il - 1β预处理提高了间充质干细胞在急性肝衰竭的疗效提高趋化因子受体CXCR4表达

文摘

背景。间充质干细胞(msc),强大的代谢和功能支持炎症疾病的能力,可能是一种有效的治疗急性肝功能衰竭(ALF)的策略。然而,msc的功效还能提升如果预处理应用于增强他们的贫穷移民对受损的肝脏。本研究的目的是确定il - 1的影响β预处理对msc在阿尔夫的功效和导航能力。方法。骨髓msc是孤立的依从性方法和特点。il - 1的功效和导航能力β进行预处理msc (Pre-MSCs)检查在鼠阿尔夫模型并与msc和生理盐水。然后,进行免疫印迹检测c-Met趋化因子受体CXCR4的表达msc和Pre-MSCs紧随其后的是流式细胞术检测有意义的指标。最后,不同的细胞和不同条件下的迁移能力被Transwell迁移试验测试。结果。理想的纯洁被成功分离和培养的msc。与msc、Pre-MSCs明显效果显著改善阿尔夫老鼠的存活率和肝脏功能。受损的肝脏组织的进一步分析表明,il - 1β预处理明显增强的msc在抑制肝坏死的疗效。此外,Pre-MSCs表现出更好的抑制细胞凋亡的影响和激活扩散。与CM-Dil-labeled细胞跟踪实验的结果证实,更多的细胞迁移到受损的肝脏Pre-MSC组。在机制方面,趋化因子受体CXCR4表达显著增强il - 1β预处理,增加对SDF-1迁移能力,可以逆转AMD3100在Pre-MSCs被发现。结论。il - 1β预处理可以提高msc的归巢能力至少部分通过增加趋化因子受体CXCR4的表达,进一步提高阿尔夫的msc的功效。

1。介绍

急性肝功能衰竭(ALF),这是由于突然大量肝细胞死亡或功能障碍,是一种危及生命的临床综合征,其特征是呼吸困难的肝功能、凝血病(1]。尽管阿尔夫疗法的疗效显著提高了医学的不断发展,死亡率仍高达40%至62.2% (2,3]。阿尔夫肝移植是最好的选择,但其临床应用严重受限于缺乏可用的器官,免疫排斥反应,和其他因素。以其快速功能合成、解毒、和胆红素排泄,肝细胞移植可能克服一些肝移植的局限性。然而,有限的细胞来源和可怜的移植细胞阻碍这种治疗方法的临床应用4]。因此,迫切需要探索小说阿尔夫的治疗策略。近年来,干细胞临床应用的进展提供了新的见解阿尔夫的疗法。

间充质干细胞(MSC)是一种成体干细胞和高增殖活性的特点,多向分化、低免疫原性。此外,msc具有抗炎的能力,antiapoptosis,增殖推广,和免疫调节。所以msc是广泛应用于治疗多种疾病,包括阿尔夫(5,6]。阿尔夫模型对乙酰氨基酚引起的,通过静脉注射的msc显著改善肝功能和再生以及抗氧化能力,从而提高阿尔夫动物的存活率(7]。满意的msc的功效也是实现其他ALF模型引起的伴刀豆球蛋白A, CCl D-galactosamine四氯化碳(₄)等。6,8]。msc的强大的代谢和功能支持的行动,通过分泌细胞因子根据疾病的微环境,是实现其治疗潜力的关键因素,和旁分泌是主要机制(6,8]。然而,大多数静脉注射使用msc是隐藏在肺部,和一些可以迁移和嫁接在受损组织,严重限制了msc的好处(9]。因此,提高自导能力可能提高msc的功效。

