关节软骨再生技术的临床应用现状:组织工程软骨带来了新的希望

文摘

透明关节软骨缺乏血管、淋巴管和神经损伤后的特点是有限的自我修复能力。关节软骨修复和再生的传统技术都有一定的局限性。组织工程技术的发展带来了希望的关节软骨的再生。关节软骨组织工程的策略可分为三种类型:“cell-scaffold构造,胞外,scaffold-free。在“cell-scaffold构造”策略,种子细胞可以自体软骨细胞或干细胞。其中,一些商业产品与自体软骨细胞作为种子细胞,如乙糖®- c和在乎®,一些产品已经投放市场,正在进行临床试验,如NOVOCART®3 d。干细胞是多能干细胞,从不同来源的间充质干细胞。策略间接地利用游离的修复和再生潜能干细胞也被用于临床的设置,如TruFit和MaioRegen。最后,scaffold-free策略也是一个新的发展方向,和相关产品的短期修复结果,如NOVOCART®3 d,是鼓舞人心的。在这篇文章中,常用的手术的关节软骨再生技术进行了综述。 By studying different strategies and different seed cells, the clinical application status of tissue-engineered articular cartilage is described in detail.

1。介绍

透明关节软骨是一个高度专业化的结缔组织,缺乏血管、淋巴管和神经。营养物质扩散到关节软骨的滑液,从而限制了其自愈能力。关节软骨损伤是常见的,软骨缺损的发生率在接受关节镜检查的患者高达61 - 63% (1]。关节软骨损伤可以进一步导致骨关节炎(OA),主要表现为肿胀、疼痛、畸形的膝盖,臀部、脊柱,和手关节,导致有限的联合运动,严重影响患者的生活质量。有症状的膝关节OA影响全球总人口的24% (2),OA的60岁以上人群中发病率在美国高达38 - 47% (3,4]。大量的病人医疗系统变成了一个沉重的负担。此外,OA背后的第二个身体残疾的主要原因是脑血管疾病在中国,严重降低了社会劳动力,并对社会和家庭的一个很大的经济负担。在发达国家,OA的医疗成本占国内生产总值(GDP)的1.0% - -2.5% (5]。

目前,常用的关节软骨再生的技术包括微裂缝(MF)、骨软骨移植自体(OAT),骨软骨同种异体移植物移植(亚奥理事会),关节软骨微粒植入(奶嘴),和自体软骨细胞移植(ACI)。这些方法都有自己的局限性,使完整的透明软骨再生紧密地绑定到周围正常软骨困难(6]。近年来,组织工程学技术被认为是最有前途的方法再生关节软骨。本文将介绍这些传统方法和关节软骨组织工程的概念,根据不同的策略和种子细胞。

2。当前的关节软骨再生策略

2.1。传统的外科再生技术

2.1.1。微裂缝

MF是骨髓刺激程序的典型代表,在1994年首次报道罗德里戈(7]。MF使用骨髓间充质干细胞(bmsc)和生长因子血栓形成纤维软骨缺损,这些细胞分化成纤维软骨组织修复软骨缺损。

曼氏金融具有以下特点:(1)它可以修复小缺陷比大缺陷8,9)和最佳维修缺陷尺寸的1 - 2.5厘米²(10];(2)它在年轻患者修复缺陷,尤其是40岁以下,比在老年患者11];和(3)修复股骨髁软骨缺陷比其他地区的膝关节(胫骨高原,股滑轮,髌骨,等等)(11]。

一些研究表明,曼氏金融有很好的影响关节软骨缺损的修复12,13]。然而,大量的证据表明,曼氏金融的长期治疗效果很差。主要是纤维软骨组织的再生,力学性能差,和软骨表型是很难维持一段时间(11,14]。患者的随访29膝盖MF,只有57%的人保持着良好的性能根据国际软骨修复社会(icr)得分在第二个关节镜手术后12.4个月,执行和活检显示,是纤维软骨组织的再生,15]。然而,剩余的43%,再生纤维弹性的组织,这明显不同于周围正常的关节软骨。

曼氏金融有一个明确的短期疗效和成本少,比其他方法难以执行,但其长期治疗效果是不确定的。有证据表明,逆行软骨下区域的变化,如囊肿、过度的骨骼生长,和骨赘的形成1),可能发生在曼氏金融,这将限制其使用。

2.1.2。骨软骨移植(10月)

(1)燕麦。燕麦(图1)指的是除骨软骨柱从病人的non-weight-bearing关节表面,如股骨滑车、及其移植修复关节软骨缺损,称为马赛克。山下式等。16)首次报道使用自体骨软骨片移植治疗膝盖软骨缺陷在1985年。

OAT执行手术的优点是简单,快速愈合,无免疫排斥反应。它可以立即填补与透明软骨缺陷;组成独立的骨软骨表面的列,虽然他们不是真正的相互绑定作为一个整体。燕麦是适合一个小缺陷大小或表皮剥脱的患者骨软骨炎(17]。Hangody et al。18)354例随访2 17年,结果表明,燕麦有很好的优秀影响股病变的91%,86%的胫骨病变,髌骨股骨病变的74%,和92%的岩屑骨骼病变。这是一致的结果Shimozono et al。19]的荟萃分析表明,燕麦可以提供一个良好的中期岩屑osteochondropathy患者的治疗效果。

