胞数量以惊人的属性用于在组织工程领域,主要是成人干细胞/祖细胞,胚胎干细胞和诱导多能干细胞21,22]。目前,成人间充质干/祖细胞(msc)是最常见的细胞组织工程努力调查。msc多功能细胞,居住在许多成人身体组织,包括骨髓、脂肪组织、脐带血和滑液(23- - - - - -25),品质的自我更新能力和分化潜能多种中胚层来源的细胞,在适当的刺激。

虽然各种细胞移植msc已被建议作为一个有效的模型功能组织再生,其翻译成临床设置仍面临各种严重临床障碍。近年来,msc分泌能力的各种生物活性分子特征在他们周围的媒体(条件媒体(CM))。检查参与组成分泌腺分泌的分子,也被称为,很容易分离,证明显著影响间质组织再生(26,27]。检查参与组成分泌腺的优势报告干细胞/祖细胞衍生细胞疗法是它易于保存,消毒,包装和存储长时间没有失去它的风险属性。它可以准确地测量适当的剂量和大量生产的,使用细胞系没有让病人入侵提取程序,这是时间和成本节约28- - - - - -31日]。综述,我们的目标是调查检查参与组成分泌腺的功效来自各种牙间充质干细胞/祖细胞(牙科MSC)种群在不同疾病的治疗方法以及不同组织的再生,突显出生物活性分子参与了他们的行动。

2。牙齿干细胞/祖细胞(牙科msc)

牙科msc是独一无二的成人msc,源自ectomesenchyme的神经细胞(32,33]。它们包括牙髓间充质干细胞/祖细胞(牙髓msc)隔绝牙科恒牙的牙髓的组织(34),干细胞/祖细胞提取人类摆脱乳牙牙髓的组织(棚)35,36牙周韧带,间充质干细胞/祖细胞(牙周韧带msc)隔绝牙周韧带(37,38),牙科毛囊间充质干细胞/祖细胞(牙科卵泡msc),通常从第三臼齿周围的牙卵泡分离(39),牙槽骨proper-derived间充质干细胞/祖细胞(牙槽骨msc) [40- - - - - -42),间充质干细胞/祖细胞从顶端分离牙乳头从顶端乳头(msc)在不成熟的恒牙的根尖38,43),牙胚祖细胞,从贝尔后期阶段第三磨牙的牙细菌分离(44),和牙龈间充质干细胞/祖细胞(牙龈msc),隔绝牙龈组织(45- - - - - -49]。干细胞/祖细胞进一步被孤立的从组织病变的牙齿发炎纸浆(50,51和根尖周的囊肿52,53]。

牙科msc表达共同的msc的表面标记,包括CD105、CD73 CD90 CD45缺乏表情,CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19,和人类白细胞antigen-DR同形像(54]。他们的特点是能够分化成多种细胞谱系,其自我更新的能力,他们的免疫调节特性,和强大的再生潜力(55- - - - - -61年]。除了他们的缓解收购通过例行微创牙科手术(21据报道),牙科msc演示一个增强的再生潜力与msc来自其他身体组织。牙髓msc (62年- - - - - -68年),(68年],msc顶端的乳头[63年- - - - - -65年),和牙科卵泡msc (63年- - - - - -65年]显示更高的成骨的[63年,67年),肝原性的64年),神经源性(65年,68年],凋亡[62年),血管生成(62年,69年),牙髓的组织再生(62年)潜在的和显著的增殖率(70年,71年]相对于骨骨髓来源间充质干细胞/祖细胞(骨髓msc) [62年- - - - - -68年)或脂肪干细胞/祖细胞(脂肪msc) [62年,66年,67年]。

3所示。检查参与组成分泌腺干细胞/祖细胞条件培养基

除了直接细胞活性干细胞/祖细胞移植后,干细胞/祖细胞的积极作用在目标组织修复和再生是通过旁分泌间接介导作用[72年- - - - - -75年]。后者主要是通过调用释放营养和调节生物活性因素检查参与组成分泌腺()到周围的环境中,他们可以影响组织内稳态,促进组织再生(76年,77年]。Secretome可以诱导细胞迁移、增殖、免疫调节和组织再生78年- - - - - -82年]。依靠这最近发展的概念,再生医学游离方法,利用干细胞/祖细胞的secretome,已成为另一种细胞疗法(73年,74年,83年]。

Secretome可以被定义为分子的范围从活细胞或脱落的表面分泌到细胞外环境(80年]。检查参与组成分泌腺的刺激后,干细胞/祖细胞释放和营养因素文化传媒,干细胞/祖细胞的厘米(79年,84年]。检查参与组成分泌腺这些干细胞/祖细胞含有脂类,蛋白质,核酸,和营养因素趋化因子、细胞因子、生长因子、激素和细胞外囊泡(EVs) [77年]。人类细胞因子阵列系统,一个有用的工具识别小说细胞因子(85年),证明干细胞/祖细胞来源于不同的解剖位置显示检查参与组成分泌腺的变化概要文件(86年]。

检查参与组成分泌腺有关他们的作文,干细胞/祖细胞被证明港口增长数组/分化因素,包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)、表皮生长因子、胰岛素样生长因子I和II (IGF-I IGF-II)、肝细胞生长因子(HGF),纤维母细胞生长因子2 /碱性纤维母细胞生长因子(FGF-2 / bFGF),角化细胞生长因子/纤维母细胞生长factor-7 (KGF / FGF-7),内皮细胞血小板源生长因子,heparin-binding表皮生长因子、神经生长因子(神经生长因子)和脑源性神经营养因子(BDNF)87年]。此外,抗炎细胞因子包括转化生长因子- (TGF)β1和白细胞介素(IL),包括IL - 6、IL - 10, IL-27, IL-17, IL-13,和促炎细胞因子包括引发/ CXCL-8 IL-9, IL - 1β被确定。此外,粒细胞集落刺激因子(包含),粒细胞巨噬细胞CSF (gm - CSF)和前列腺素E2 (PGE2)在场87年]。

3.1。细胞外囊泡(EVs)

EVs分泌许多细胞类型,包括干细胞/祖细胞。他们可以从尿液等体液隔离,血清、脑脊髓液。他们的内容取决于周围的环境,对细胞的刺激可能会改变。电动汽车包括微泡(MVs) (100 - 1000 nm),液(练习)(40 - 100 nm),和凋亡体(1 - 5μ米)(80年,88年- - - - - -90年]。一旦电动汽车达到他们的目标网站,互动和附加到目标细胞表面,在那里他们可以保持连接,成为内化的靶细胞通过与细胞膜融合以及细胞通过内部途径排放他们的内容,或成为脱离细胞表面在完成他们的行动89年,91年]。

MVs和练习包围的粒子所分泌的大多数细胞正常的体内平衡和他们对刺激分泌增加(91年,92年]。MVs和练习都是至关重要的细胞间通讯和可以发挥旁分泌和内分泌的行为(91年]。MVs和练习可以作为车辆或稳定转运蛋白生物活性分子的转移细胞因子和生长因子的产生细胞相邻或遥远的目标细胞通过血液循环(89年,91年,92年]。他们可以进一步提供RNA靶细胞来修改目标细胞的基因表达和蛋白质合成(93年,94年]。MVs和练习不同的细胞起源(生源论)以及他们的物理特征,包括大小和表面标记(88年,95年,96年]。他们的内容取决于生产细胞,包括蛋白质和脂质,蛋白质编码信使rna和非编码微rna (90年,92年,96年,97年]。

MVs异构的大小(也称为外皮层),直径介于100和1000海里。他们通过直接出芽细胞产生等离子体膜,与来自生产细胞的表面标记(95年,98年]。MVs含有蛋白质和脂质,以及mRNA和微99年]。练习,另一方面,是同质和小直径从40到100海里。他们起源于多泡体,释放细胞通过胞外分泌通过与细胞膜融合(88年,One hundred.]。内吞作用后,内部囊泡形成和融合形成早期核内体成熟到晚期核内体(多泡体),最终与细胞膜融合和放电内容送到101年]。练习富含膜联蛋白,tetraspanins (CD63、研究和CD9),和热休克蛋白(Hsp70 Hsp60,和一半),通常用于他们的识别102年]。

3.2。检查参与组成分泌腺对比/条件媒体来自牙科msc和msc其他组织来源

总共有1533 CM中蛋白质来源于骨髓msc、脂肪msc,牙髓msc蛋白质组学分析。999蛋白质被包含在所有三个细胞来源的厘米,其中124蛋白被鉴定为分泌细胞外蛋白质。分泌细胞外蛋白被认为是负责msc的再生效果,包括血管生成、迁移、炎症反应、骨化,器官生存。近距离之间的相似之处是著名的蛋白质组分离骨髓MSC-CM脂肪MSC-CM而非牙髓MSC-CM [103年]。骨髓msc从顶端papilla-CM MSC-CM相比,蛋白质负责血管生成、免疫调节、趋化性、神经保护、antiapoptosis,细胞外基质形成发现了两厘米。在151年的水平显著差异检测蛋白质的然而两者之间明显的细胞来源,从顶端papilla-CM msc与更高水平的蛋白质代谢过程和相关转录除了趋化因子和神经营养因子和低水平的蛋白质负责附着力,免疫调节,血管生成和细胞外基质蛋白(104年]。从顶端papilla-CM msc,卵泡MSC-CM牙,牙髓MSC-CM显示174的常见表达细胞因子。牙髓MSC-CM然而显示明显高于23相关细胞因子的表达成牙质细胞分化,促炎和抗炎细胞因子,而三个msc的增殖细胞因子相关显著高于顶端papilla-CM和牙科卵泡MSC-CM [105年]。

关于他们的组织生物效应,牙髓MSC-CM显示更高的凋亡,血管生成,神经突,产物迁移活动(62年,106年)和体外免疫调节作用与骨髓MSC-CM相比,除了更高的体内血管生成(106年]。牙髓MSC-CM进一步证明凋亡效应和增加了小鼠胚胎肌肉成肌细胞的迁移和血管生成细胞C2C12体外,这是归因于存在高浓度的科学家图案配体(CXCL14)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1) [107年]。牙科MSC-CM来源于牙髓msc、msc顶端的乳头,和牙科卵泡msc显示优越的神经再生潜力相比骨髓MSC-CM,在牙科MSC-CM集落形成和神经突扩展显著升高,表明一个增强的神经分化和成熟,相比骨髓msc。这可能归因于更高水平的BDNF, neurotrophin-3 (NT-3)牙科MSC-CM来源于三个细胞来源,和神经生长因子的表达明显高于从顶端papilla-CM msc和牙科毛囊MSC-CM,相比骨髓MSC-CM。此外,更高浓度的GCSF干扰素(IFN -γ),TGF -β被发现在牙髓MSC-CM相比骨髓MSC-CM [65年]。类似的结果是显著的,比较牙髓MSC-CM骨髓MSC-CM脂肪MSC-CM (66年]。