迁移能力和有效性的msc可以显著提高了各种预处理协议之前的应用程序在活的有机体内(9,10]。王所证实的et al .,基因改性c-Met超表达显著提高自导能力受损的肝脏和msc的anti-ALF疗效[11]。邓等人表明,预处理与阿尔夫大鼠显著升高血清趋化因子受体CXCR4的表达,一个至关重要的监管机构对MSC趋化作用[12]。然而,遗传工程和无法控制的无担保安全成分的浓度血清肝损伤严重限制其临床应用的预处理协议。作为一个主要的炎性因子,il - 1β扮演着一个重要的角色在炎症的进展包括阿尔夫(13]。一方面,随着caspase-1的蛋白水解作用,il - 1β激活NF -κB ieee IL-1R-MyD88通路,从而提升者或增强了促炎反应,导致细胞凋亡,器官损伤,和动物死亡13]。另一方面,il - 1β移植的表达Pyrin-only蛋白1 (POP1)和POP2,因此形成一个反馈回路,以防止过度的炎症(14]。此外,il - 1β扮演着一个重要的角色在炎症细胞和癌细胞迁移的招聘15- - - - - -17]。据报道,T细胞的粘附能力可以增强il - 1β(16]。与此同时,il - 1β可以移植趋化因子受体CXCR4的表达,促进鳞状细胞癌的转移(17]。然而,作为细胞因子后msc将不可避免地接触管理在活的有机体内,目前尚不清楚il - 1β预处理可以提高自导能力和进一步提高msc在阿尔夫的功效。

在这项研究中,il - 1β进行预处理msc被管理阿尔夫鼠模型,和有前途的疗效观察。il - 1的影响β预处理对msc的归巢能力及相关机制也初步研究。最后,我们发现il - 1β预处理可以提高msc的归巢能力通过增加趋化因子受体CXCR4的表达,从而提高msc在阿尔夫的功效。

2。材料和方法

2.1。动物

成年男性Sprague-Dawley老鼠(6 - 8周大,180 - 200 g)是从常州卡文购买实验动物有限公司有限公司所有的老鼠被安置在一个特定的无菌环境的恒定的湿度和温度12/12 h光/暗周期,根据南京医科大学的指导方针。实验过程都是南京医科大学动物管理委员会批准。

2.2。的制备和表征msc

分离和培养大鼠骨髓msc的骨髓依从性方法如我们之前所述研究[18]。短暂,老鼠被麻醉,牺牲和股骨和胫骨的骨髓与磷酸盐(PBS)中被淘汰了。收集到的骨髓是分散的,在1500转离心5分钟在无菌管,和resuspended杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM):营养混合物F-12 (DMEM / F-12;生命技术公司,马里兰州,与10%(美国)培养基补充 )美国的边后卫(HyClone UT)。resuspended细胞培养在孵化器37°C调湿大气中含有5% ( )二氧化碳(有限公司₂)。所有不依从细胞被移除的改变培养基进行每72 h。当细胞融合程度达到∼70%小学文化,亚文化进行。主要的文化细胞被标记为P0,第一个亚文化细胞被标记为P1,先后和标签的数量增加。

msc的形态是由一个倒置显微镜观察(尼康TE2000U、东京、日本)。immunophenotypic分析在P4细胞进行流式细胞术,和抗体包括anti-rat CD90、C105、CD45、CD34 (eBioscience、圣地亚哥、钙、美国)。分化实验,P4 msc在脂肪形成的孵化或成骨的介质(Cyagen、广州、中国)2周。然后,油红O或茜素红S染色了。

被选中的预处理,P4 msc。简单地说,包含20 ng / mL il - 1的培养基β(PeproTech落基山,新泽西,美国)后细胞融合达到约60%用于48 h。然后,进行以下实验。

2.3。阿尔夫鼠细胞模型和管理

河鼠阿尔夫模型建立了一个四氯化碳腹腔注射(三地₄)。生存率观察实验( /组),老鼠收到50% ( )创新领导力₄植物油溶液的用量3毫升/公斤体重,而其他实验的剂量为2.5毫升/公斤体重。老鼠接受同样体积的植物油作为对照组。CCl 6 h后的管理₄,阿尔夫老鼠被随机分为三组( /组):生理盐水(NS)组,老鼠收到5毫升/公斤体重的NS;MSC,老鼠了 细胞msc /公斤体重;和Pre-MSC集团老鼠了 Pre-MSCs细胞/公斤体重。通过尾静脉进行了治疗,细胞悬液的浓度 细胞/毫升。阿尔夫动物的评估结果,治疗后大鼠的生存同时记录每一天到第六天。除此之外,在功能实验,通过内眦静脉血液收集在24小时和48小时后治疗。最后,老鼠被麻醉牺牲在治疗后48小时收集肝组织然后在福尔马林溶液固定24小时。