燕麦的主要限制是继发性病变施主能级和移植的来源有限,限制了其使用只小缺陷。系统回顾了安德拉德et al。20.)表明,平均二次损伤发生率在膝盖和脚踝燕麦捐赠站点分别为5.9%和19.6%,分别。因此,高效低毒的临床应用燕麦之前应该仔细评估。此外,自体骨软骨柱不能完全匹配的缺陷区域的形状和曲率,这可能会导致应力集中和长期的手术失败。

(2)亚奥理事会。亚奥理事会(图1)是一个一步完整的关节面重建使用同种异体骨软骨组织。由于低免疫原性的关节软骨,亚奥理事会在临床上适用和不需要免疫抑制21]。与燕麦相比,亚奥理事会造成创伤少的优点,是简单的执行,和有一个更广泛的移植物来源,从而避免施主能级发病率的发生;此外,亚奥理事会可以修复一次大面积的软骨缺损并重建完整的成熟的透明软骨组成的关节面。此外,新鲜和冷冻异体移植可用于亚奥理事会(22]。

Krych et al。23)证实,亚奥理事会治疗膝关节软骨和骨软骨缺损可以提高回收率。税等。24还显示,10年生存率是82%,新鲜股骨髁的亚奥理事会,和病人的症状和功能继续改善。由于解剖差异,内侧股骨髁突软骨缺损的发生率大约是股骨外侧髁的6倍(25]。Mologne et al。26股骨外侧髁)证明,外源的移植可用于修复股骨内侧髁软骨缺陷,和没有显著差异的影响修复股骨内侧髁股骨内侧髁贪污,这对股骨内侧髁扩大移植的来源亚奥理事会。

血清学和微生物检测新鲜的亚奥理事会工厂大约需要14天(27),但新鲜的亚奥理事会的活动移植传统保护的条件下可以在体外只持续7天。在1970年代,Mankin et al。28)开始治疗骨肿瘤与人类骨软骨同种异体冷冻。虽然冷冻骨软骨移植延长储存时间,进一步降低其免疫原性,它减少了软骨细胞和软骨基质的活动内容(29日),和长期的修复效果很差30.]。有些学者用“延长新鲜”移植保存新鲜亚奥理事会移植42天,可能解决腐败问题的保护(31日]。

总之,同种异体移植物保护、亚奥理事会疾病传播的风险,移植失败,为亚奥理事会和高成本的关键问题。

2.1.3。奶嘴

(1)自体奶嘴。奶嘴是指破碎自体或同种异体关节软骨成小颗粒大小的1 - 2毫米,然后植入关节软骨缺陷。研究发现,奶嘴有利于软骨细胞迁移和促进软骨再生(32]。软骨自体移植系统(中美国际学校)Depuy公司(美国)(表1)旨在植入自体软骨微粒回软骨再生关节软骨缺损区域。这种自体奶嘴没有被报道在大规模临床试验,但修复效果令人满意(I期临床试验33]。结果表明,中美国际学校有更好的国际患者膝盖文档委员会(IKDC)分数和膝盖受伤,OA结果分数比曼氏金融集团(三星)。此外,骨赘形成的速率在曼氏金融组显著高于在中美国际学校。

(2)同种异体的奶嘴。目前,有商业产品来源于同种异体少年软骨粒子,如齐默从头NT系统(表1),体外的保持期为45天。据报道,修复效果好的植入后2年内,和大部分的修复组织是透明软骨和纤维软骨的混合物34]。汤普金斯的回顾性研究[35)患者包括15从头NT平均软骨缺损大小2.4厘米²平均随访时间为28个月。MRI检查显示软骨修复正常或接近正常,73%的患者,平均填充率为89%。

与10月相比,理论上需要较少的奶嘴捐赠者软骨,从而导致更少的伤害捐献者。不幸的是,报道软骨缺陷在中美国际学校和从头NT系统很小(< 3.5厘米²)和缺乏长期随访数据。治疗的安全性和有效性尚未得到证实。

2.1.4。自体软骨细胞移植

ACI(图1)涉及到收获的软骨细胞non-weight-bearing自体关节面区域,文化和体外扩增,并植入到软骨缺陷。已经过去三代Brittberg et al。首次报道修复关节软骨的缺损通过ACI 1994年(36]。第一代的ACI (P-ACI)、自体骨膜是缝合软骨缺损的边缘,和软骨细胞注入缺陷腔隙。第二代ACI (C-ACI)涉及更换的骨膜组织I / III型胶原膜。第三代ACI,即matrix-induced自体软骨细胞移植(》),属于软骨组织工程的范畴,将在下一节中讨论。

与燕麦相比,ACI的优势导致创伤少和简单的执行,并与亚奥理事会,ACI的优势是没有免疫排斥和传播疾病的风险,等等。ACI目前被认为是一种很有前途的透明软骨再生的方法。

