落叶牙髓干细胞对唇腭裂患者的上颌牙槽重建

文摘

背景。减少发病率裂患者,新方法开发了在这里,我们报告首次使用落叶牙髓干细胞(DDPSC)与hydroxyapatite-collagen海绵(Bio-Oss胶原蛋白®250毫克,Geistlich)关闭肺泡缺陷二次牙科爆发期间,进一步比较这些结果历史控制。方法。六个病人,8到12岁。从每个病人自体DDPSC分离,然后与生物材料和骨组织工程组相关被用来填补肺泡缺陷。执行计算机断层扫描评估术前和术后6 - 12个月的结果。总体发病率被记录。历史控制由16个病人之前选择和随机分配到第一组(rhBMP-2)或一组两个(髂骨植骨)。结果。DDPSC可以孤立和特征为间充质干细胞。进步的牙槽骨发生在所有的病人。类似于第二组75.4%, , ,但是统计不同于第一组(59.6%, , ),完成缺陷的75.6% ( )发现骨充填术后6个月。牙科喷发经常发生在66.7%的病人。未发现并发症,相比37.5%的第一组患者显著肿胀和重大施主能级疼痛第二组的87.5%。结论。对于这个选择组的病人,DDPSC治疗导致满意的骨愈合的可行性和安全性,这极大增加了干细胞的使用在临床设置。临床问题/水平的证据。治疗,二世。这个试验是注册https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01932164?term=NCT01932164&rank=1。

1。介绍

克服施主能级发病率在唇腭裂继发上颌牙槽重建(CLP)病人,许多创新的努力对于各种骨替代已报告(1,2]。

然而,缺乏生物活性、生物力学不足,和对感染的易感性仍损害大多数人的使用;(3),即使对骨形成蛋白,最近建议作为一个有效的替代(4- - - - - -7),重大限制涉及高成本和严重不良事件出现(8- - - - - -11]。

出现多样化,组织工程策略作为一种新的治疗选择和近年来的研究热点之一2,12- - - - - -16]。因此,考虑到混合齿列期期间,每个孩子都有落叶去死皮的牙齿,我们决定开展一个第一阶段临床研究用落叶牙髓干细胞(DDPSC)上颌牙槽裂重建(图1)[17,18]。

这项前瞻性群组的患者的结果被历史控制相比,要么接受传统的髂骨植骨或骨形成蛋白2 (rhBMP-2) [6]。结果感兴趣的是牙槽裂骨充填,新骨承受牙科喷发的能力,和并发症的发生。

2。方法

2.1。研究设计

这项研究是回顾性研究的前瞻性群组和一群历史的病人以前提交一项随机、对照、盲法、平行比较两组手术试验。

2.2。审判人口和合格标准

第一阶段试验,6个单边患者牙槽裂缺陷,8岁到12岁,在医院被选市政Infantil耶稣梅尼诺(HMIMJ)。所有患者进行术前矫正上颌扩大段。排除标准使用前牙槽外科手术,以前爆发的犬类,出现并发症,或不完整的记录。获得知情同意的每个主题研究入口(书面和口头指导方针)。

2.3。干预措施

病人接受了上颌牙槽重建使用hydroxyapatite-collagen海绵(Bio-Oss胶原蛋白®250毫克,Geistlich)与DDPSC ( )。历史控制遇到同样的合格标准,由受试者之前接受了上颌牙槽重建与rhBMP-2(第一组, )或传统髂骨植骨(集团两个, )。

2.4。收集和DDPSC的扩张

提取乳牙在HMIMJ牙科办公室进行。乳牙牙髓学的去除的果肉了,立即添加到无菌收集器和2毫升DMEM-F12解决方案(杜尔贝科修改鹰介质/营养混合物F12, Gibco表达载体,宏伟的岛,纽约)。然后,他们被运到实验室良好的实践操作(GMP) Centro de Tecnologia Celular-Hospital Sirio-Libanes(高速逻辑)24小时后收集。使用解决方案包含1毫克/毫升胰蛋白酶(TrypLE, Gibco表达载体,大岛,纽约)在PBS (pH值7.4,Gibco表达载体,大岛,纽约)30分钟37°C,干细胞。然后,果肉组织分散,培养在杜尔贝科修改水/ F12营养模块(Gibco,宏伟的岛,纽约)补充15%的牛胎儿血清(HyClone,通用电气医疗生命科学),最好是分布在不同的井和维护DMEM-F12介质(Gibco,宏伟的岛,纽约),2% NEAA (MEM不必要的氨基酸溶液,Gibco大岛,纽约),和2%的青霉素和链霉素(Gibco,宏伟的岛,纽约)和孵化在37°C的氛围中10%的股份有限公司₂。培养基是改变每三天,只有被培养的DPSC三到五个段落被用于这项研究。