4所示。人类干细胞/祖细胞脱落落叶检查参与组成分泌腺Tooth-Derived /条件培养液(SHED-CM)

棚,源自乳牙牙髓的组织,拥有更高的增殖率比牙髓msc和骨髓msc。微阵列分析表明,摆脱FGF表达水平较高,TGF,结缔组织生长因子、神经生长因子,和骨形成蛋白(BMP) 1 (108年]。基因编码细胞外,细胞表面分子,细胞增殖,胚胎组织发展高度表达的。此外,神经细胞谱系标记包括巢蛋白表达、doublecortin,β微管蛋白三世,NeuN,胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、S100, A2B5, 2 ,3 - - - - - -cyclic-nucleotide 3 - - - - - -磷酸二酯酶(109年]。此外,检查参与组成分泌腺释放一个数组的各种生物治疗活动。

4.1。SHED-CM的治疗神经损伤(表1)
作者,年 细胞origin-contributing因素 脚手架 研究模型 牙科MSC-CM中包含的因素 由牙科MSC-CM推动因素 结果
神经再生和治疗神经紊乱
SHED-CM
酒井法子et al ., 2012109年] 人类SHED-CM
人牙髓MSC-CM		 - - - - - - 体内脊髓损伤。
体外。		 - - - - - - - - - - - - 促进神经再生。
井上et al ., 2013114年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内与脑缺血大鼠。 克莱斯勒、NF NeuN & RECA1。 - - - - - - 促进神经祖细胞迁移、分化和血管生成。
山形et al ., 2013113年] 人类SHED-CM - - - - - - 老鼠体内缺氧缺血性脑损伤。 il - 1β和肿瘤坏死因子-α。 - - - - - - 改善神经系统功能,抑制细胞凋亡,减少组织的损失。
藤井裕久et al ., 2015119年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内帕金森病模型。
在体外		 - - - - - - - - - - - - 促进神经突的神经元和抑制神经元凋亡。
Jarmalaviciute et al ., 2015120年] 人类SHED-EXs MVs - - - - - - 体外帕金森病。 - - - - - - - - - - - - 刺激神经突的神经元和抑制神经元凋亡。
松原et al ., 2015112年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内大鼠脊髓损伤。 CD206 M2标记(il - 10) & M2-like巨噬细胞诱导:MCP-1 Siglec-9, il - 6。 - - - - - - 再生神经元抑制炎症,促进功能恢复。
Mita et al ., 2015117年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内阿尔茨海默氏症。
体外。		 Ym-1、Arginase-1 & Fizz1。il - 10,信使rna的脑源性神经营养因子、神经生长因子,和IGF。 - - - - - - 防止神经退化,改善认知功能,抑制神经母细胞瘤细胞凋亡。
Sugimura-Wakayama et al ., 2015110年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内坐骨神经缺陷。
在体外		 神经生长因子、脑源性神经营养因子、NT-3 GDNF,据,VEGF和HGF。 据,神经生长因子、脑源性神经营养因子、NT-3 GDNF, VEGF、纤连蛋白、层粘连蛋白,与胶原IV型。 促进轴突再生,remyelination和运动功能恢复。增加许旺细胞增殖、迁移和激活。
Shimojima et al ., 2016118年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内多发性硬化症小鼠模型。 ED-Siglec-9 & HGF。 Arginase-1 & CD206 mrna。
↓伊诺的信使rna。		 减少轴突损伤,髓鞘脱失,减少炎症。
卡诺et al ., 2017111年] 人类SHED-CM 胶原蛋白海绵 在体外和体内外周神经损伤。 MCP-1 & sSiglec-9。 Arginase-1 mrna, Cd206 & il - 10。 介导的神经再生。雪旺细胞增殖、迁移和分化。
李et al ., 2017115年] 人类SHED-EXs - - - - - - 体内大鼠创伤性脑损伤。
在体外		 CD9、CD63、和研究。 ↓TNF -αil - 6, CD11b、CD68 CD11b mRNA, CD86, CD16, MHCII,进气阀打开,CD206, il - 10, & Arginase-1。 改善运动功能的恢复和减少神经炎症。
Asadi-Golshan et al ., 2018116年] 人类SHED-CM 胶原水凝胶 体内大鼠脊髓损伤。 - - - - - - - - - - - - 提高神经功能恢复。
Tsuruta et al ., 2018122年] 人类SHED-CM - - - - - - 在老鼠体内喉上神经损伤吞咽困难。 一个€‰ Arginase-1, il - 10,生活,Ccl2,神经生长因子、脑源性神经营养因子,请厂家和mRNA VEGF。
↓伊诺和il - 1β。		 促进轴突再生和增强血管生成。
Narbute et al ., 2019121年] 人类SHED-EVs - - - - - - 体内与帕金森病大鼠。 - - - - - - - - - - - - 抑制酪氨酸羟化酶表达的步态障碍和规范化。
牙髓MSC-CM
Ishizaka et al ., 2013106年] 猪牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 - - - - - - - - - - - - 触发凋亡活性纤维母细胞和促进神经突人类神经母细胞瘤细胞系的产物。
米德et al ., 201466年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 体外视网膜神经损伤。 神经生长因子、脑源性神经营养因子和VEGF。 - - - - - - 显示不同的神经营养因子的存在。
艾哈迈德et al ., 2016148年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 体外阿尔茨海默氏症。 VEGF,咆哮,fractalkine flt3, gm - csf MCP-1 & neprilysin。 bcl - 2 &伯灵顿。 抑制细胞凋亡在神经母细胞瘤细胞系和提高其生存能力。
山本et al ., 2016147年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 体外神经部分。 - - - - - - - - - - - - 雪旺细胞的诱导增殖、分化和迁移,抑制细胞凋亡。
Gervois et al ., 2017146年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 - - - - - - - - - - - - 诱导招聘、神经元的成熟和neuritogenesis人类神经母细胞瘤细胞。
歌et al ., 201769年] 人牙髓MSC-CM 内皮细胞培养基凝胶 体外缺血模型。 - - - - - - - - - - - - 增加的数量和总长度在HUVECs管状结构。
陈et al ., 2019151年] 大鼠牙髓MSC-CM - - - - - - 体内与动脉瘤性蛛网膜下腔出血大鼠。 igf - 1, TGF -β、TIMP1 & 2。 - - - - - - 改善微循环和神经炎症。
牧野et al ., 2019150年] 大鼠牙髓MSC-CM - - - - - - 体内大鼠糖尿病性多神经病。
在体外		 - - - - - - - - - - - - 表现出神经、抗炎和血管生成的行为。
增加HUVEC体外的增殖。
王et al ., 2019149年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 老鼠体内肌萎缩性脊髓侧索硬化症。 - - - - - - - - - - - - 改善神经肌肉接点神经支配和运动神经元生存。
牙龈MSC-CM
Rajan et al ., 2017170年] 人类牙龈MSC-CM - - - - - - 体外神经元退行性疾病。 NT-3神经生长因子,il - 10, TGF -β。 bcl - 2、il - 10, BDNF & NT-3。↓SOD-1,进气阀打开,cox - 2;肿瘤坏死因子-α、caspase-3裂解,和伯灵顿。 抑制神经细胞凋亡、氧化应激和炎症。
毛et al ., 2019168年] 人类牙龈MSC-EVs
人类牙龈MSC-CM		 - - - - - - 体内小鼠坐骨神经损伤。
在体外		 - - - - - - 突触后乙酰胆碱受体在NMJ集群,β微管蛋白三世,S100βGFAP、c-JUN Notch1、SOX-2 EGR2 / KROX-20, PCNA, BrdU。 雪旺细胞促进增殖、迁移,轴突再生和功能恢复。
Rao et al ., 2019169年] 人类牙龈MSC-EXs - - - - - - 体内大鼠坐骨神经损伤。
在体外		 - - - - - - 神经丝200、S100 & CCK8。 促进神经纤维的数量增加,髓鞘的形成,恢复肌肉和神经功能,雪旺细胞增殖和细胞轴突生长。
Zhang et al ., 2019173年] 人类牙龈MSC-EXs SIS-ECM 体内批评-大小的舌头缺陷的老鼠。 - - - - - - CK14 CK8、NTPdase 2、PLC -β2 AADC UCH-L1 / PGP9.5, BDNF, P2X3,嘘。 促进舌舌乳头状突起和味蕾再生re-innervation复苏。
牙周韧带MSC-CM
Rajan et al ., 2016175年] 人类牙周韧带MSC-CM多发性硬化症
人类牙周韧带MSC-EVMs多发性硬化症
人类牙周韧带MSC-CM
人类牙周韧带MSC-EVMs。		 - - - - - - 体内小鼠多发性硬化症。 - - - - - - il - 10, TGF -β
↓il - 4、IL-17干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 1β,p53 STAT1 caspase-3 &伯灵顿。		 提升抗炎、免疫抑制效果和表达下调apoptosis-related基因。
Giacoppo et al ., 2017176年] Hypoxia-human牙周韧带MSC-CM - - - - - - 体内小鼠多发性硬化症。
在体外		 NT-3, il - 10, & TGF -β IL-37 caspase-1, il - 10, BDNF、NT-3 bcl - 2;Beclin-1 LC3;PI3K的磷酸化,Akt & mTOR。
↓IL-17,干扰素-γ物,TNF -α,进气阀打开,cox - 2,裂解半胱天冬酶- 3,和伯灵顿。		 疾病的临床和组织学特征通过调制的炎症,减少氧化应激和凋亡通路。
Rajan et al ., 2017192年] 人类牙周韧带MSC-CM多发性硬化症
人类牙周韧带MSC-EMVs多发性硬化症		 - - - - - - 体内小鼠多发性硬化症。 大量的il - 10水平,TGF -β,& SDF-1α
少数量的IL-15, MCP-1, MIP-1α。		 ↓NALP3 caspase-1裂解,il - 1β、地震、地和NF -κB。 提升抗炎和免疫抑制作用。
从顶端papilla-CM牙科卵泡MSC-CM & msc
Kumar et al ., 201765年] 人牙髓MSC-CM
人类牙齿卵泡MSC-CM
人类从顶端papilla-CM msc		 - - - - - - 在体外 gm - csf,干扰素-γTGF -β、神经生长因子、脑源性神经营养因子,NT-3 小额信贷机构、MAP-2β微管蛋白三世,巢蛋白和SOX-1 增强神经分化。
AADC:芳香l-amino酸decarboxylas;乙酰胆碱受体是乙酰胆碱受体;一种蛋白激酶:蛋白激酶B;伯灵顿:Bcl-2-associated X蛋白;bcl - 2: b细胞淋巴瘤2;脑源性神经营养因子:脑源性神经营养因子;BrdU:溴脱氧尿苷;CCK8:细胞计数Kit-8;Ccl2:趋化因子配体碳碳图案;CD:集群的区别; CM: conditioned medium; CNTF: ciliary neurotrophic factor; COX-2: cyclooxygenase 2; DCX: doublecortin; ED-Siglec-9: ectodomain of sialic acid-binding Ig-like lectin-9; EGR2/KROX: early growth response gene; EVs: extracellular vesicles; EXs: exosomes; Fizz 1: resistin-like molecule alpha 1; FLT-3: Fms-related tyrosine kinase 3; GDN: glial cell line-derived neurotrophic factor; GFAP: glial fibrillary acidic protein; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; MSCs: mesenchymal stem cells; HGF: hepatocyte growth factor; HUVECs: human umbilical vascular endothelial cells; IGF: insulin-like growth factor; IL: interleukin; iNOS: inducible nitric oxide synthase; JNK: c-Jun N terminal kinases; Lif: leukemia inhibitory factor; MAP-2: microtubule associated protein 2; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; MHC: major histocompatibility complex; MIP-1α:巨噬细胞炎性蛋白1α;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶;MVs:微泡;NALP3:纳赫特域、富亮氨酸重复,和PYD-containing蛋白3;NeuN: hexaribonucleotide结合蛋白3;NF:核转录因子;NF -κB:核转录因子、kappa轻链增强剂激活B细胞;神经生长因子:神经生长因子;等级1:神经性轨迹切口同族体蛋白;NT-3:生成3;请厂家:neurturin;NTPdase 2: ectonucleotidases;P2X3:purinergic P2X受体3;p53:蛋白质p53肿瘤;PCNA:增殖细胞核抗原;msc:干细胞;PI3K:磷酸肌醇3 -激酶;PLC -β2:磷脂酶cβ2;咆哮:趋化因子(碳碳主题)配体5 (CCL5);细菌RecA RECA1:同族体;S100β:100年代钙结合蛋白β;SDF-1α:基质细胞衍生因子1α;嘘:声波刺猬;Siglrc-9:唾液lectins-9结合免疫球蛋白类型;SOD-1:超氧化物歧化酶;袜:Y-box决定性别的地区;STAT1:信号传感器和转录激活1;TLR: toll样受体;肿瘤坏死因子:肿瘤坏死因子;UCH-L1 / PGP9.5:泛素carboxyterminal水解酶同工酶1;VEGF:血管内皮生长因子。
表1
摘要包括研究调查的影响牙科检查参与组成分泌腺msc的神经源性再生/条件培养基。