(1)第一代ACI。彼得森et al。37]报道2 - 9年的随访的结果第一组在2000年接受P-ACI的患者。结果表明,临床症状、关节镜检查和组织学结果患者显著提高。2002年,皮特森et al。3861年]报道的持久影响再生软骨ACI患者;第5 - 11虽然年(平均7.4年)过去了,一些患者还表现出fibrocartilage-like修复组织。此外,自体骨膜收购可以对患者造成二次伤害。与此同时,一些病人有骨膜增生,通常需要关节镜切除术(37]。这些问题被视为P-ACI的临床应用。

(2)ACI的第二代。解决问题的骨膜P-ACI肥大和医源性创伤后,C-ACI。Steinwachs和Kreuz39]随访63例膝关节软骨缺损治疗ACI覆盖胶原蛋白I / III膜3年。结果表明,icr辛辛那提和修改成绩显著提高。结果没有显著差异在不同缺陷网站,和胶原蛋白膜的使用禁止贪污肥大。罗杰斯等人的研究发现,膝关节C-ACI治疗后症状明显改善6年(40),证明C-ACI可以提供中长期的影响。

尽管上述研究表明,自体软骨细胞软骨再生的潜力,以下缺点仍然限制ACI的应用程序。(一)需要开刀手术获得软骨细胞(b)从捐赠站点可用软骨细胞的数量是有限的(c)施主能级的发病率(d)脱落的胶原蛋白/骨膜膜导致软骨细胞的损失(e)软骨细胞的体外扩张是容易去分化,和维护软骨细胞表型是困难的(41](f)自体软骨细胞增殖和分化潜力减少老年患者,这限制了他们的应用程序(42](g)由于一代机械劣质纤维软骨、关节置换手术往往是不可避免的(43]

2.2。关节软骨组织工程

据统计,250000年关节软骨修复手术(包括关节成形术、MF、10月,ACI)执行每年在美国。然而,再生组织不能总是保持透明软骨的表型,填满整个缺陷,并紧密集成与周围软骨(44]。近年来,材料科学的cross-cooperation,生物力学,生物化学,细胞生物学大大促进了组织工程领域。组织工程软骨被认为再生透明cartilage-like组织和填满整个缺陷(44),关节软骨再生的最有前途的解决方案。软骨组织工程的种子细胞、支架、和生长因子,和种子细胞增殖潜力,高分化能力强,和较低的免疫原性,为组织工程奠定了基础。自体软骨细胞是第一类型的种子细胞研究的学者。然而,近年来,相比之下,其他类型的种子细胞,间充质干细胞(msc)已经被充分研究过由于其增殖和分化能力强和低免疫原性(45]。表2显示的优点和限制使用常见的关节软骨细胞再生。通过msc分泌的生物活性因子也可以调节局部微环境,促进受损组织的修复46]。另一方面,各种先进的支架材料提供合适的表面粘附、增殖、分化的种子细胞。同时,支架为细胞提供了适当的空间结构和机械支持之前新的软骨形成。关节软骨组织工程的审查“cell-scaffold构造,”,游离和scaffold-free策略提出了以下部分。

2.2.1。“Cell-Scaffold构造”策略

组织工程技术基于“cell-scaffold构造”是最常用的策略。领域的关节软骨再生,》(图1)是一个典型的关节软骨组织工程技术基于“cell-scaffold构造”战略。》,自体软骨细胞种植到支架,然后植入chondrocyte-scaffold构建软骨缺陷。同样,“cell-scaffold构造基于msc、胚胎干细胞(ESCs),诱导多能干细胞(万能)也可以构造。支架材料主要是生物材料如I / III型胶原蛋白矩阵(47)和alginate-agarose水凝胶(48]。这些生物材料生物相容性高的优点,降解产物无毒性。最初,脚手架提供了一种表面三维空间和支持种子细胞。随着新的软骨生成,支架逐渐退化。

(1)》。首先,自体关节软骨细胞有一种天然的软骨表型,理论上,容易使用在所有细胞类型的生成软骨组织。第二,尽管发病率供体部位的问题,软骨细胞从non-weight-bearing地区得到的关节,可以减少对关节的负重功能的影响。第三,使用自体软骨细胞没有传播疾病或免疫排斥的风险。因此,理论上自体软骨细胞有良好的应用价值。

一些早期临床前和临床试验的结果证明》优于早期ACI和微裂缝49]。然而,进行的前瞻性随机对照研究Bartlett et al。50]表明,膝关节软骨缺损的icr分数一年之后》是低于C-ACI集团是透明软骨的百分比和透明软骨纤维软骨( 与 )。此外,贪污肥大并不是避免》组(6%)。Benthien et al。51)系统地回顾了6920患者膝关节软骨缺陷,揭示》没有比ACI, MF或燕麦。