2.5。识别和描述DDPSC

细胞特性是由流式细胞术在FACSCalibur (BD生物科学,正欲,富兰克林湖,NJ)和分析在自己CellQuest程序(BD生物科学)。细胞从细胞培养获得的浓度 细胞在100年μL是贴上单克隆antibodies-CD29-PE CD31-FITC, CD34-FITC, CD44-PE, CD45-PE, CD73-FITC, CD90-FITC, CD105-PE, IgG-FITC,和IgG-PE (BD生物科学)——30分钟在室温下,在黑暗中。

接下来,DDPSC测试向脂肪细胞分化的能力,软骨细胞和成骨细胞按照以前描述的方法(17,18]。分析有氧的存在,厌氧细菌和真菌在文化、自动微生物检测系统BacT /警报3 d (BacT / Alert-bioMerieux-Durham, NC)使用。任何积极的样本出院,然后,新牙髓收集建议。

2.6。组织工程骨移植物

一百万年DDPSC被播种在250毫克Bio-Oss胶原®(Wolhusen Geistlich生物材料AG),德国)手术前24小时,为每一个病人,两到四组准备。

2.7。电子显微镜

细胞被固定在生物材料250毫克Bio-Oss胶原®(Wolhusen Geistlich生物材料AG),德国)在24小时在4°C使用Karnovsky修改方案,其中包含2.5%的戊二醛和2%多聚甲醛在0.1 M (pH值7.4)钠甲次砷酸盐缓冲。标本后缀在2%锇酸溶液和在蒸馏水冲洗了一小时在室温下。然后,细胞脱水使用乙醇和超声波清洗装置(Gerador达200年,桑顿Inpec Eletronica SA,圣保罗,SP,巴西)一小时。样本安装在金属存根和覆盖着黄金溅射涂布机设备(鲍尔泽联盟scd - 040、列支敦士登)。的标本进行扫描电子显微镜在20.0 kV (Jeol 6460 lv,日本东京)。

2.8。外科手术

外科手术和肺泡缺陷暴露相同的标准化的方式进行,由同一手术团队的历史控制,如前所述[6]。按照它的大小,两到三个组织工程骨集,每一个组成的250毫克Bio-Oss胶原®(Geistlich生物材料AG)、Wolhusen、德国)一百万DDPSC被放置到肺泡缺陷。

历史的控制,注入®2.8毫升工具包的骨移植物(美敦力公司,孟菲斯,TN) 3.2 - 4.2毫克的剂量范围作为骨形态形成蛋白源在第一组和第二组,20到40毫升的音量范围髂骨松质骨摘除并应用到缺陷。

2.9。临床评估

术前变量包括年龄、性别、和CLP分类。住院时间被记录。术后,病人被要求换取复诊1^圣,2^nd,3^{理查德·道金斯}周和6^th和12^th个月。在每个后续访问,手术并发症,如出血、感染、口鼻瘘,移植骨暴露或异位骨形成的迹象进行评估和记录。

2.10。影像学评估

骨愈合评估,计算机断层扫描(CT)是执行,使用Somatom力AF2 siem医疗GmbH是一家,慕尼黑,德国,术前以及6^th和12^th个月术后,如前所述6]。的容量分析肺泡间隙和noncleft面缺陷进行通过Osirix Dicom观众(苹果公司(Apple Inc .)的网站)。通过叠加坐标解剖地标,术前和术后6和12个月图像进行调整,统一,比较。解剖标志是梨形的孔径优cementoenamel结劣等。术前和术后缺损体积之间的区别被定义为骨填充体积,和骨充盈量之间的比例比术前缺陷体积被定义为骨填充比例。牙科喷发是评估术后12个月。