2.4。肝脏功能和组织学评价

血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(治疗组)和白蛋白(铝青铜)检测到化学分析仪(美国罗彻斯特5600年体外,邻位的)。肝脏formalin-fixed和石蜡包埋组织切成4μm切片苏木精和伊红染色和免疫组织化学分析(他)。他用显微镜观察染色(尼康TE2000U、东京、日本),并与100 x 5缩微图像放大被随机分析肝脏坏死比率的形象。

2.5。原位细胞凋亡检测和免疫组织化学染色

原位细胞凋亡检测是由TUNEL分析使用一个商业工具后,制造商的指令(罗氏,曼海姆,德国)。简而言之,肝脏组织的切片处理deparaffinage,补液,蛋白酶K孵化,平衡缓冲孵化,TUNEL反应混合物孵化和密封。免疫组织化学染色,抗原修复法与anti-rat ki - 67 (Abcam,剑桥,英国)作为主要的抗体。短暂,deparaffinage补液,抗原修复,内源性过氧化物酶的失活,块,anti-rat ki - 67抗体(1:200)和二次抗体(1:1000)孵化,和海豹是一步一步进行。最后,使用显微镜的切片观察,5缩微图像200 x放大拍摄随机分析阳性细胞。

2.6。体内细胞标记和导航实验

msc和Pre-MSCs被CM-Dil标记(美国卡尔斯巴德英杰公司)根据制造商的指示。总之,与胰蛋白酶消化,离心后,细胞与PBS resuspended包含3μM CM-Dil然后孵化为5分钟37°C,然后在4°C,持续15分钟。中被丢弃,PBS的细胞被洗3次。最后,NS细胞悬液制备的浓度 细胞/毫升。的一小部分CM-Dil-labeled细胞在DMEM / F-12培养基培养。稳定增长时,标记率进行了分析通过比较荧光和白光的图像,使用荧光显微镜。CCl后6 h₄政府在2.5毫升/公斤体重,阿尔夫老鼠注射msc或Pre-MSCs ( 细胞通过尾静脉/公斤体重)。老鼠注射同样体积的NS被用作控制。24小时后,肝脏被收集并冻结在-80°C。冷冻4μm片准备,标记细胞在肝脏组织的分布与荧光显微镜观察。缩微图像被随机的200 x放大分析每组的相对光密度。

2.7。免疫印迹和表面趋化因子受体CXCR4表达检测

趋化因子受体CXCR4蛋白表达水平和c-Met msc和Pre-MSCs被免疫印迹检测。根据指令的BCA试剂盒(Beyotime生物技术,中国上海),总收集细胞蛋白质。Diagbio Anti-rat趋化因子受体CXCR4(1: 1000年,杭州,中国),c-Met (Diagbio 1: 2000年,杭州,中国),微管蛋白(1:1000年,细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国),和相应的二次抗体应用。表面灰值图像分析j .趋化因子受体CXCR4表达被流式细胞仪检测。短暂,P4 msc或Pre-MSCs达到∼90%融合消化和洗PBS含有0.1%牛血清白蛋白,然后沾聚乙烯反CD184 / CXCR4抗体(Elabscience,武汉,中国)。又洗,表面趋化因子受体CXCR4表达决定了流式细胞仪石中剑流式细胞分析仪(美国BD生物科学,圣何塞,CA)。

2.8。Transwell迁移分析

Transwell钱伯斯(美国纽约康宁)6.5毫米直径和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) track-etched膜为8.0μm毛孔被用于Transwell迁移试验。 细胞被播种在高层钱伯斯在200年μL DMEM / F-12介质含有0.1% BSA (g / mL),和600年μL DMEM / F-12培养基补充10% ( )的边后卫添加低腔。趋化性测定,SDF-1 (PeproTech落基山,新泽西,美国)的浓度0,10、20、50、100 ng / mL被用作下议院媒体。趋化性抑制试验,msc和Pre-MSCs孵化与10μg / mL AMD3100 (MedChemExpress、上海、中国)拮抗剂2 h的趋化因子受体CXCR4在播种前上部腔体。没有预培养的细胞被用作控制。浓度低的SDF-1钱伯斯是100 ng / mL。24 h后文化,心房细胞被膜与4%多聚甲醛固定20分钟。然后,细胞迁移到较低的一侧的过滤器沾0.5%结晶紫为10分钟。最后,用显微镜观察细胞,与100 x 5缩微图像放大被随机分析迁移的细胞。