近年来,众多》商业产品开发,下面列出了其中的一些:(1)乙糖®- c(表1)可以在几个欧洲国家,被用于超过3000名患者(44]。乙糖®- c采用纤维蛋白胶作为细胞载体发展polyglactin 910 / poly-p-dioxanone羊毛上的细胞支架。临床研究( )显示重要的有利影响乙糖®- c治疗(52,53]。三星分数显著高于基线2年的随访。组织学分析显示良好的集成和cartilage-repaired组织的形成。IKDC,在4年,拥有三星相比,Lysholm,诺伊斯分数(n = 50)的患者明显改善。MRI显示完全填满72.7%,温和的25%,不到50%的0.3%的病人。(2)Hyalograft®C(表1),它使用透明质酸作为支架,被用于超过5000病人从1999年到2011年(54,55]。共有28研究( )报道临床结果表明Hyalograft®C一般会改善病人的分数和,在某些情况下,治疗优于微裂缝。切片在不同时间点显示透明软骨占53%,纤维软骨占22%,混合软骨软骨占总数的25% ( )(44]。不幸的是,没有大规模的III期临床试验的产品,现在已被撤出市场。(3)在乎®(表1)销售在一些欧洲国家,土耳其,伊朗,和中国。本产品采用胶原蛋白I型水凝胶为支架,但在特定的,使用主自体软骨细胞作为种子细胞。前瞻性多中心研究表明,36-item短形式的调查(SF-36)和膝盖IKDC功能评分明显改善从基线。此外,不良事件的总数显著低于ACI患者在在乎®手术后30个月56]。然而,主要的软骨细胞的使用也不利地导致植入细胞密度较低,这可能影响软骨再生的影响。(4)NeoCart®(表1),另一种类型我胶原蛋白支架(57),在2017年完成了三期临床试验。5年随访的患者29 NeoCart®显示显著改善软骨修复组织的磁共振观察(MOCART)从3个月到24个月和24个月至60个月稳定。此外,临床patient-reported结果(优点)显著改善与基线(58]。然而,80%的患者发展软骨下骨损伤特性,包括水肿、囊肿,硬化,和肥大,这可能与钙化软骨层的去除之前NeoCart植入。另一个14%的患者在MRI上就没有改善,这表明NeoCart®并不适合所有的病人。(5)NOVOCART®3 d(表1)是一种I / III型胶原两相的脚手架。穆勒的试验等。59]证实IKDC分数和视觉模拟量表(血管)分数在6日12、24、36个月后NOVOCART®3 d植入明显优于试运行。此外,与病人NOVOCART®3 d治疗失败后的骨髓刺激,那些收到NOVOCART®3 d作为第一选择明显更好的术后IKDC和脉管的结果,和操作故障率较低。Niethammer et al。60)发现NOVOCART®3 d明显改善术后IKDC和脉管分数在儿童和青少年(< 20年)关节软骨缺陷与成年人相比。上述研究结果表明,NOVOCART®3 d是一种有效的方法,修复关节软骨缺损,特别是作为首选的治疗方法,治疗儿童和青少年。III期临床试验的NOVOCART®3 d目前正在进行中。

这些产品需要体外自体软骨细胞的扩张。然而,没有统一的标准时间的体外增殖和细胞通道使用。只在乎®使用主要的软骨细胞,但是它不可避免地面临问题的低密度和少量的种子细胞。此外,支架材料用于每个产品不同,但主要是水凝胶,它只能提供微环境细胞的生长和增殖和力学性能较差。此外,虽然大多数产品的短期随访结果显示,透明软骨组织再生,上述产品的最长随访期只有5年,大规模的随机对照试验和长期随访数据(相关的)需要证明各种产品的安全性和有效性。最后,ACI》不可避免地面临着类似的限制(看到枚举(a)、(b)、(c), (e)和(f)的部分2.1。4)。

(2)“Cell-Scaffold构造”策略基于msc。Friedenstein教授(61年)是第一个证实1968年在骨髓msc的存在。2006年,国际细胞疗法协会(国际社会对于细胞治疗,ISCT)统一msc的定义如下:(1)附着增长;(2)细胞表面表达某些特定抗原(标记);和(3)脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞分化的能力(62年]。从那时起,越来越多的证据表明,msc扮演重要的角色在组织修复,再生,和免疫调节63年- - - - - -66年]。现在,msc的定义已经被扩展,“msc”的概念nonhematopoietic骨髓干细胞是借用bmsc的假说,但扩展到nonskeletal组织。bmsc,包括骨骼干细胞(精原细胞),被认为形成和调节局部微血管网络,调节破骨细胞分化,建立和维护所需的造血微环境生长和血液细胞成熟。此外,他们可能需要保持长期造血干细胞自我更新(67年]。

几个临床前研究表明,一个地方(关节内的)注入自体和同种异体放大msc可以有效地减少软骨变性和关节炎症的老鼠,猪,马68年- - - - - -71年]。目前有许多类型的msc与临床应用,如bmsc和骨骨髓来源的细胞(BMDCs),脂肪tissue-derived干细胞(ADSCs),外周血祖细胞(PBPCs)和外围血液间充质干细胞(PBMSCs),脐带血液间充质干细胞(UCB-MSCs)和脐带沃顿商学院的jelly-derived间充质干细胞(WJ-MSCs)和滑膜/滑膜fluid-derived间充质干细胞(smsc / SFMSCs)。