2.11。统计分析

统计和推论分析通过社会科学统计软件包的软件(SPSS为Windows 13)。正态分布的假设每组和组间方差的同质性进行评估,分别与Shapiro-Wilk和列文的测试。在所有的推论分析I型(α)错误的概率0.05被认为是。统计分析的数据进行了使用线性混合效应模型的方差分析Bonferroni方法紧随其后。

3所示。结果

3.1。表征DDPSC

从牙齿间充质干细胞分离果肉,显示呈形态。间叶细胞标记流式细胞仪分析显示阳性反应(CD29、CD44、CD73 CD90、和CD105)和消极反应内皮(CD31)和造血标记(CD34、CD45)(表1)。

DDPSC也以诱导细胞分化为骨、软骨、脂肪。这是观察到在所有菌株,展示其多功能功能(图2)。

3.2。电子显微镜

好附件的DDPSC脚手架250毫克Bio-Oss胶原®(Wolhusen Geistlich生物材料AG),德国)可以经常被电子显微镜(图3)。

3.3。研究人口和外科变量

六个纳入本研究的患者(三个男性和三名女性)。三个病人完成单边结晶,和其他人有单侧唇裂和肺泡。平均年龄在手术十年和两个月大(8到12)。所有这些变量都与历史上的控制。

3.4。发病率

病人接受DDPSC,没有手术并发症。在第一组中,37.5%术后早期发达显著肿胀,在第二组,87.5%抱怨重大捐赠站点在第二周疼痛。滞留时间是长在第三天,第二组相比,患者牙髓干细胞和组在术后第一天。

3.5。骨愈合

术前和随访考试进步在所有6例牙槽骨联盟透露,已经收到了骨组织工程牙槽骨移植物(DDPSC与250毫克Bio-Oss胶原®。部分或全部贪污损失、伤口破裂或异位骨形成并未在所有病人中观察到,收到DDPSC与250毫克Bio-Oss胶原®(Geistlich生物材料AG)、Wolhusen、德国),图4。

通过容量分析,平均术前缺陷是1028.6毫米³212.6 (SD),类似组1和2 ( )。在6个月随访检查,术后缺损是253.2毫米³85.8 (SD)在第一组和第二组260.4毫米³(标准差98.5);这是小于第一组(393.6毫米³SD 144.7, )。然而,在12个月的随访检查,意味着在所有组(术后缺损成为类似 )(图5(一个)和表2)。

关于骨填充比例之间存在着显著差异在6个月随访患者接受DDPSC (4.8 75.6%, SD)和第一组(59.6%,SD 9.9, ),但在12个月的随访检查,这种差异消失了( )(图5 (b)和表3)。

患者活检后的12个月利用骨组织工程做牙槽裂康复相关使用DDPSC Bio-Oss胶原®显示在组织学很年轻骨的存在,只有一些很容易让人想起生物材料(Bio-Oss®, Geitlish),图6。

牙科喷发与66.7%的患者经常发生。犬的撞击中检测出两个病人,犬齿是用矫正策略。在组1和2,没有发现不良事件有关牙科喷发。

4所示。讨论

在过去的二十年里,骨组织工程的出现代表了一种非常有前途的替代,绕过了几个自体的局限性。目前,新策略上有强有力的调查如基因疗法,干细胞和论述经济增长因素,但到目前为止,只有小系列的病人在一些控制的人体临床试验描述其使用在颅面外科领域(2,5- - - - - -7,15,16,19- - - - - -21]。

例如,发现rhBMP-2促使一个冲刺的活动应用生长因子成各种骨缺损。主要在胚胎和骨骼发展,少量的这些蛋白质被发现在成熟的骨骼骨修复和维护(22]。

然而,目前重组的人类形式,superphysiological剂量与自然发生的大约200000倍剂量检测。迄今为止,rhBMP-2已通过美国食品和药物管理局(FDA)自体椎体脊柱融合的替代者,治疗骨科创伤,窦地板扩增,和局部牙槽嵴扩增牙提取缺陷只是成熟的患者(23]。几项研究已经显示成功rhBMP-2-induced颅面骨形成的骨架(5- - - - - -7]。然而,尽管从这些人类一些激动人心的数据报告,主要并发症,不良事件,越来越多的手术归因于“标示外使用rhBMP-2脊柱手术,包括异位骨化,骨质溶解,增加神经赤字,和癌症,9,10,24,25]和颌面外科,Neovius等人,戈斯等人报道严重肿胀,而高术后鼻腔狭窄间隙中描述儿童(8,11]。因此,第二个FDA警告发布反对使用这种产品在儿科人口的关心数据展示长期疗效或安全性不足的孩子。