SHED-CM包含各种细胞因子和趋化因子的能力来改善周围神经再生和功能恢复110年]。神经营养因子的独特组合,MCP-1和唾液分泌ectodomain结合Ig-like lectin-9 (sSiglec-9),被描述为SHED-CM介导的关键功能恢复,严重的周围神经损伤。通过这种神经保护作用明显促进迁移,增殖,和雪旺细胞的分化;血管形成;和神经纤维扩展(111年]。这些体内体外研究结果证实110年,111年]。SHED-CM政府在鼠神经差距模型诱导轴突再生和remyelination110年,111年]。值得注意的是,MCP-1 / sSiglec-9促使M2巨噬细胞的极化,这引起了促炎M1条件与神经侮辱(111年,112年),从而增加抗炎标记il - 10的表达和Arginine-1显著抑制炎症介质il - 1β肿瘤坏死因子(TNF -α)、il - 6和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)111年]。在围产期hypoxia-ischemia-induced脑损伤鼠模型中,颅内SHED-CM管理导致显著恢复神经功能,存活率和神经病理评分(113年]。的影响主要是归因于抗炎的生成微环境,减少组织损失,从而显著改善神经系统的结果。在进一步的调查中,SHED-EXs减少炎性小胶质细胞M1表型细胞标记在剂量依赖性的方式和M2小胶质细胞激活,从而抑制神经炎症的抗炎细胞因子。这些结果进一步证实体内(114年,115年],SHED-EXs改善大鼠运动功能的恢复和减少皮质病变在创伤性脑损伤鼠模型(115年]。同样,SHED-CM减少梗死体积与骨髓MSC移植局部脑缺血研究[114年]。此外,SHED-CM促进内源性神经祖细胞的迁移和分化,促进血管生成,增强缺血性脑损伤(114年]。

SHED-CM和牙髓MSC-CM(下面讨论)显著促进轴突再生,以及通过多个轴突的生长抑制剂抑制信号直接或通过旁分泌机制,相比fibroblast-CM或骨髓MSC-CM。此外,MCP-1和分泌ectodomain-Siglec-9更高的水平与骨髓相比,SHED-CM MSC-CM体外(109年]。体内的神经保护效应是相应的确认(109年,112年,116年),SHED-CM提高功能恢复与骨髓相比MSC-CM [109年,112年]。SHED-CM的治疗效果在很大程度上归因于免疫调节功能,激活抗炎M2-like巨噬细胞,抑制促炎介质(112年]。

SHED-CM进一步证明大脑将促炎/脊髓环境抗炎状态,通过改变小胶质表型小鼠阿尔茨海默病模型所示(117年)和多发性硬化症(MS)的小鼠模型118年]。SHED-CM政府改善认知功能更有效地比骨髓MSC-CM或fibroblast-CM。SHED-CM、骨髓MSC-CM或fibroblast-CM同样抑制促炎细胞因子和标记oxidative-nitrosative应力表达式。相比之下,SHED-CM独特M2-type激活小胶质细胞,导致信使rna编码BDNF的表达,生成,起着重要的作用在突触重塑与记忆形成有关。有趣的是,在此前的一项研究中也观察到同样的神经病理复苏(113年]。

在帕金森病的体外模型,SHED-CM证明神经保护效应。SHED-CM增强神经突产物和压抑6-hydroxydopamine-induced细胞死亡119年]。同样,SHED-CM显示积极的结果在帕金森病大鼠模型(120年,121年]。喉上神经损伤大鼠模型处理系统性SHED-CM和引人注目的是通过两种机制来提高功能恢复:巨噬细胞极化和血管化122年]。

前面的数据突显出神经再生潜力的SHED-CM主要归因于多种生长因子的释放,包括神经生长因子、脑源性神经营养因子,NT-3,睫状神经营养因子、神经胶质细胞line-derived神经营养因子和HGF [110年),刺激血管生成的VEGF表达(123年,抑制3 nt和伊诺代(117年]。综上所述,结果验证的潜力SHED-CM /练习作为神经保护治疗脑缺血的候选人(114年)和SHED-CM可能通过多种机制提供神经功能恢复。