(1)bmsc和BMDCs(图1)。bmsc已经获得广泛的来源,有体外扩张能力强,有能力分化成软骨。最重要的是,bmsc存在于骨髓腔,医生有时在组织工程策略结合使用bmsc骨髓刺激。该方法可以实现原位软骨再生的目标在一个步骤不需要多个操作。因此,企业综合领域的最常用的msc关节软骨再生。

大量的临床前研究和临床试验证明,bmsc可以修复关节软骨缺损72年,73年]。一项观察性队列研究表明BMSC移植和P-ACI显著提高患者的生活质量(生理和心理的部分SF 36问卷),但单膝手术的费用和施主能级的并发症的发生率减少BMSC组(74年]。Wakitani et al。75年)植入自体bmsc移植到胶原凝胶和关节软骨缺损。17-27后几个月的随访,临床症状改善。相同的结果观察试验中由Haleem et al。76年),这表明,自体bmsc结合富含血小板纤维蛋白胶支架可以显著改善软骨缺损的症状,和MRI检查显示缺陷完全填满。

BMDCs集中从骨髓中获得,通常被认为是含有bmsc [77年]。Giannini et al。78年)使用BMDC复合猪胶原蛋白粉或透明质酸膜作为支架材料治疗48距骨骨软骨病变的患者。平均为29个月后(巢族数月),美国足部和踝部整形外科医师协会(AOFAS)得分显著提高,和组织学评价表现出不同程度的再生组织重构。虽然组织学检查没有显示完整的透明软骨,这BMDCs策略只需要一个操作,减少了患者的疼痛和成本与ACI或》。

然而,骨髓穿刺伤口仍大,和研究人员正在寻找更加微创、安全的种子细胞。

(2)ADSCs。近年来,ADSCs已经应用于关节软骨组织工程。研究表明,ADSCs比bmsc具有较强的免疫调节特性[79年]。很明显,bmsc相比,获得自体ADSCs导致创伤少,降低并发症的风险,有一个广泛的来源。一个剂量递增试验(80年]表明,关节内注射低剂量ADSCs可以显著缓解膝盖疼痛引起的OA和改善关节功能。同样的结果也显示在Koh的研究等。81年),这表明,自体ADSC-fibrin胶结构的影响结合在曼氏金融OA明显优于单独MF。放射学结果和三星分数ADSC的患者组明显改善。在金正日的审判等。82年),商用Greenplast工具包(Greencross,首尔,韩国)被用作支架形成构造与ADSCs治疗OA。2年随访结果表明,ADSCs显著提高OA的临床症状,影像学评价的结果与临床症状相一致,与关节软骨缺损完全填满。

然而,它不容忽视,术后组织学评估没有执行任何上述实验。目前尚不清楚是否填充组织组成的透明软骨或纤维软骨,和潜在的ADSCs骨生成和chondrogenic分化已被证明是劣质的bmsc [83年]。因此,需要长期随访结果证实再生组织的耐久性。

(3)PBPCs和PBMSCs(图1)。PBPCs和PBMSCs方便和微创性材料作为组织工程的种子细胞。大量研究已经证明的有效性PBPCs和PBMSCs修复神经84年和骨组织85年]。近年来,PBPCs和PBMSCs已经被证明是理想的软骨组织工程的种子细胞的选择。在临床研究中,180例iii iv级软骨损伤的关节镜下膝关节进行了软骨下骨钻孔(86年]。连续5周后PBPCs关节内注射透明质酸混合物,辅助关节镜证实关节软骨再生。此外,组织学检查显示透明质软骨特征。随后,个随机对照试验由看见et al。87年)相比的软骨修复效果的关节内注射透明质酸和透明质酸结合PBMSCs后膝关节的软骨下骨钻孔。组织学和MRI评分显示,透明质酸结合PBMSCs的修复效果明显优于单独透明质酸。在另一个病例报告(88年),研究人员把一个大型的膝关节全层软骨缺损激活自体PBMSCs自体骨膜瓣移植和纠正髌骨关节脱位。7.5年的随访表明,病人的锻炼水平回到受伤前的水平。2000年IKDC主观评分、Lysholm分数和Tegner分数是95,98年,分别和9。CT和MRI评估都有了明显的改善与术前评估。

上述研究证明PBPCs和PBMSCs是可选的组织工程软骨种子细胞。然而,人们普遍认为,PBPC在外周血和PBMSC数字很低,这限制了它们的临床应用。改善的关键不足数量的PBPCs和PBMSCs在于找到一个更好的方法,干细胞动员。研究人员透露,传统药物粒细胞集落刺激因子动员(包含有一个贫穷的影响PBMSCs的动员和耐多药联合动员可用于未来。