2.9。统计分析

数据被展出 (±SD)和分析SPSS19.0软件(V19.0窗口;美国SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。统计学意义是决定通过一个单向方差分析(方差分析),和学生的 - - - - - -测试时使用的有两组。与生存曲线生成的kaplan - meier生存情节,生存率较差异比较。 被认为是具有统计学意义,然后呢 和 被认为是非常重要的。

3所示。结果

3.1。msc的性格特征

全骨髓法的遵守隔离和文化从大鼠msc。小学文化,可以看到短梭形细胞生长坚持墙后血细胞的删除(图中更改1(一)P0)。在亚文化,细胞的体积增加,增长长轴和多边形形状(图1(一)P4)。P4的immunophenotypes细胞被流式细胞仪检测。结果表明,细胞表现出高的CD90和CD105的表达,这是间充质干细胞的表面标记,但细胞为阴性造血细胞标记,比如CD45和CD34(图1 (b))。此外,证实了培养细胞的潜在multidifferentiation诱导脂肪生成和骨生成。如图1 (c)积极,脂滴油红O染色观察细胞培养的脂肪形成的媒介,而细胞诱导成骨的媒介是茜素红S染色阳性,表明钙盐的形成。没有染色在相应的对照组。所有这些结果证实了成功分离msc。

3.2。il - 1的影响β进行预处理msc存活率和肝功能

为了评估il - 1的影响β预处理在阿尔夫msc的功效,一只老鼠ALF模型建立了一个创新领导力的腹腔内注射₄,老鼠被随机分成四组:对照组,NS组、MSC组和pre-MSC组(图2(一个))。没有老鼠死于对照组,直到结束的观察。MSC组的生存率是40%的第六天,这是高于NS组的20%,但总体存活率差异无统计学意义。有意义,il - 1β预处理进一步增加了MSC治疗的存活率为70%,和整体的生存Pre-MSC组显著高于NS组( ,图2 (b))。

血清收集在治疗后24小时和48 h,阿尔夫,AST,治疗组,铝青铜检测评估肝功能的变化。如数据所示2 (c)- - - - - -2 (f),MSC组显著改善肝功能和NS组相比,而il - 1β预处理进一步明显改善msc的功效。在24 h, ALT, AST, Pre-MSC组和治疗组 U / L, U / L, μ分别mol / L,明显低于相应的 U / L, U / L, μ摩尔在MSC / L组( )。铝青铜,疾病的指标消费和肝脏合成功能, Pre-MSC集团和g / L g / L的MSC集团都明显高于NS组 g / L ( ),但是没有明显的区别MSC治疗协议。在48 h, ALT, AST,治疗组,铝青铜Pre-MSC组 U / L, U / L, μmol / L g / L,分别在MSC明显优于组(即。,ALT U / L, AST U / L,治疗组 μmol / L,铝青铜 g / L, )。总的来说,这些结果强烈表明,msc使用il - 1的管理β明显改善了肝功能与正常相比,阿尔夫MSC注入。

3.3。il - 1的影响β进行预处理msc在肝坏死、肝细胞凋亡和增殖

他染色肝组织收集后48小时的治疗进行了评估il - 1的影响β预处理在MSC功效组织学检查。如图3(一个)NS组,有大面积的坏死肝组织明显改善MSC或Pre-MSC管理后,和Pre-MSC组表现出最温和坏死。进一步的统计分析表明,相对MSC的坏死区域集团 ,这是明显低于NS组( 。il - 1β预处理进一步提高msc相对坏死面积的功效 ,这明显低于其他两组( ,图3 (b))。

为了澄清msc和Pre-MSCs对肝细胞凋亡的影响和肝脏重建、TUNEL染色和免疫组织化学染色ki - 67进行。TUNEL染色的结果表明,大鼠在NS组最严重的肝细胞凋亡,和阳性细胞的数量 。两种msc显著提高的条件NS组( ),虽然Pre-MSCs效果更佳(肝细胞凋亡:Pre-MSCs vs。msc , ,数据4(一)和4 (b))。ki - 67免疫组织化学染色法的趋势是相反的TUNEL。如数据所示4(一)和4 (c)NS,增殖细胞的数量,MSC, Pre-MSC组 , ,和 ,分别和Pre-MSCs最强的作用在促进肝细胞增殖( )。总的来说,这些发现在体外支持改善il - 1的影响β进行预处理msc在肝坏死、细胞凋亡和增殖而msc。