4.2。SHED-CM心肺损伤的治疗(表2)
作者,年 细胞origin-contributing因素 脚手架 研究模型 牙科MSC-CM中包含的因素 由牙科MSC-C推动因素 结果
治疗心肺损伤
SHED-CM
和歌山et al ., 2015126年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内小鼠急性肺损伤。 - - - - - - CD206、Arginase-1 & Ym-1 抑制炎症慢性肺巨噬细胞和促进再生的反应。
山口et al ., 2015127年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内小鼠缺血再灌注。 VEGF、igf - 1、胶质瘤、bFGF SDF-1, EGF,现金流量表&。 ↓TNF -α、il - 6和il - 1β。 大小的减少心肌梗塞,心肌细胞凋亡和炎症细胞因子。
糖尿病
SHED-CM
Izumoto-Akita et al ., 2015128年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内糖尿病小鼠模型。
在体外		 - - - - - - - - - - - - 增加胰岛素分泌,β细胞增殖和细胞凋亡减少。
免疫失调
SHED-CM
石川et al ., 2016129年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内的类风湿性关节炎模型。 HGF, il - 22生成时,furin IL-1RA,愤怒,功能,MCP-1 & ED-Siglec-9。 RANKL、陷阱、组织蛋白酶K、等级、NFATc1,功能,CD206 Arginase-1, & Fizz1。 促进了M2抗炎和抑制osteoclastogenesis状态。
Gunawardena et al ., 2019131年] 人类SHED-CM - - - - - - 脱发的体内小鼠模型。
在体外		 - - - - - - HGF, SDF-1 VEGF-A PDGF-BB, il - 1α,il - 1β肿瘤坏死因子-αTGF -β、bFGF和脑源性神经营养因子。 刺激毛发生长。
罗et al ., 2019130年] 人类SHED-EXs - - - - - - 体外颞下颌关节骨关节炎模型。 CD9、CD63 TSG101 & mir - 100。 ↓il - 6、引发MMP1、MMP3 MMP9, MMP13, ADAMTS5, MMP1、MMP9, MMP13, & mTOR。 抑制炎症反应在颞下颌关节骨关节炎。
治疗皮肤损伤
牙龈MSC-CM
施et al ., 2017171年] 人类牙龈MSC-EXs 水凝胶 糖尿病大鼠体内皮肤缺损。 - - - - - - CD34,神经丝200 通过reepithelialization改善皮肤愈合,胶原蛋白沉积,增强血管和神经元的生成。
肝再生潜力
牙髓MSC-CM、牙科毛囊MSC-CM,从顶端papilla-CM & msc
Hirata et al ., 2016124年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内小鼠肝纤维化。 HGF MMP13 mRNA,↓胶原蛋白1型(a1和a2) &α光滑的肌肉肌动蛋白mrna。 抑制慢性炎症和肝细胞凋亡。
松下et al ., 2017125年] 人类SHED-CM - - - - - - 体内大鼠急性肝功能衰竭。 自洽场HGF, MMP-10 MCP-1, ANG, IGFBP-2, sIL-6R,表皮生长因子受体,FSTN, MMP-3, spg130, GRO MIP-1βMIF,愤怒,TIMP-4,脂肪酶,功能,CXCL16, IGFBP-1, BDNF,大腿上,GDNF, sTNFR1 TGF -β2 FGF-7 MMP-13 MMP-9, flt3 L, Dkk-3, NID-1, VEGF-A, CTSS, HVEM, GDF-15, TIMP-1, B2M, EG-VEGF,β-IG-H3 TIMP-2, il - 6、MCP-3 PAI-1, uPAR, IGFBP-6,消退,金属蛋白酶- 1。 il - 10, TGF -β1 CD206 Arginase-1, VEGF、自洽场和igf - 1, FGF 7日调整,HGF, & Wnt3a基因。 增强肝脏受伤的状况和诱导抗炎M2-like肝巨噬细胞。
Kumar et al ., 201764年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 LRP6 LRP10, LRP5、LRP4 GAS6。 - - - - - - 表明肝蛋白质家族的存在。
人类牙齿卵泡MSC-CM OSM, APC, PEG10 GAS6 HGFR。
人类从顶端papilla-CM msc APC, ABCB4、APOA GAS6、LRP4 LRP1恰巧,LRP1B, LRP8, LRP3, LRP4, APOC3 HNF4G。
人类骨髓MSC-CM APC, PEG10 ABCB4、APOBR APOA, LPA。
ABCB4:磷脂酰胆碱转运蛋白;脂肪酶:D补充因素;ANG:血管生成素;APC:腺瘤息肉病杆菌蛋白质;APOA:载脂蛋白;APOBR:载脂蛋白B受体;APOC3:载脂蛋白C-III;B2M:β2-microglobulin;脑源性神经营养因子:脑源性神经营养因子;bFGF:碱性纤维母细胞生长因子;CD:集群的区别;CM:条件培养基;CTSS:组织蛋白酶S;CXCL16;趋化因子配体16 (C-X-C图案);消退:Dickkopf 1;Dkk-3: Dickkopf 3; ED-Siglec-9: ectodomain of sialic acid-binding Ig-like lectin-9; EGF: epidermal growth factor; EGFR: epithelial growth factor receptor; EG-VEGF: endocrine-gland-derived vascular endothelial growth factor; EXs: exosomes; FGF: fibroblast growth factor; Flt-3 L: Fms-like tyrosine kinase receptor-3; FSTN: follistatin; GAS6: growth arrest-specific protein 6; GDF-15: growth differentiation factor 15; GDNF: glial cell line-derived neurotrophic factor; GRO: chemokine (C–X–C motif) ligand 1; HGF: hepatocyte growth factor; HGFR: hepatocyte growth factor receptor; HNF4G: hepatocyte nuclear factor 4 gamma; HVEM: herpesvirus entry mediator; IGF-1: insulin-like growth factor 1; IGFBP: insulin-like growth factor binding protein; IL: interleukin; IL-1RA: interleukin-1 receptor antagonist; LAP: latency-associated peptide; LPA: lipoprotein A; LRP10: LDL receptor-related protein 10; LRP1B: low-density lipoprotein-related protein 1B; LRP3: LDL receptor-related protein 3; LRP4: LDL receptor-related protein 4; LRP5: LDL receptor-related protein 5; LRP6: LDL receptor-related protein 6; LRP8: LDL receptor-related protein 8; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; MCP-3: monocyte chemoattractant protein-3; MIF: macrophage migration inhibitory factor; MIP-1β1:巨噬细胞炎性蛋白质β;MMP:矩阵metalloprotease;信使RNA:信使RNA;msc:间充质干细胞;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶;NFATc1:核转录因子的激活T细胞1;NID-1: nidogen-1;功能:osteoprotegerin;OSM:制瘤素M;PAI-1:纤溶酶原激活物inhibitor-1; PDGF: platelet-derived growth factor; PEG10: retrotransposon-derived protein; RAGE: receptor for AGEs; RANK: receptor activator of nuclear factor-κB;核因子- RANKL:受体激活κB配体;自洽场:干细胞因子;SDF-1:基质细胞衍生因子1;msc:间充质干细胞;流:干细胞来源于人类乳牙脱落;sIL-6R:可溶性白细胞介素- 6受体;spg130:可溶性糖蛋白130;sTNFR1:可溶性肿瘤坏死因子受体1;TGF -β:转化生长因子-β;金属蛋白酶组织抑制剂TIMP:;肿瘤坏死因子-α:肿瘤坏死因子α;陷阱:tartrate-resistant酸性磷酸酶;调整:TNF-related弱诱导细胞凋亡;uPAR:尿激酶纤溶酶原激活物表面受体;VEGF:血管内皮生长因子。
表2
摘要包括研究调查的影响牙科检查参与组成分泌腺msc的内部和/条件培养液治疗皮肤疾病。

SHED-CM诱导小鼠骨骨髓来源的巨噬细胞的分化M2巨噬细胞表达Arginase-1, Ym-1, CD206体外。这些研究结果进一步证明了体内(124年- - - - - -126年),通过静脉注射的SHED-CM bleomycin-induced急性肺损伤小鼠模型,减少肺纤维化和提高生存率。这些治疗效果是通过减少促炎细胞因子的表达和引起纤维化的标记等α光滑的肌肉肌动蛋白,从而减少纤维化通过改变促炎M1为抗炎M2表型(112年,113年,126年]。此外,SHED-CM政府提供在缺血性心脏病心血管益处,至少通过两种机制,抑制炎症反应参与心肌细胞和心肌细胞死亡的减少。相比,这些影响是更大的脂肪SC-CM和骨髓MSC-CM,由于HGF的表达明显高于SHED-CM相比其他两个细胞来源(127年]。

4.3。SHED-CM的治疗肝脏疾病(表2)

静脉注射SHED-CM管理局在肝衰竭小鼠模型表现出显著的治疗效果,并没有观察到fibroblast-CM [124年,125年]。肿瘤坏死因子-α,il - 1β,伊诺强烈抑制。此外,SHED-CM抑制碳tetrachloride-induced细胞凋亡在肝细胞体外124年]。SHED-CM提升抗炎细胞因子(il - 10和TGF -β1),M2细胞标记(CD206和Arginase-1),血管生成因子(VEGF)和肝细胞增殖,antiapoptosis因素(干细胞因子和igf - 1)的表达。此外,减少调节LPC的激活基因的表达,包括FGF 7、调整,HGF, Wnt3a [125年]。这些数据表明,活性生物分子在SHE-CM SHED-CM政府和内源性tissue-repairing因素激活的可能功能一起减少肝脏引起组织破坏124年,125年]。

4.4。SHED-CM在治疗糖尿病(表中2)

人类SHED-CM和骨髓的管理MSC-CM在体外糖尿病模型大鼠静脉注射导致胰腺癌的再生β肽,SHED-CM组的胰岛素分泌增加。此外,SHED-CM被发现的抗糖尿病的效果优于骨髓MSC-CM [128年]。

4.5。SHED-CM免疫疗法的疾病(表2)

人类SHED-CM对类风湿性关节炎的影响也被调查。SHED-CM或静脉注射骨髓MSC-CM注入老鼠诱导关节炎患者表现出显著的抗炎作用,减少关节破坏和全面改善关节炎症状,尤其是在SHED-CM组。此外,SHED-CM抑制osteoclastogenesis [129年]。SHED-CM进一步有效地抑制炎症和降低炎症标记物在软骨细胞细胞培养对待促炎因子(130年]。

同样,人类SHED-CM展示出了有前景的结果在治疗脱发的体内和体外。在一项研究中,老鼠与背侧区刮快船皮下注射人类SHED-CM或人类毛囊干细胞cell-CM。在体外研究中,皮肤样本从剃背获得厘米的老鼠和培养。结果表明,SHED-CM导致更快的刺激头发生长和毛囊干细胞cell-CM,积极通过移植头发growth-regulatory因素,基质细胞衍生因子- 1,头发生长因子,VEGF-A, PDGF-B [131年]。

4.6。SHED-CM牙科治疗的牙髓的障碍(表3)
作者,年 细胞origin-contributing因素 脚手架 研究模型 牙科MSC-CM中包含的因素 由牙科MSC-CM推动因素 结果
牙科组织再生
SHED-CM
德卡拉et al ., 2019123年] 人类SHED-CM - - - - - - 正交各向异性体模型体内大鼠牙髓再生。
在体外		 - - - - - - VEGF-A &↓7法 刺激血管生成,结缔组织的形成类似于牙髓,减少细胞凋亡。
牙髓MSC-CM
Iohara et al ., 2008158年] 猪牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 - - - - - - MMP3 VEGF-A, gm - csf, & g - csf。 提升macrovascular HUVECs扩散和抑制其凋亡。
Bronckaers et al ., 2013138年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 VEGF、引发MCP-1, uPA、TIMP-1 PAI-1 IGFBP-3,与血管内皮抑制素。 FGF-2 增强内皮细胞迁移和血管形成。
Hayashi et al ., 2015107年] 猪牙髓MSC-CM 根与胶原蛋白。 体内异位牙移植小鼠模型。 TRH-DE mRNA。 Syndecan 3 TRH-DE CXCL14, g - csf, BDNF, NPY, il - 1α、il - 6、引发IL-16, MCP-1。 提升odontoblastic迁移,增殖,分化和新血管形成。
村上et al ., 201562年] 狗牙髓MSC-CM - - - - - - 体外髓疾病。 - - - - - - DSPP & enamelysin。 诱导牙髓MSC增殖、迁移和odontoblastic分化。刺激HUVECs血管再生。
黄et al ., 2016155年] 人牙髓MSC-EXs I型胶原膜和根切。
胶原蛋白海绵。		 体内异位牙移植。
在体外		 - - - - - - BMP2、BMP9 TGF -β,PDGF RUNX2 & DSPP。 刺激牙髓msc odontoblastic分化。
河村建夫et al ., 2016156年] 猪牙髓MSC-CM 根
- - - - - -		 体内异位牙移植小鼠模型。
体外髓疾病。		 - - - - - - TRH-DE、enamelysin PLAP-1 & periostin。
血管内皮钙粘蛋白。		 促进成肌细胞增殖、迁移和odontoblastic分化EDTA的存在。刺激HUVECs血管再生。
Nakayama et al ., 2017157年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 - - - - - - ↓caspase-3 动员牙髓MSC-CM促进成纤维细胞增殖和迁移,并抑制其凋亡。
牙周组织再生
牙周韧带MSC-CM
经营着et al ., 2017181年] 人类牙周韧带MSC-CM - - - - - - 体内大鼠牙周缺损 TIMP1 uPA、VEGF、IGFBP6 IGFBP2, PDGF -β、胶原蛋白、纤连蛋白和少数量的Serpin E1, MCP-1。 ↓TNF -α、il - 6、il - 1β,和cox - 2。 促进新组织形成和牙周组织愈合。
脑源性神经营养因子:脑源性神经营养因子;BMP:骨形态形成蛋白;CM:条件培养基;cox - 2: cyclooxygenase-2;CXCL14:趋化因子配体14 (C-X-C图案);DSPP:牙质sialophosphoprotein;练习:液;FGF:纤维母细胞生长因子;g - csf:粒细胞集落刺激因子;gm - csf:集落刺激因子; HUVECs: human umbilical vascular endothelial cells; IGFBP: insulin-like growth factor-binding protein; IL: interleukin; MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; MMP: matrix metalloproteinase; mRNA: messenger RNA; MSCs: mesenchymal stem cells; NPY: neuropeptide Y; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1; PDGF: platelet-derived growth factor; PLAP-1: periodontal ligament-associated protein 1; RUNX2: runt-related transcription factor 2; Serpin E1: serine protease inhibitor E1; SHED: stem cells derived from human exfoliated deciduous teeth; TGF-β:转化生长因子-β;metalloproteinase-1 TIMP-1:组织抑制剂;肿瘤坏死因子-α:肿瘤坏死因子α;TRH-DE: thyrotropin-releasing激素降解酶;uPA:尿激酶纤溶酶原激活物;VEGF:血管内皮生长因子。
表3
摘要包括研究调查的影响牙科检查参与组成分泌腺msc的/条件培养液对牙齿和牙周组织再生。