(4)UCB-MSCs和WJ-MSCs(图1)。脐cord-derived干细胞的使用是完全非侵入性患者。与其他成年干细胞类型相比,脐cord-derived干细胞的表型是更原始,和他们的增殖和分化能力更强89年]。与的ESCs相比,脐带干细胞不存在道德问题。这些优势使脐cord-derived干细胞的一个最有前途的种子细胞在组织工程再生医学。

公园等。90年]随访UCB-MSCs的能力和透明质酸水凝胶复合修复关节软骨在OA患者7年了。成熟的假体组织是关节镜手术后12周,观察到血管和IKDC分数提高在24周。组织学评估一年透明cartilage-like组织透露,虽然三年MRI评估显示,持久性的再生软骨和骨生成或肿瘤发生发生在七年。长期随访的结果支持UCB-MSCs是安全的和有效的关节软骨再生的种子细胞。

组织学检查证实,脐带沃顿的果冻含有大量II型胶原和蛋白多糖,因此关节软骨的成分非常相似。因此,WJ-MSCs已成为一个研究热点领域的关节软骨再生。HLA-I抗原的低表达WJ-MSCs使他们更少的免疫原性,并允许临床异体移植术不会引起宿主免疫排斥反应(91年]。此外,WJ-MSCs不发生恶变,这是临床安全的一个重要特性92年]。

临床研究已经证实,WJ-MSCs可以修复关节软骨缺损动物(93年]。然而,很少有报道WJ-MSCs的临床应用。Boguslaw Sadlik植入胶原蛋白支架播种与WJ-MSCs膝关节的软骨缺损区通过膝盖关节镜检查。核磁共振检查显示,再生组织好与周围的自然集成关节软骨手术后9个月(89年]。不幸的是,没有大规模临床应用或长期跟进报告。

(5)smsc和SFMSCs(图1)。先前的研究已经证实,smsc chondrogenic潜力大于bmsc, ADSCs periosteum-derived msc、和肌源性msc (94年,95年]。不幸的是,很少有临床报告使用smsc修复关节软骨缺损。一个漫画家关谷神奇的小样本研究et al。96年]报道10病人SMSC移植。四个病人接受了第二个关节镜检查,结果表明:透明软骨再生的软骨缺陷三个病人,和纤维软骨填充一个病人。msc还发现在滑液(SFMSCs)。SFMSCs可能来源于msc从滑液膜脱落,和遗传分析表明,SFMSCs非常类似于smsc [97年]。贾et al。98年)表明,SFMSC-chitosan-based水凝胶结构可以修复兔全层软骨缺损,和典型的透明软骨再生组织属性。先前的研究结果基于smsc和SFMSCs是鼓舞人心的,和大规模临床试验需要确认smsc的安全性和有效性和SFMSCs修复关节软骨。

尽管大多数上述MSC-based研究为关节软骨再生提供希望,以下问题需要解决成功的msc的临床应用:(一)高可变性的软骨分化潜力的msc在不同的个体,以综合为例:bmsc的生物学特性与供体年龄和疾病状况密切相关。bmsc的增殖和分化潜能来源于衰老个体/高级OA患者明显低于年轻/健康个体,这很大程度上限制了应用自体bmsc [99年,One hundred.](b)收获从自体骨髓msc或脂肪组织理论捐赠站点的发病率和感染风险,而同种异体msc可能引起疾病传播和免疫排斥反应(101年](c)再生软骨组织的特性在不同研究矛盾的。一些结果表明,msc只能再生纤维软骨力学性能较差(102年](d)软骨细胞来源于msc很难维持他们的表型,但倾向于接受肥厚性分化,导致细胞凋亡和骨化103年](e)某些类型的msc稀缺。作为一个例子,伴着是一种罕见的人口,0.01 - -0.001%的频率(104年]。

(3)基于的ESCs“Cell-Scaffold构造”策略。胚胎干细胞是来源于囊胚的内细胞团,具有自我更新和多向分化的能力。ESCs是全能干细胞可以分化成任何类型的细胞。ESCs理论上,是理想的种子细胞再生医学领域的。目前,科学家们已经成功地诱导分化的ESCs成视网膜色素上皮细胞,神经细胞,通过添加细胞因子和心肌细胞或其他小分子,和一些这些ESC-derived细胞临床试验用于治疗相关疾病(105年- - - - - -107年]。然而,没有报告临床试验使用的ESCs的人类关节软骨修复的缺陷。临床前研究Dattena et al。108年)证实,羊ESC-fibrin胶结构能促进羊膝盖软骨的修复。ESC组表现出更好的修复效果,但从对照组的区别并不明显不同,这可能与使用的一小部分细胞(500000 - 700000细胞/构造)。(et al。109年使用ESC-derived软骨细胞组成的构造和透明质酸的抗酸水凝胶修复膝关节骨软骨缺陷报告的老鼠和令人兴奋的实验结果。修复组织有明显的透明软骨特征,证明hESC-derived软骨细胞是一个潜在的关节软骨组织工程的种子细胞来源。

的变换ESC-related临床前研究成果转化为临床实践面临着以下问题:(一)伦理争议,这也是最大的问题阻碍ESCs的临床应用(b)疾病传播和免疫排斥反应的风险(c)致瘤性