多样化,组织工程策略使用支架和间充质干细胞是潜在的治疗充填骨缺损的颅面骨骼增长,包括肺泡结晶。牙槽骨组织工程,第一临床使用是在2006年出版12),到目前为止,一些病例报告(2,13- - - - - -15]。使用后成骨细胞培养在软化骨基质Osteovit®(布劳恩,Melsungen,德国),Pradel和劳尔报告说40.9%的裂缺陷是僵化的15]。2012年,在两相的间充质干细胞支架Reprobone®(Ceramisys,英国谢菲尔德)导致骨充填术后三个月的51.3%;(14]在Bajestan的研究中,细胞疗法是成功的在两个五个科目(16]。在所有这些报道,不到一半的骨缺损填充;此外,骨髓干细胞捐赠者,这意味着他们的收购要求之前收获过程与缺点在时间和耐心的安慰。

在这项研究中,我们报告首次使用DDPSC CLP患者上颌牙槽重建。具有相似属性和分化能力来源于骨髓(26),proangiogenic属性(27),脂肪形成的肌原性的、神经性和牙原性的潜力(17,26],DDPSC容易有很少的混合齿列期发病率从乳牙。此外,从只有一个乳牙,可以获得 DDPSC,五章节之后,变成了数量 细胞。考虑到平均两到三个嵌入式与生物材料 细胞是在这项研究中,我们强调所需的细胞数量可以很容易地获得在拔牙后大约一个月,这是一个短时间内。此外,在这项研究中,我们可以通过电子显微镜观察这些DDPSC有很好的互动和粘附的生物材料(Bio-Oss胶原®;Geistlich生物材料AG, Wolhusen,德国)。

关于脚手架的矩阵,我们以前观察到的胶原蛋白海绵载体rhBMP-2缺乏结构稳定性,造成软组织的倒塌墙壁嫁接地区(6]。因此,帮助维持骨骼感应空间发生在新骨形成,hydroxyapatite-collagen海绵是本研究选择。羟磷灰石固有属性综合分析和论述;因此,hydroxyapatite-collagen海绵混合利用建筑强度的羟基磷灰石和胶原蛋白的快速溶解概要。Bio-Oss胶原®(Wolhusen Geistlich生物材料AG),德国)的特点是海绵的结构和相互联系的孔隙系统,可以促进细胞粘附和血管生长情况(28,29日]。然而,由于其高度的射线透射性,它不能检测到x线或CT检查,直到它已经取代了自体骨。minipigs我们的实验研究,采用CT,组织学,histomorphometric和免疫组织化学分析,提供证据,hydroxyapatite-collagen支架与DDPSC更精通种子播种支架用于成骨和新骨形成。这些数据明确证明的干细胞bone-mimetic生物材料可以提高组织工程骨的再生能力(未公开的数据)。

客观参数如骨体积,labiolingual形态和骨架构评估使用Osirix Dicom观众软件(苹果公司)。在所有的病人,发现进步的牙槽骨联盟成功地发生。然而,尽管植入松质骨快速合并和血管,在解剖学上无法分辨CT在6个月随访检查,在干细胞群,吸收速度缓慢的羟磷灰石组件验证和6和12个月的随访检查和少量的这个产品仍然可以被探测到。不过,体积增加6 - 12个月术后表明这卷被自体骨所取代。此外,当专门评估牙槽骨高度和顶点之间的距离和cementoenamel结中央的和远端牙齿,我们检测到一个骨桥形成,骨矿化超过75%在所有接受干细胞治疗的病人。

然而,对于干细胞组,观察犬撞击在33%的病人。在文献中,表明患者肺泡结晶有20倍的风险增加基于犬犬嵌入位置与影响狗的报道的1 - 2%患病率一般人群(30.,31日]。因此,这些结果是根据最近的报告率为35%,18·9%为患者结晶的压紧(32,33]。