SHED-CM对血管生成的影响,研究了牙髓在老鼠和人类脐静脉内皮细胞培养(HUVECs)。牙髓学的治疗在老鼠身上进行的第一臼齿紧随其后overinstrumentation最后文件允许血凝块加密根管,和SHED-CM应用上的血凝块。SHED-CM诱导血管结缔组织的形成在根管。类似的观察诱导效应在HUVEC文化中,表明SHED-CM proangiogenic影响体外和体内研究模型(123年]。

5。检查参与组成分泌腺牙髓间充质干细胞/祖细胞来源/条件培养基

牙髓msc持有独特的成外胚层的分化特点,内胚层的,和传统的中胚层细胞谱系132年]。除了MSC标记,牙髓MSC表达神经干细胞的标记,包括巢蛋白和GFAP,据信放大他们multipotency和自我更新的能力133年]。值得注意的是,牙髓msc表达stemness-related标记Oct-3/4, Nanog和决定性别的地区Y -(对不起)框2 (SOX-2) [134年),除了各种血管生成因素如VEGF, PDGF和FGF,一个有趣的增加他们的表达受伤后(135年),以及脑脊液,引发血管生成素,endothelin-1,而,IGF-binding蛋白质3 (136年- - - - - -138年]。牙髓msc证明免疫调节特性部分归因于他们引发的表达式,il - 6, TGF -β,这可能会抑制T细胞功能(139年,140年]。此外,牙髓msc分泌许多神经营养因子如脑源性神经营养因子(141年),神经胶质细胞line-derived神经营养因子(142年)和神经生长因子(143年]。

尽管牙髓msc和摆脱来自牙齿牙髓的组织,有着许多的共同属性,摆脱了一个更高的增殖率却降低成骨的潜力与牙髓msc (144年]。另一方面,牙髓msc的增殖潜力和端粒酶活性高于牙周韧带msc (145年]。牙髓的上述性质msc标志他们的特殊性,这是进一步体现为卓越的治疗检查参与组成分泌腺的旁分泌作用/厘米。

5.1。牙髓治疗的MSC-CM神经障碍(表1)

类似于SHED-CM,牙髓MSC-CM展示了非凡的神经再生潜力,能够诱导招聘、神经元成熟,neuritogenesis人类神经母细胞瘤细胞体外(146年),除了神经突产物(106年]。牙髓的再生效果MSC-CM,骨髓MSC-CM,脂肪MSC-CM比较体外模型的视网膜神经损伤。牙髓MSC-CM神经保护和neuritogenesis归因于增加水平不同的神经营养因子,包括神经生长因子、脑源性神经营养因子,VEGF (66年]。此外,牙髓MSC-CM促进增殖,分化,和雪旺细胞的迁移,抑制细胞凋亡,以及增强血管神经损伤的体外模型(147年]。牙髓MSC-CM进一步揭示神经保护作用在阿尔茨海默病的体外模型。它们的影响是由于增加的b细胞淋巴瘤2的表达和细胞凋亡的减少监管机构在神经母细胞瘤细胞伯灵顿。此外,牙髓MSC-CM含有高浓度的neprilysin,导致淀粉样蛋白的降解β肽(一个主要的错误折叠蛋白质的积累在阿尔茨海默氏症),fractalkine(凋亡因子)和VEGF与骨髓相比MSC-CM或脂肪MSC-CM,除了咆哮,flt3, gm - csf, MCP-1,让他们在治疗阿尔茨海默氏症(一种很有前途的候选人148年]。牙髓MSC-CM也提供了一个体外模型的神经保护作用缺氧缺血性脑损伤。牙髓MSC-CM显示细胞生存能力的增加和减少细胞凋亡与骨髓相比MSC-CM。此外,牙髓MSC-CM提供增加的数量和总长度的管状结构的HUVECs体外缺血模型(69年]。

牙髓的治疗潜力MSC-CM系统性管理在一个突变体超氧化物歧化酶的肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型演示(149年]。牙髓MSC-CM改善神经肌肉接点神经支配和运动神经元生存在治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症通过不同营养因子和细胞因子(149年]。同样,牙髓MSC-CM表现出神经、抗炎和血管生成的行为当管理到单侧后肢骨骼肌的糖尿病多神经病鼠模型(150年]。牙髓鞘内管理MSC-CM鼠动脉瘤性蛛网膜下腔出血模型揭示认知和运动障碍,改善微循环,减少神经炎症。igf - 1, TGF -β,金属蛋白酶组织抑制剂- 1 (TIMP),和TIMP-2被当成重要的组件在牙髓MSC-CM导致这些改进(151年]。

总的来说,这些数据清楚地表明,牙髓MSC-CM港口一系列神经和血管生成因素如神经生长因子、脑源性神经营养因子,VEGF (66年],咆哮,fractalkine flt3, gm - csf MCP-1, neprilysin [148年),除了igf - 1、TGF -β、TIMP-1 TIMP-2 [151年),占他们的承诺能力诱导组织再生在许多神经系统疾病。

5.2。牙髓MSC-CM成骨的潜在的(表4)
作者,年 细胞origin-contributing因素 脚手架 研究模型 牙科MSC-CM中包含的因素 由牙科MSC-CM推动因素 结果
骨再生
牙髓MSC-CM
Paschalidis et al ., 2014153年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 - - - - - - TGF -β1 增强牙髓msc可行性、迁移和矿化潜力。
Fujio et al . 2017154年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 体内鼠标与牵引。
在体外		 VEGF-A & angiopoietin-2 8 Osterix、SOX-5 &因素。 缺氧牙髓MSC-CM增强血管生成,增加成骨细胞的和chondrogenic标记表达式。
牙龈MSC-CM
Diomede et al ., 2018172年] 人类牙龈msc +
人类牙龈MSC-CM		 中国人民解放军 体内大鼠颅盖的缺陷。
在体外		 ASF1A、GDF5 HDAC7, ID3、INTU PDLIM7, PEX7, RHOA, RPL38, SFRP1, SIX2, SMAD1, SNAI1, SOX-9, BCAP29, BMP2K, DHRS3, FAM20C, TMEM64 FHL2, & TOB2。 诱导新骨形成和骨整合通过表达或上调基因骨化或骨化的监管。
Diomede et al ., 2018177年] 人类牙龈msc +
人类牙龈MSC-EVs
人类人类牙龈MSC-EVs牙龈msc +裴-		 中国人民解放军 体内大鼠颅盖的缺陷。
在体外		 FHL2、BMP2 TWSG1、CCDC47 FAM20C, ERCC2,地蜡,TOB2, IMPAD1, CHRDL1, MINPP1,希拉,MYBBP1A, JAG1, MEF2C, SUCO, SFRP1, SOX-9, SIX2, RHOA, PDLIM7, IFT80, SMAD1, HDAC7, ASF1A, ID3, SNAI1, PEX7, RPL38 BMP2K, BCAP29。 RUNX2 & BMP2/4。 改进的骨愈合通过展示更好的成骨的属性和表现出更成骨的诱导性。
牙周韧带MSC-CM
Diomede et al ., 2018194年] 人类牙周韧带msc +
人类牙周韧带MSC-EVs或人类牙周韧带MSC-PEI-EVs		 胶原蛋白膜 体内大鼠颅盖的缺陷
在体外		 - - - - - - TGF-B1、TGF-B2 BMP2 BMP4
MMP8、TUFT1 TFIP11, RUNX2 SOX-9。		 增加成骨的潜力,增强骨质的再生和骨整合过程。
Pizzicannella et al ., 2019193年] 人类牙周韧带msc +
人类牙周韧带MSC-CM或人类牙周韧带MSC-EVs或人类牙周韧带MSC-PEI-EVs		 三维胶原膜 体内大鼠颅盖的缺陷
在体外		 - - - - - - VEGF、VEGFR2 RUNX2、COL1A1 BMP2 & BMP4。 增强骨质的再生、血管化骨整合。
从顶端papilla-CM牙科卵泡MSC-CM & msc
Kumar et al ., 201863年] 人牙髓MSC-CM - - - - - - 在体外 SAMD9、ADAM19 BMP7、ATP2B4 DSPP BEST3, & LRP4。 - - - - - - 揭示了对成骨分化成骨的血统蛋白质重要的存在。
人类牙齿卵泡MSC-CM ATP2B4、MINPP1 ENAM、WISP2 COL27A & ITGB3。 - - - - - -
人类从顶端papilla-CM msc FBN1、DDR2 ZNF423、SAMD9 ADAM19, BMP7, ATP2B4, USP9X, ZNF521, INHBA, ROR2, LRP4 COL27A, & ITGB3。 - - - - - -
人类骨髓MSC-CM FBN1、BMPR1A DDR2、ZNF423 SAMD9。 - - - - - -
3 d:三维;ADAM19: disintegrin和金属蛋白酶domain-containing蛋白质;ASF1A: anti-silencing函数1组蛋白伴侣;ATP2B4:质膜钙atp酶4运输;BCAP29: b细胞蛋白质receptor-associated 29;BEST3: bestrophin-3;BMP:骨形态形成蛋白;BMP2K: BMP2-inducible激酶;BMPR1A:骨形态形成蛋白受体type-1A;CCDC47:卷曲螺旋域包含47; CHRDL1: chordin-like 1; CM: conditioned medium; COL1A1: collagen type 1; COL27A1: collagen alpha-1(XXVII) chain; DDR2: discoidin domain receptor family, member 2; DSPP: dentin sialophosphoprotein; ENAM: enamelin; ERCC2: ERCC excision repair 2; TFIIH: core complex helicase subunit; EVs: extracellular vesicles; FAM20C: Golgi-associated secretory pathway kinase; FBN1: fibrillin 1; FHL2: four and a half LIM domains 2; GDF-5: growth differentiation factor 5; HDAC7: histone deacetylase 7; HIRA: histone cell cycle regulator; ID3: inhibitor of DNA binding 3; IFT80: intraflagellar transport 80; IMPAD1: inositol monophosphatase domain containing 1; INHBA: inhibin beta A chain inhibitor-1; ITGB3: integrin beta-3; JAG1: jagged 1; LEP: leptin; LRP4: LDL receptor-related protein 4; MEF2C: myocyte enhancer factor 2C; MSCs: mesenchymal stem cells; MINPP1: multiple inositol polyphosphate phosphatase 1; MMP: matrix metalloprotease; MYBBP1A: MYB-binding protein 1a; PDLIM7: PDZ and LIM domain 7; PEI: polyethylenimine; PEX7: peroxisomal biogenesis factor 7; PLA: polylactide; RHOA: Ras homolog family member A; ROR2: RTK-like orphan receptor 2; RPL38: ribosomal protein L38; RUNX2: runt-related transcription factor 2; SAMD9: sterile alpha motif domain containing protein 9; MSCs: mesenchymal stem cells; SFRP1: secreted frizzled-related protein 1; SIX2: SIX homeobox 2; SMAD1: SMAD family member 1;SNAI1: snail family transcriptional repressor 1; SOX: sex-determining region Y-box; SUCO: SUN domain-containing ossification factor; TFIP11: tuftelin-interacting protein 11; TGF-β:转化生长因子-β;TOB2: ERBB2的传感器;TUFT1: tuftelin 1;TWSG1:扭曲的原肠胚形成BMP信号调制器1;USP9X: USP9X蛋白变体;VEGF:血管内皮生长因子;VEGFR2:血管内皮生长因子受体2;WISP2: WNT1-inducible信号通路蛋白2;ZNF423:锌指蛋白423;ZNF521: ZNF521蛋白质。
表4
摘要包括研究调查的影响牙科检查参与组成分泌腺msc的/骨再生的条件培养基。