3.4。增强自导能力Pre-MSCs阿尔夫老鼠的肝脏

调查的归巢能力msc和Pre-MSCs CM-Dil-labeled细胞。如图5(一个)积极,几乎所有的细胞可以标记,和标记对细胞形态没有明显的影响。肝脏是收集细胞后24小时管理。冻结部分由荧光显微镜观察和分析了光密度图像j .如图5 (b)和5 (c),没有红色荧光的对照组。Pre-MSC组最明显的荧光,相对荧光密度 ,这是明显高于在MSC集团(即。, , )。

3.5。增强的趋化因子受体CXCR4表达il - 1β进行预处理msc

趋化因子受体CXCR4和c-Met是重要的细胞表面受体确定msc的迁移能力(9]。为了初步探讨il - 1的增强导航能力的机制β骨髓间充质受损的肝脏,经过这两个受体的表达被免疫印迹检测。如数据所示6(一)和6 (b),il - 1βmsc预处理明显调节趋化因子受体CXCR4的表达,和趋化因子受体CXCR4的灰度值在Pre-MSCs msc的2.46倍( )。然而,c-Met表达式之间没有显著差异两种msc。的表面表达对趋化因子受体的功能很重要,流式细胞仪进行检测趋化因子受体CXCR4在MSC膜。如图6 (c),积极的趋化因子受体CXCR4 Pre-MSC组 ,这是明显高于 MSC组( )。

3.6。增强迁移Pre-MSCs SDF-1基于趋化因子受体CXCR4的能力

SDF-1趋化因子受体CXCR4的重要配体。为了进一步探讨il - 1的影响βpretreatment-induced增强CXCR4表达对msc的迁移能力,Transwell迁移试验进行了SDF-1和AMD3100应用程序。结果显示,msc展出SDF-1趋化作用,存在剂量依赖的相关性和最大浓度的迁移实现100 ng / mL(图S1),然后使用趋化性抑制试验。如图7迁移细胞的数量在Pre-MSC组明显高于在MSC集团( vs。 , )。的应用AMD3100显著逆转il - 1的改善效果βMSC移植预处理( ),和迁移细胞的数量在这个组 ,然而,这仍高于 MSC + AMD3100集团( )。

4所示。讨论

由于阿尔夫fast-progressing和致命的,没有有效的治疗除了肝移植(1]。与强大的代谢和功能支持炎症疾病的能力,msc为阿尔夫可能是一种有效的治疗策略,或者至少为病人提供更好的机会等待肝脏供体。msc具有很多优势,如低免疫原性,容易访问,和伦理问题,使其成为替代阿尔夫的肝细胞治疗(19]。大量临床实验证实,msc的应用可以有效地减少死亡率和改善肝脏功能和病理生理过程,阿尔夫(6,8]。尽管msc有丰富的资源,最常见的来源是骨髓,骨髓msc与研究了相对全面的(20.]。因此,骨髓msc在本研究选择。整个骨髓依从性,最简单的方法,有轻微损坏细胞和其他细胞损失率低于协议。因此,它是用来隔离和文化在本研究从大鼠msc。培养细胞的鉴定实验,所示CD90和CD105的表达率大于95%,而那些CD45和CD34不到2%,和好的multidifferentiation潜力也被证实。

msc在阿尔夫的功效可以显著提高有效修改或预处理[10,21]。尽管msc可以分化成肝细胞,最近的研究表明,微环境由msc的关键因素是其功效在改善肝脏疾病的病理生理过程8]。同时,建模的炎性环境对msc扮演重要的角色。多项研究表明,msc可以促进炎症的进步在疾病的早期阶段22]。作为一个主要的炎性因子,目前尚不清楚il - 1β预处理将影响msc在阿尔夫的功效。此前报道,20 ng / mL il - 1β可能更重要的是提高旁分泌信号和功效比10 ng / mL不改变msc的特点(23,24]。因此,20 ng / mL被选为适当的刺激浓度在这项研究。这项研究的结果表明,存活率和肝功能明显改善msc政府,而il - 1β预处理明显增强的msc的功效。与MSC和NS组相比,老鼠收到Pre-MSCs肝坏死的最小面积,最小数量的肝细胞凋亡和增殖细胞的数量最多。这些结果表明,Pre-MSCs可以更好的改善比msc阿尔夫的病理生理过程。