(4)根据万能“Cell-Scaffold构造”策略。万能干细胞具有自我更新能力和multigerm层分化潜能,是通过诱导分化成熟细胞的重编程。2006年,四个转录因子、OCT4 SOX2, MYC和KLF4选定由高桥和山中(110年)和逆转录病毒在小鼠成纤维细胞的向量建立鼠标万能。十几年来,科学家们应用万能干细胞疾病的建筑模型,药物开发和再生医学。ESCs相比,细胞则没有伦理争议,他们可以通过编程生成患者自身的细胞,使细胞自体移植成为可能。令人满意地,分化细胞产生的细胞则表现出年轻而不是成人属性,包括更快的扩散和生产更健康和更持久的修复软骨组织等(111年]。

临床前研究表明,细胞则有很大的应用价值领域的关节软骨再生。工艺等。112年)表明,在人类多能干细胞——(hPSC)派生chondrogenic祖细胞,激活的TGF -β途径促进关节软骨细胞的有效发展,从而形成稳定的体内和体外软骨组织。齐藤et al。113年]表明,人类万能cartilage-differentiated (hiPSCs)可以修复膝关节软骨在老鼠身上,但一些老鼠发展不成熟畸胎瘤。虽然并没有万能的临床应用报告修复关节软骨、优越性能表明,他们将有效地修复关节软骨。

然而,我们必须认识到以下iPSC缺点,阻碍他们转换到临床应用:(一)制备过程复杂,技术要求很高(b)制备成本是昂贵的,这就增加了患者经济负担(c)重编程效率仍然需要改进(d)致瘤性的问题还没有解决

2.2.2。通过策略

游离策略并不是绝对的“颗粒”,通常用间接内源性干细胞。基于MSC关节软骨脱细胞组织工程是一个新兴的概念,是指使用MSC的策略或MSC衍生品没有直接移植MSC软骨再生。它可以分为两类:第一,可以诱导软骨再生原位内生bmsc使用合成可降解支架结合骨髓刺激(图1);第二,衍生品由msc分泌(如细胞外囊泡,细胞因子和各种rna)和其他材料可用于构建复合支架植入为软骨组织再生和修复软骨缺损区域。然而,这种关节软骨脱细胞组织工程还在动物试验阶段。结合骨髓刺激治疗全层软骨缺陷或骨软骨缺损,可以利用“一步法”完成操作。同时,该方法避免了医源性创伤的问题造成自体软骨细胞的收获或msc的时间和费用在体外细胞培养和发展。目前,代表产品有TruFit支架和MaioRegen支架。(1)TruFit脚手架(表1)。

TruFit脚手架由polylactide-coglycolide共聚物,10%的硫酸钙,polyglycolide纤维,表面活性剂。在植入时,有必要明确的软骨下骨软骨缺损区。一些早期临床研究小样本显示,TruFit支架只能再生纤维软骨组织(114年,115年]。最近与2年的随访的临床研究还表明,病人的术后IKDCs分数TruFit支架修复软骨缺损没有显著改善(116年]。

值得注意的是,临床研究表明,TruFit支架修复关节软骨的缺损(有良好的长期影响117年,118年),改善临床症状和影像学结果。然而,这些研究并没有与传统手术比较TruFit支架软骨修复技术,和他们的结论需要验证了大规模的随机对照研究。目前,很少有这方面的比较研究。辛德尔et al。119年]表明,辜氏家族分数,EuroQoL生活质量量表(EQ-5D)分数,和恢复能力的关节软骨缺损修复的患者TruFit OAT集团的脚手架都不如。(2)MaioRegen脚手架(表1)。

MaioRegen脚手架是由胶原蛋白组成的三层仿生支架我和羟磷灰石。研究表明,它有一个可靠的中期影响修复关节软骨缺损(120年]。一个多中心前瞻性研究涉及完整的层级膝盖软骨缺损患者49显示MaioRegen支架植入术显著提高膝关节症状,显著改善病人的平均IKDC、血管和Tegner分数。MaioRegen支架显示表皮剥脱的患者效果更佳osteochondrositis和运动员121年),和年龄之间的显著相关性观察和主观IKDC分数在2年随访。这个结果可能是由于这样的事实:年轻患者更强的再生潜力的bmsc比的老年患者的需求。不幸的是,只有5个病人在本研究中进行了辅助关节镜,其中4表现出失败的修复。组织学检查显示,中央区域的再生纤维组织。

生物材料支架结合骨髓刺激渗透支架与自体骨髓细胞因子和bmsc诱导软骨原位再生。然而,很少有产品目前在市场上,应用案例的数量很小,和临床评估混合的结果。大规模临床试验和长期随访数据是需要证明的有效性和安全性。此外,切除软骨下骨植入支架使缺陷修复之前更加困难。缺乏软骨下骨的要求生物材料支架能够再生软骨和软骨下骨,确保两个再生组织的集成。