周围的微环境可能会影响成骨分化的牙髓msc (152年]。与牙髓牙髓msc培养MSC-CM演示了一个增强的成矿潜力(153年]。在进一步研究中评估牙髓的再生潜力MSC-CM生长在不同的文化条件下在牵引成骨老鼠模型中,牙髓MSC-CM成骨细胞的增加和chondrogenic标记的表达,加速骨折愈合收集在缺氧条件下(特别是在厘米154年]。这些发现表明,牙髓的旁分泌影响msc可以发起新骨形成增加表达TGF -矿化潜力β1 (153年),除了移植血管生成因素(VEGF-A和angiopoietin-2),以及增强成骨细胞的chondrogenic标记表达式(osterix、SOX-5和VIII因子)154年]。

5.3。牙髓治疗的MSC-CM肝脏疾病(表2)

另一个前景看好的牙髓再生应用MSC-CM证明肝领域的治疗。牙髓MSC-CM明显证明了存在各种肝血统的蛋白质,包括肝细胞的核因子,增长逮捕特定的蛋白质,制瘤素M,体外肝细胞生长因子受体(64年),从而促进肝脏修复和再生。

5.4。牙髓MSC-CM牙科组织再生(表3)

练习来源于牙髓msc演示了一个强有力的刺激对odontoblastic分化的影响在体外,引发再生牙pulp-like组织体内的异位牙移植模型(155年]。牙髓MSC-CM提高成肌细胞的增殖和迁移(156年和成纤维细胞157年)在体外,证实体内异位牙移植模型(107年]。的g - csf厘米从动员牙髓msc (157年)提高了牙髓MSC-CM的扩散和迁移效应。牙髓MSC-CM促进牙髓MSC分化成成体外(62年]。这些结果可能归因于高浓度NT-3或BMP在牙髓MSC-CM [105年]。另一方面,牙髓MSC-CM独自未能诱导odontoblastic分化成肌细胞等细胞起源于nondental [156年]。通过牙髓再生组织MSC-CM了纸浆的表达组织标记包括syndecan 3, thyrotropin-releasing hormone-degrading酶,CXCL14, g - csf,脑源性神经营养因子、神经肽Y, il - 1α、il - 6、引发IL-16, MCP-1 [107年),BMP2、BMP9 TGF -β、PDGF runt-related转录因子2 (RUNX2),象牙质sialophosphoprotein [155年)除了enamelysin以及牙周组织标记,包括牙周ligament-associated蛋白质(PLAP-1)和periostin [156年]。

几项研究进行了比较牙髓的再生能力MSC-CM其他细胞来源。牙髓再生使用异位牙模型,评估与骨髓MSC-CM播种,脂肪MSC-CM,牙髓MSC-CM。牙髓MSC-CM显示最高的再生纸浆组织体积比厘米从其他细胞来源。牙髓MSC-CM显示血管生成作用的体外髓疾病模型HUVECs [62年,156年和胚胎肌肉成肌细胞细胞107年)以及小鼠胚胎成纤维细胞凋亡活动细胞系(NIH3T3) [106年]。牙髓MSC-CM促进新血管形成与骨髓相比MSC-CM脂肪MSC-CM [107年]。牙髓MSC-CM没有显著影响内皮细胞的增殖,但提高了体外迁移(138年]。此外,牙髓MSC-CM抑制细胞凋亡在HUVECs [158年通过调节caspase-3活动)和成纤维细胞系(157年]。各种血管生成因素被发现在牙髓MSC-CM VEGF等IGF-binding蛋白质3,引发,血管内皮抑制素(138年],MCP-1 [107年,138年],趋化因子CXCL 14 (107年]。上述研究强调牙髓MSC-CM作为牙科组织再生新的有前途的治疗工具通过不同机制的行动,包括促进odontoblastic分化、血管生成和凋亡的因素。探索他们的治疗潜力nondental组织再生将会大有好处。

6。检查参与组成分泌腺牙龈间充质干细胞/祖细胞来源/条件培养基

牙龈msc是msc可以孤立的族群从牙龈结缔组织的固有层(49,159年,160年),以惊人的再生能力161年,162年]。相对于其他msc、牙龈msc是丰富的,同质,易得的快速增殖率(48]。牙龈msc保持正常核型分析和维护稳定的形态在后面的段落相比骨髓msc,具有非凡的多向分化潜能和免疫调节特性(48,160年,163年- - - - - -166年]。除了MSC表面标记,牙龈MSC表达CD13、CD38、CD44、CD54, CD117, CD144, CD146, CD166本来,STRO-1, SSEA-4, Oct-3/4, Oct-4A, Nanog,巢蛋白,整合素β1,波形蛋白(49,159年,167年]。此外,牙龈msc可以检查参与组成分泌腺释放一个数组的各种生物治疗行动。

6.1。牙龈MSC-CM治疗的神经障碍(表1)

各种调查表明,牙龈MSC-derived练习、电动汽车、或者厘米可以代表小说在管理周围神经损伤的治疗干预措施(168年,169年),运动神经元损伤(170年)和皮肤(171年)和骨缺陷(172年]。赋予的结果比得上影响牙龈的直接移植msc (168年,169年]。练习的再生效果源自人类牙龈msc结合生物降解几丁质管道周围神经损伤研究。牙龈MSC-EXs大大促进了雪旺细胞的体外增殖以及DRG轴突的生长。体内评估10毫米缺陷的修复大鼠坐骨神经的显示显著增加神经纤维髓鞘的厚度。此外,肌肉和神经肌肉功能恢复(169年]。在体外研究中,牙龈msc派生EVs嵌入在本地包装gel-foam证明施加有利影响的功能恢复和轴突再生修复/ crush-injured小鼠坐骨神经。牙龈MSC-EVs强劲调节几个修复c-JUN许旺闲暇的基因的表达,Notch1, GFAP、SOX-2,明显阻塞c-JUN的活动/ n端激酶(c-JUN /物,通常也取消了upregulation许旺细胞的修复基因(168年]。神经保护功能的人类牙龈MSC-CM scratch-injured motor-neuron-like NSC-34细胞被抑制凋亡进化标记(裂解caspase-3和伯灵顿),氧化应激标志物(超氧化物歧化酶(SOD)——1,进气阀打开),同时上调抗炎细胞因子(il - 10)和神经营养因子(BDNF和NT-3)表达式。此外,神经生长因子,NT-3, il - 10, TGF -β被发现在人类牙龈MSC-CM [170年]。

在老鼠批评-大小的舌缺损模型,包括结合与牙龈msc移植小肠submucosa-extracellular矩阵或其导数,练习了再生舌舌乳头状突起和味蕾,越来越CK14的表情+(基底上皮细胞祖细胞的标记);CK8+(intragemmal细胞的标记);类型I, II, III味蕾细胞的标记(NTPdase 2、PLC -β分别为2,AADC),除了神经纤维标记(UCH-L1 / PGP9.5和P2X3受体)。此外,两个关键营养因素的表达(BDNF和嘘),以惊人的角色基底上皮细胞祖细胞的增殖和分化成味蕾细胞和粘膜下结缔组织的重建173年),被提拔。伤口愈合速度越快的齿龈主要是由于牙龈msc和他们独特的分泌机制通过Fas / Fas-associated phosphatase-1 (Fap-1) / caveolin-1 (Cav-1)复杂,触发SNARE-mediated膜融合分泌大量的il - 1受体拮抗剂——(IL-1RA)表达EVs,抑制促炎细胞因子il - 1β(174年]。这一发现是一个吉祥的应用潜力的舌头重建在舌癌患者的手术。检查参与组成分泌腺所有这些研究提出牙龈msc /厘米作为一个简单的和自体修复/再生神经损伤治疗工具,主要是通过增加抗炎细胞因子(il - 10)的表达,凋亡细胞因子(Bcl2) [170年),标记表示神经生长(BDGF NT-3,神经丝200年,S100) (168年- - - - - -170年,173年),以及增强扩散和神经细胞的再生增殖细胞核抗原(检测到168年],CCK-8 [169年),嘘173年]除了抑制促炎细胞因子TNF -α(170年,IL-17干扰素-γ(175年,176年],proapoptotic(伯灵顿和裂解caspase-3)和氧化应激的标记(SOD-1,进气阀打开,cox - 2)170年]。

6.2。在皮肤损伤的治疗牙龈MSC-CM(表2)