当创建一个细胞外微环境可以改善疾病的病理生理学,msc可以通过信息联系发挥主动作用,产生少量的旁分泌细胞因子,如前列腺素E2和TNF -α刺激基因6蛋白(TSG-6)。nonparenchymal细胞,如巨噬细胞和间皮的细胞的效应细胞是可以创造一个有利的环境25,26]。施等人应用人msc治疗猪模型的暴发性肝衰竭。通过观察肝脏基于人类引物,他们发现,最重要的是改变了血清中细胞因子的模型动物本身,而不是人类的msc。进一步分析基因表达的msc、动物的治疗,控制动物显示移植msc改变细胞因子反应的伤害通过旁分泌的影响27]。因此,旁分泌作用在msc的影响,发挥至关重要的作用,通过提高msc的归巢能力受损的站点,旁分泌增强可能是一个重要的策略来改善msc的治疗能力。

太阳等人证实il - 1β可以显著提高鳞状细胞癌的细胞的迁移能力17),花王等人宣称il - 1β可能诱发cox - 2表达,促进子宫内膜msc(入侵28]。然而,il - 1的影响β预处理对msc的归巢能力,尤其是骨骨髓来源mcs,受损的肝脏仍不清楚。这项研究的结果表明,il - 1β预处理显著增强msc在肝脏受损的分布,表明il - 1β预处理改善msc的功效至少部分通过增强msc的归航。

各种各样的分子可以影响msc的迁移和导航能力。由于高水平的HGF和SDF-1伤肝,HGF-c-Met和SDF-1-CXCR4轴是常见的信号对骨髓间充质肝的归巢能力(29日,30.]。张等人表明,P5 msc、更高层次的c-Met,表现出较强的迁移能力受伤的肝脏和功效比P10细胞(29日]。SDF-1的特定受体,这是其中一个最强大的趋化因子,趋化因子受体CXCR4已被广泛研究归航的各种细胞,骨髓间充质伤者包括肝脏。大多数这些研究证实趋化因子受体CXCR4的至关重要的作用21]。免疫印迹结果的研究表明,趋化因子受体CXCR4的表达Pre-MSCs相比显著增加细胞il - 1β预处理,但c-Met表达式的数量是恒定的。进一步的流式细胞术检测表明,细胞表面趋化因子受体CXCR4表达il - 1后也增加了β预处理。在迁移实验中在体外,Pre-MSCs表现出显著提高迁移能力对SDF-1 msc相比,由趋化因子受体CXCR4拮抗剂逆转,但仍然比msc在AMD3100条件。这些结果表明,增强趋化因子受体CXCR4表达至少部分负责诱导MSC自导能力增加了il - 1β预处理。

5。结论

总之,msc治疗可以显著提高生存率,肝功能、肝坏死、重建和阿尔夫大鼠的肝细胞凋亡,肝也增强。更有意义,il - 1βmsc预处理明显改善上述功效。此外,我们确认il - 1β预处理显著增强骨髓间充质受损肝脏的归巢能力,这是至少部分得益于il - 1的促销效果β趋化因子受体CXCR4表达。因此,通过增加趋化因子受体CXCR4的表达,il - 1β预处理可以提高msc的归巢能力,进一步提高阿尔夫的msc的功效。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以在研究中发现,从相应的作者和更多的细节。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突的工作。

作者的贡献

他聂,Fangmei贡献同样这手稿。

确认

这项研究是由中国自然科学基金会(没有。81773227)和年轻的医学人才的无锡(QNRC036)。

补充材料

图S1:趋化性存在剂量依赖的相关性SDF-1 msc。骨髓间充质SDF-1图像Transwell迁移试验不同的浓度,和数字的迁移细胞不同的组( 5)。 和 。(补充材料)

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