2.2.3。Scaffold-Free策略

理想的组织工程支架需要适合关节软骨细胞粘附和生长,促进细胞外基质的分泌。脚手架也需要逐渐退化根据软骨再生的速度保持cell-scaffold构造的形状和机械强度122年]。不幸的是,没有这样的理想支架已被报道。基于这些原因,利益在发展中scaffold-free关节软骨组织工程(图1)高,但大多数研究仍在临床试验阶段(122年- - - - - -124年]。几个scaffold-free产品目前正在应用于临床应用,代表产品是Chondrosphere®(spherox)(表1)。

Chondrosphere®包含悬浮由自体软骨细胞球状体。6 - 8周的软骨细胞在体外培养增殖和集中到球状体,然后植入的缺陷。有限公司唐的(125年)二期个随机对照试验使用Chondrosphere®修复关节软骨缺损(4到10厘米²)的病人,辜氏家族得分的关键的结果是增加了24个月,从基线和改进24个月持续了4年。然而,这个实验没有建立一组没有Chondrosphere®,因此限制了它的价值。

然后,一个叫COWISI的三期临床试验,主要试验的批准Chondrosphere®,执行(126年]。比较Chondrosphere®与MF 102患者缺陷尺寸的1 - 4厘米²包括在审判。国家健康和临床研究所(NICE)鉴定委员会评估结果2017年10月,认定Chondrosphere®至少MF小病变患者有效,而在大的病变,患者Chondrosphere®改善结果4年相比基线参数。好建议使用Chondrosphere®治疗股骨髁和髌软骨缺陷只有在(1)没有执行之前修复关节软骨,(2)骨关节炎的伤害是最小的;和(3)软骨缺损的面积超过2厘米²(126年]。

scaffold-free策略可以被视为一种ACI,但软骨细胞不再用于细胞悬浮液的形式在这一战略而是准备成球状体。这种策略避免scaffold-related问题,保持软骨细胞表型,并提供一个自然矩阵组件。与细胞悬液相比,组织工程化软骨scaffold-free可以减少软骨细胞和维护缺陷很长一段时间。然而,战略也面临的问题需要长时间培养和拥有一个复杂的培养过程,从而导致成本的增加。

3所示。未来前景

组织工程软骨被认为是最有前途的战略完全透明软骨的再生。不幸的是,一个最理想的种子细胞和支架材料还没有被发现。许多学者认为msc是关节软骨组织工程的理想种子细胞。然而,目前的临床应用MSC-based关节软骨组织工程缺乏大尺度长期跟踪报道。MSC移植的免疫排斥反应和致瘤性,以及明显的疾病传播的风险,不能忽视(127年,128年]。

近年来,再生医学领域有进一步的理解msc在修复和再生的机制。一份报告表明,一些干细胞生存或保持原位注射后(129年]。同时,有强有力的证据表明干细胞的治疗效果是由于他们的旁分泌作用而不是直接分化(130年]。通过移植MSC衍生品(如细胞外囊泡,细胞因子和各种rna)而不是直接移植MSC、保留MSC的修复和再生功能已经成为一个新兴的研究方向(131年),液吸引注意力。液是由细胞和分泌小泡的主要因素是负责msc的生物功能132年,133年]。此外,液不带msc的免疫原性和肿瘤发生的风险,因此理想替代品msc在组织工程领域。大量研究证实,液由msc分泌不同组织来源可以修复关节软骨缺损动物(134年,135年),但迄今为止没有报告临床应用。

另一方面,则已经阐明作为再生医学的新的细胞来源。ESCs的伦理问题,长期困扰着立即解决,和技术问题的万能逐渐被解决。同时,还提供的细胞来源的细胞则msc、和他们独特的优势表明他们有能力修复关节软骨缺损。

关注支架和细胞,我们必须明白策略并不是绝对的胞外游离,但没有scaffold-free策略真正涉及脚手架。战略选择应根据病人的具体情况,因为每个策略都有不同的优点和缺点。

策略基于万能或游离MSC衍生品可能是一个潜在的发展方向为临床解决关节软骨再生。在这一领域目前的挑战和可能的解决方案如下:(1)寻找安全、有效、无创和道德允许的类型的细胞:脐cord-derived msc可能是最优的选择(2)找到合适的支架材料:理想的支架应该仿生组件和结构。最接近自然的关节软骨材料可能是软骨基质(3)找到最好的细胞衍生品:细胞外囊泡可能是最理想的MSC衍生品为关节软骨组织工程(4)探索更好的细胞(或细胞衍生)scaffold-binding方法:冷冻干燥,水凝胶装入和3 d生物打印是可能的发展方向(5)阐明了关节软骨再生的分子机制通过msc或其衍生品

最后,需要积极转化为临床应用基础研究,为临床治疗提供有力支持的关节软骨缺陷和办公自动化。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

年代。J参与研究设计和起草了手稿。Q。G和X。L参与的整体编辑和批准。所有作者回顾了和商定的最终版本的手稿。

确认

这项工作得到了中国国家重点研发项目(2018 yfc1105900)和中国国家自然科学基金(81772319)。

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