牙龈的实现MSC-derived练习皮肤修复被证明是实用价值。孤立练习平均直径127纳米来自牙龈msc加载在壳聚糖/丝水凝胶海绵有效促进皮肤缺损的治疗糖尿病大鼠被neoepithelium和胶原蛋白的形成以及提高微血管数量检测CD34在伤口床和神经元长在肉内检测到神经丝重链(NEFH),两周时间均(171年]。

6.3。牙龈MSC-CM成骨的潜在的(表4)

成骨的再生潜力的骨再生医学,保利-(丙交酯)(3 d-pla)支架与人类牙龈补充msc和人类牙龈MSC-CM探索大鼠颅盖骨缺陷,证明显著增加骨接触后6周。此外,体外下一代基因测序证实了增加骨化(ASF1A, GDF5、HDAC7 ID3、INTU PDLIM7, PEX7, RHOA, RPL38, SFRP1, SIX2, SMAD1, SNAI1, SOX-9,和TMEM64)与牙龈MSC-CM 3 d-pla加载组(172年]。这基本上是由于CM中包含的生长因子和细胞因子可以激活动员和成骨分化内生msc和牙龈msc (28- - - - - -31日,172年]。在进一步的研究中,EVs源自人类牙龈msc与聚乙烯亚胺(PEI)来改善他们的内化和性能。PEI-engineered电动汽车也同样加载3 d-pla结合人类牙龈msc。体外,人类牙龈3 d-pla + PEI-EVs + msc演示更成骨的能力所强调的更多的钙口供六周后。在人类牙龈3 d-pla + PEI-EVs + msc构造,转录组分析演示了31个基因的upregulation骨化过程以及21个基因参与调控的粘附分子。同时,体内计算机断层扫描(CT)透露新骨的形成针状体和血管植入老鼠的颅顶的骨缺陷3 d-pla + PEI-EVs +人类牙龈msc和3 d-pla + PEI-EVs。这是假设的成骨潜能PEI-EV-human牙龈msc加载3 d-pla主要是由TGF -介导的βR1 SMAD1 BMP2、MAPK1 MAPK14, RUNX2 TGF -β信号(177年]。

因此,收获人类牙龈msc检查参与组成分泌腺和/厘米是容易的,无害的病人和相对便宜。之前的发现提供承诺的利用率在骨组织工程中,特别是在颅骨骨缺损的修复。

7所示。检查参与组成分泌腺牙周韧带间充质干细胞/祖细胞来源/条件培养基

牙周韧带被认为是一个有效的来源的干细胞/祖细胞组织再生,可以分化成几种类型的细胞(178年- - - - - -180年]。它们是最有利的干细胞/祖细胞群在牙周再生利用181年scleraxis],由于其高表达,蛋白质负责cementum-periodontal韧带复合体的形成(37]。人类牙周韧带msc类似于骨髓msc、高增殖率、免疫调节功能,以及一个在体外分化成成骨的能力,脂肪形成的,chondrogenic,神经源性细胞谱系182年- - - - - -184年]。牙周韧带msc表达蛋白不存在于骨髓msc包括CLPP NQO1、SCOT1,新的TBB5同种型,DDAH1,解释的独特属性牙周韧带msc (185年- - - - - -187年]。

类似于其他msc、人类牙周韧带msc的疗效及其关键作用在牙槽骨和牙周韧带内稳态可以通过分泌旁分泌信号分子介导的(175年]。人类牙周韧带msc调节成骨和脂肪形成的牙槽骨msc分化和抑制牙槽骨MSC-induced osteoclastogenic分化的人类外周血单核细胞(188年]。另外,牙周韧带cell-CM可以调节基因的表达负责细胞增殖和骨内稳态的msc在coculturing BMP-2 [189年]。

分析细胞因子的永久性和落叶牙周韧带细胞显示,与免疫反应有关的蛋白质和退化在落叶牙周ligament-CM发现更强烈,而细胞因子与血管生成相关(表皮生长因子和igf - 1)和神经发生(NT-3和请)包含在永久牙周ligament-CM使它们潜在的候选人组织再生(190年]。此外,上皮细胞的细胞因子分析建立Malassez,牙周韧带内的存在,揭示了大量的趋化因子的表达;生长因子和相关蛋白质il - 1、il - 6,引发,il - 10;gm - csf;MCP-1、2和3;amphiregulin line-derived胶质细胞神经营养因子,VEGF和IGF-binding蛋白2 (191年]。

7.1。牙周韧带MSC-CM治疗的神经障碍(表1)

人类牙周韧带的免疫抑制效果检查参与组成分泌腺msc和他们在管理多发性硬化症研究[175年,192年]。体外表征人类牙周韧带MSC-CM显示il - 10的水平增加,TGF -β和基质细胞衍生因子1α(175年]。在体内研究中,相反在疾病进展和remyelination实验性自身免疫性脑脊髓炎脊髓的模型被分配到练习/ MVs (emv)人类牙周韧带MSC-CM的分数。牙周韧带MSC-CM和牙周韧带MSC-EMVs减少促炎细胞因子TNF -α、IL-17、il - 6、il - 1β和干扰素-γ和诱导抗炎il - 10的表达,以及减毒的表达apoptosis-related标记伯灵顿,STAT1, caspase-3和p53在脾脏和脊髓175年]。在最近的一项研究中,下调表达NALP3 inflammasome, caspase-1裂解,il - 1β地震,toll样受体(TLR) 4,和核因子- (NF)κ实验性自身免疫性脑脊髓炎B中演示了一个老鼠与人类牙周韧带治疗后脊髓MSC-CM和emv。最后,得出结论,人类牙周韧带MSC-CM和纯化emv施加类似的免疫抑制效果,厘米就可以作为一种有效、经济的治疗工具在多发性硬化症治疗(192年]。

同样,人类牙周韧带的能力MSC-CM缺氧条件下抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎诱导的小鼠模型研究[176年]。缺氧人牙周韧带MSC-CM通过尾静脉注射的老鼠。疾病的临床和组织学特征是伴随着明显的表达减弱抗炎和抗凋亡(细胞因子IL-37和bcl - 2蛋白)以及抑制促炎症和pro-apoptotic标记(分别砍下caspase-3和伯灵顿)。此外,治疗体外划痕损伤model-exposed神经元通过hypoxic-human NSC-34牙周韧带MSC-CM证明治疗作用[176年]。上述研究提出牙周韧带MSC-CM作为一种新的药物通过说的表达工具管理多发性硬化抗炎细胞因子(il - 10, TGF -β)[175年,176年)和凋亡细胞因子(Bcl2) [170年,176年)和随后的抑制促炎介质(il - 4、IL-17 IFN -γ肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1β)[175年,176年),proapoptotic标记(伯灵顿和裂解caspase-3) (170年,175年,176年),p53, STAT1 [175年),裂解caspase-1 [192年),和氧化应激的标记(SOD-1,进气阀打开,cox - 2)170年,176年]。减少NALP3, il - 1β、地震、地和NF -κB表达式据报道调解神经再生的影响牙周韧带msc (192年]。此外,牙周韧带MSC-CM调节表达标记表示神经生长,如IL-37 BDNF, NT-3,除了自噬的标志(Beclin-1 LC3) [176年]。

7.2。牙周韧带MSC-CM成骨的潜在的(表4)

骨再生和血管生成的三维胶原膜(3 d-col)加载与人类牙周韧带msc和厘米或电动汽车或电动汽车对裴(PEI-EVs)大鼠颅盖的缺陷进行了研究。体外结果演示了一个最初的增加表达成骨的标记(RUNX2和BMP-2/4)在人类牙周韧带3 d-col和PEI-EVs msc培养,与VEGF的蛋白质含量增加,VEGF受体2 (VEGFR-2)和胶原蛋白1型。这些蛋白的表达增加是确诊clavarial缺陷植入3 d-col富含人类牙周韧带msc和PEI-EVs。此外,组织学检查和ct机成像证实这种再生能力(193年]。同样,进化(Evo)(商用胶原膜)加载与人类牙周韧带msc富含EVs和PEI-EVs证明高生物相容性和成骨的属性在体外和老鼠的颅顶的缺陷。定量逆转录聚合酶链反应显示upregulation成骨基因MMP-8, TGF -β1、TGF -β2,tuftelin-interacting蛋白(TFIP11), tuftelin 1 (TUFT1) RUNX2, SOX-9, BMP2/4 PEI-EVs的存在。BMP-2/4表达的增加被确认为胶原蛋白膜含有PEI-EVs和人类牙周韧带msc在体外通过体内免疫印迹和免疫荧光(194年]。最终,这些结果表明,人类牙周韧带msc在骨再生医学可能是一个有效的战略,结果其潜在增加成骨与血管生成通过TGF -介质βbmp信号通路。

7.3。牙周韧带MSC-CM牙科组织再生(表3)

移植治疗牙周组织缺陷、牙周韧带MSC-CM相比fibroblast-CM研究大鼠牙周缺损模型。牙周韧带MSC-CM移植增强牙周组织再生通过抑制炎症反应引起的肿瘤坏死因子-α、il - 6、il - 1β,cox - 2。蛋白质组学分析显示,细胞外基质蛋白,血管生成因子,酶、生长因子、细胞因子包含在牙周韧带MSC-CM [181年]。

8。牙科毛囊间充质干细胞/祖细胞(牙科卵泡msc),间充质干细胞/祖细胞顶端的乳头从顶端乳头(msc)和牙胚检查参与组成分泌腺祖细胞来源/条件培养液(表1,2,4)

Notch1表达巢蛋白,胶原蛋白I型、骨涎蛋白,骨钙素和纤维母细胞生长因子受体1-IIIC [39],牙科卵泡msc成骨的演示和cementogenic分化能力在体外和体内39,195年,196年]。类似于牙科卵泡msc、msc顶端的乳头有牙原性的和脂肪形成的分化能力43,197年和体外表达神经源性标记没有感应197年]。成的主要来源在根区域,msc顶端的乳头有能力分化成完成复杂(198年]。msc从顶端的乳头和牙科卵泡msc透露类似肝原性的分化潜能和骨髓msc(高级神经源性能力65年,169年]。

人类牙髓的再生潜力MSC-CM,人类牙科毛囊MSC-CM,和人类从顶端papilla-CM msc在神经65年),肝脏(64年),和骨再生(63年研究了体外。人类牙髓MSC-CM,人类牙科毛囊MSC-CM,人类从顶端papilla-CM msc,和骨髓MSC-CM收集和IMR-32 preneuroblast细胞系的培养。牙科检查参与组成分泌腺MSC刺激IMR-32集落形成和神经突分化神经基因表达显著增加(MFI MAP-2,β微管蛋白三世,巢蛋白和SOX-1)更有效地检查参与组成分泌腺与骨髓msc的相比。此外,牙科检查参与组成分泌腺msc的显示明显高于生长因子和细胞因子的表达参与神经再生(CSF, IFN -γTGF -β神经生长因子,NT-3, BDNF)相比骨髓msc。相反,IL-17表达高于骨髓MSC-CM相比牙髓MSC-CM [65年]。