尽管缺乏生物力学分析,我们相信犬撞击可能的诱发因素的吸收速度缓慢羟磷灰石组件,而不是一个不寻常的再生骨的硬度,所建议的朱利安尼et al。34移植人类下颚三年之后,他们表明,胶原蛋白海绵播种与DPSC再生一个紧凑而不是松质骨。在这项研究中,术后12个月,骨活检可以收集处理网站的两个患者:一个从干细胞组和其他从髂骨植骨组。对,组织学分析展示了完整的新骨矿化及其集成的完整的骨界限,没有任何区别,除了少量的羟磷灰石在干细胞患者仍然存在。

没有发现异位骨生长与不成熟的骨骼在这项研究中,而一些调查性报道的异位骨形成与rhBMP-2有关。因此,在这个初步报告,骨形成DDPSC似乎也有类似的行为引起髂嵴骨移植,但狗压紧需要进一步调查。

许多调查人员关注干细胞疗法的潜在并发症。因此,我们保持监测临床参数和到目前为止(五年),无并发症或危害与发现新的治疗方式有关。

作为第一个临床报告使用儿童DDPSC牙槽骨组织工程,我们的研究有一定的限制,即一个小样本大小在一系列的病人。尽管历史队列相比,随机对照试验还需要证实的证据在各种临床情况下这种策略。

5。结论

总之,我们表明,干细胞治疗的结果令人满意的骨再生牙爆发和降低发病率比传统髂骨骨移植和rhBMP-2。这些观察指出,干细胞可能应用于重建其他颅面外科领域的侮辱。特别是当谈到修复牙槽骨在CLP患者,使用DDPSC的优势不再需要第二次手术治疗(获取髂骨植骨),因此有可能减少手术时间,术中失血,术后疼痛,成本,和长度的医院stay-factors渲染再生医学可靠的替代当前裂的治疗。

缩写

rhBMP-2:	重组人骨形态形成protein-2
中电控股:	唇腭裂
DDPSC:	落叶牙髓干细胞
CT:	计算机断层扫描
HMIMJ:	梅尼诺医院市政Infantil耶稣
SPSS:	社会科学统计软件包的软件
CD:	集群的区别
DMEM-F12:	鹰中/营养混合物F12杜尔贝科的修改
SD:	标准偏差
PROADI-SUS:	项目Apoio ao Desenvolvimento Institucional做猜测。

数据可用性

相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。请联系作者的数据请求。

伦理批准

这个项目是通过组织巴西这个组织数量:12406113.7.0000.5461 (db7672dd900c8ac431388f40c2f1b3a.server-plataformabrasil-srvjpdf130 http://plataformabrasil.saude.gov.br/login.jsf; jsessionid = 5)和伦理委员会人数:5461医院Sirio Libanes和寄存器在公共记录网站:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01932164?term=NCT01932164&rank=1。

同意

同意受到了患者和/或法律责任的人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Tanikawa来促成了概念化、数据管理,正式的分析,方法,调查、可视化、和原创作品草稿准备(所有项目);ibsen Pinheiro 20贡献包括资源、图像编辑和验证(实验室流程)。资源和验证也由阿尔梅达MCA(牙科学分析),奥利维拉CRGCM:组织病理学分析,Coudry RA(组织病理学分析),罗查DL(手术)执行。布埃诺DF概念化,数据管理,正式的分析,方法,调查、可视化、写作、项目管理和监督(所有项目)。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

资金来源是巴西卫生部和医院Sirio-Libanes通过PROADI-SUS项目;这些机构的参与如下:巴西卫生部资助新的医疗技术的发展为例唇腭裂患者治疗和医院Sirio-Libanes提供了物理结构(实验室),设备,和研究人员。梅尼诺医院市政Infantil耶稣提供多学科关心唇腭裂患者进行了手术。我们感谢“澳博Beneficente德夫人做医院Sirio-Libanes”和“学院Responsabilidade社会Sirio-Libanes”通过医院市政Infantil梅尼诺耶稣提供多学科关心唇腭裂患者在圣保罗,巴西,无尽的鼓励开发新策略可以改善病人的生活质量,减少发病率。我们感谢慈善医院通过PROADI Sirio-Libanes办公室工作人员的支持这个项目的发展。我们谢谢直接督导下德卡斯特罗的援助与统计数据分析和教育和研究团队的医院Sirio-Libanes管理支持。

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