牙科MSC-CM可能进一步为肝再生提供一个有价值的工具。肝蛋白质家族的存在GAS6检查参与组成分泌腺的牙髓的msc、msc顶端的乳头,牙科卵泡msc和不同的低密度脂蛋白受体(单体)检查参与组成分泌腺蛋白在牙髓msc和msc顶端乳头反映他们的角色在控制脂类代谢和运输以及肝分化。制瘤素M和肝细胞生长因子受体,有趣的是,这是重要的诱发肝谱系分化检测只在牙科检查参与组成分泌腺卵泡MSC (64年]。

成骨的血统蛋白质的存在在大量展示人类牙髓MSC-CM含有七个蛋白质,包括BMP7和牙质sialophosphoprotein;人类牙齿卵泡MSC-CM含有六个蛋白质,包括蛋白质调节软骨内骨化(MINPP1),营业额(WISP2)和骨矿化(enamelin);和人类从顶端papilla-CM msc,含有14蛋白质包括四种蛋白质中发现骨髓MSC-CM,其中,FBN1, DDR2,和锌指蛋白(ZNF -) 423,扮演了一个重要的角色在成骨细胞的成熟,激活每个位置,分别和骨骨细胞分化[63年]。这些成骨的蛋白质的表达可以打开许多可能的应用牙科MSC-CM骨再生的障碍。

9。牙科MSC-CM生物效应

9.1。免疫调节和抗炎作用

众所周知,MSC-CM是介导的免疫调节和抗炎效应通过可溶性免疫调节分子。牙科MSC-CM诱导的免疫调节活动将促炎的条件和诱导抗炎M2-like巨噬细胞分化,从而治疗神经疾病(111年,112年,115年,117年,118年,122年),肺损伤(126年),和肝衰竭125年]。牙科MSC-CM提升抗炎细胞因子(il - 10和TGF -β1)以及M2细胞标记(CD206和Arginase-1) (125年]。此外,牙科MSC-CM抑制促炎细胞因子的表达TNF -α(170年,175年,176年,181年];il - 4、IL-17和干扰素-γ(175年,176年];il - 6和il - 1β(175年,176年,181年];cox - 2 (181年];NALP3,地震、地和NF -κB (192年]。这些抗炎和促炎细胞因子之间的平衡可能决定最后的效果。

9.2。神经保护和神经营养作用

虽然神经退行性疾病和其他神经侮辱代表一个重大的挑战,因为他们目前没有一种有效的治疗,牙科MSC-CM治疗这些挑战条件开辟了道路。一些研究支持的neuroregenerative影响牙科MSC-CM [66年,69年,109年,110年,112年,116年,168年- - - - - -170年,173年]。关键作用的牙科MSC-CM调制器的神经性的微环境是通过释放多种生长因子促进神经生长和分化神经生长因子(65年,66年,110年,117年];脑源性神经营养因子(65年,66年,110年,117年,168年- - - - - -170年,173年,176年];NT-3 [65年,110年,168年- - - - - -170年,173年,176年];据、GDNF和HGF [110年];IGF (117年,151年];小额信贷机构、MAP-2β微管蛋白III、巢蛋白和SOX-1 [65年),除了200年神经丝和S100 [168年- - - - - -170年,173年]。此外,牙科MSC-CM包含因素参与减少神经毒性如VEGF,咆哮,FRACTALKINE, flt3, MCP-1和Aβ降解酶neprilysin [148年]。所有这些因素综合在一起或单独采取行动改善和治疗神经疾病。

9.3。骨生成

通过提高牙科MSC-CM促进骨生成的迁移和矿化潜力TGF - mscβ1 (153年)以及成骨细胞的的upregulation chondrogenic标记表达式(Osterix、SOX-5因子8)[154年]。在这种背景下,TGF -βbmp信号通路起着主的作用在骨的再生诱导牙科检查参与组成分泌腺msc和他们通过上调表达的TGF -β1、TGF -β2 BMP2 BMP4, MMP8、TUFT1 TFIP11, RUNX2, SOX-9检测(194年),以及VEGF、VEGFR2 COL1A1 [193年]。成骨细胞的分化可能主要是由TGF -βR1 SMAD1 BMP2、MAPK1 MAPK14, RUNX2 TGF -β信号通路(177年]。有趣的是,15个基因参与骨化过程只有在牙科MSC-CM[发现172年]。牙科MSC-CM包含BMP7 DSPP,扮演着一个关键角色,骨形成和矿化以及蛋白质调节,软骨内骨化(MINPP1),骨营业额(WISP2),矿化(enamelin)和FBN1 DDR2,和ZNF423扮演重要角色在成骨细胞的成熟,激活每个位置,分别和骨骨细胞分化[63年]。因此,牙科MSC-CM具有重要的生物分子,大大促进了细胞成骨的潜力。

9.4。肝再生

目前,在终端阶段的纤维化,肝移植是唯一有效的治疗方式。然而,由于伴随临床障碍,包括低供应合适的捐赠者和移植排斥反应,治疗方法对肝纤维化的发展严重要求(124年]。牙科的治疗效果描述MSC-CM在肝纤维化主要归因于许多因素参与antiapoptosis /肝细胞保护(自洽场和igf - 1)、血管生成(VEGF)、巨噬细胞分化、增殖和分化的肝血统和lpc的包括OSM和HGFR [64年,125年]。

9.5。血管生成的影响

血管生成的分子和细胞活动严格控制刺激抑制信号之间的一种微妙的平衡。牙科MSC-CM促进血管生成通过分泌proangiogenic因素包括VEGF-A angiopoietin-2, MMP3, g - csf gm - csf, g - csf,引发,MCP-1, uPA, TIMP-1, PAI-1,除了内源性血管生成抑制剂(IGFBP-3和血管内皮抑制素)。这些因素扮演了一个重要的角色在促进头发生长131年),新骨形成154年),和牙科组织再生(138年,158年]。

9.6。抗凋亡作用

牙科MSC-CM可能提供实质性的疗效通过其抗凋亡作用通过凋亡标记的释放,增加细胞的生存,包括伯灵顿和裂解caspase-3 [170年,175年,176年];p53和STAT1175年];裂解caspase-1 [192年];自洽场;和igf - 1125年和通过调制caspase-3活动157年]。

9.7。调制的氧化压力

之间存在一种微妙的平衡通常在人体组织中抗氧化剂,氧化剂,在过多的活性氧(ROS)有效地中和了抗氧化剂(199年,200年]。低浓度的ROS可能是有益的,除了氧化还原(氧化还原反应),这可能监管功能,在保护细胞免受细胞凋亡201年]。相反,更高浓度的ROS可能导致直接细胞的氧化,加重炎症,不受监管的自噬活动,促使细胞凋亡,最终导致组织损伤和功能障碍199年,200年,202年]。基于这种现象,氧化应激相关疾病,如抗氧化剂能有效治疗灼口综合征(203年]。

在临床应用的主要挑战msc是维护他们的基因完整性(204年,205年]对ROS生成DNA损伤体外,导致氧化修饰的DNA碱基或自发水解核苷(206年]。脂肪与人类牙科MSC-CM孵化成纤维细胞帮助这些细胞释放抗氧化酶和抗氧化自由基(207年]。此外,治疗小鼠缺血灌注/心和利用MSC-derived练习增加ATP和NADH水平,减少氧化应激(208年]。

牙科MSC-CM调节氧化压力的能力进一步被建议作为一个可能的治疗机制。据报道,牙周韧带MSC-CM [176年和牙龈MSC-CM170年SOD-1)显著降低标记的氧化压力,进气阀打开,和cox - 2在多发性硬化症的体外模型,连同他们的免疫调节和抗凋亡特性显著降低神经细胞的死亡(170年,176年]。同样,牙髓MSC-CM和SHED-CM有效减少神经细胞的活性氧产量(209年),阿尔茨海默病的小鼠模型(117年)和多发性硬化(118年]。在治疗牙周缺损、牙周韧带MSC-CM抑制cox - 2的水平,表明牙周韧带MSC-CM移植之间的密切关系,减少炎症和牙周组织再生(181年]。

10。结论

牙科检查参与组成分泌腺MSC-derived持有大量的能力对组织工程和再生医学。检查参与组成分泌腺利用干细胞/祖细胞再生医学进一步被认为是有利的,能够克服局限性与干细胞治疗相关。移植后,干细胞/祖细胞表明较低的存活率(210年)和恶性转化的潜在风险,尤其是后续体外扩张获得足够数量的细胞临床使用(73年,211年]。检查参与组成分泌腺读/ CM治疗策略可能恢复受损组织的功能通过信号通路的激活基于生物活性分子的转移,蛋白质,和mrna影响组织。这种疗法可能避免tumorgenicity的风险,抗原性,主机拒绝,和感染相关的干细胞疗法,构成一个更安全、更方便再生来源生物活性分子与干细胞/祖细胞移植。

牙科检查参与组成分泌腺MSC / CM展示众多优势。按照他们的起源,牙科检查参与组成分泌腺MSC / CM相关的细胞因子表达水平明显高于odontoblastic分化。检查参与组成分泌腺相比nodental MSC /厘米,牙科检查参与组成分泌腺MSC / CM展示高水平的代谢,转录,蛋白质和扩散,趋化因子和神经营养因子,而低水平的蛋白质粘附和细胞外基质生产负责。牙科检查参与组成分泌腺MSC / CM显示更高的凋亡,血管生成,神经突,产物迁移活动,vasculogensis和免疫调节作用。他们进一步展示优越的神经再生、分化和成熟的潜力,集落形成和神经突扩展有显著提高的。

即使检查参与组成分泌腺干细胞有许多潜在的应用在组织再生,几个问题应该得到解决,以促进其翻译成临床试验。开发制造协议符合良好生产规范,不使用任何动物性产品,除了确定准确的剂量,频率管理、精确的蛋白质成分,和检查参与组成分泌腺的作用机制之前必须携带应用到人类的病人。积累技术和经验,牙科检查参与组成分泌腺MSC的临床应用仍值得进一步研究探索的全部潜力牙科检查参与组成分泌腺MSC”在不同的口腔和额外的口腔组织的再生。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

表S1:包括研究的总结,检查参与组成分泌腺引用源、目标疾病/组织,研究模型,和结果:(补充材料)

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