口腔间充质干细胞/祖细胞:免疫调节大师

文摘

口腔间充质干细胞/祖细胞(msc)是著名的在组织工程领域/再生multilineage分化潜能和简单的收购。这些细胞包括牙周膜干细胞/祖细胞(PDLSCs)、牙髓干细胞/祖细胞(DPSCs),从人类干细胞/祖细胞脱落乳牙(棚),牙龈间充质干细胞/祖细胞(业务),干细胞/祖细胞顶端的乳头(SCAP),牙科毛囊干细胞/祖细胞(DFSCs),骨髓间充质干细胞/祖细胞(BM-MSCs)牙槽骨,和人类根尖周的cyst-mesenchymal干细胞(hPCy-MSCs)。除了他们的非凡的再生潜力,口服msc具有炎症微环境相互作用的能力。虽然炎症可能会影响口腔msc的属性,他们可以反向施加大量的当地炎性微环境免疫操作。目前的审查讨论了当前了解口服的免疫调节作用msc在牙周炎和系统性疾病,炎症调节“双刃剑”的独特性,他们的免疫系统的感情,和底层机制,涉及口腔MSC-derived细胞外囊泡。

1。介绍

根据国际社会的细胞疗法,间充质干细胞/祖细胞(msc)积极表达表面标记CD73, CD90、CD105和消极的表达内皮以及造血标记CD11b CD19 CD79α、CD31、CD34、CD45和HLA-DR抗原(1]。CD90 (Thy-1)通常是用来标记各种msc和成熟神经元的轴突的过程。CD105 (endoglin),作为TGF -的一部分β受体参与的复杂的绑定TGF -β1、TGF -β3、BMP-2和/或BMP-7,被发现在内皮细胞,激活巨噬细胞,成纤维细胞、平滑肌细胞和msc。CD73淋巴细胞分化的一个标志,可以coexpressed CD90和CD105在浓度非常高的任何潜在的msc。因此,CD73, CD90, CD10三大制造商表示msc的表面。CD79a CD19表达于B细胞、CD34标记的原始造血祖细胞和内皮细胞。CD14和CD11b主要是表达了单核细胞和巨噬细胞和CD45 pan-leukocyte的标志。除非刺激HLA-DR分子并不表示在msc。因此,msc缺乏CD45的表达,CD34, CD14或CD11b CD79a或CD19 HLA-DR抗原(1]。

msc具有自我更新和multilineage分化为成骨的能力,chondrogenic,肌原性的脂肪形成的——和neurogenic-like血统。除了显著的增殖和multilineage分化/再生潜力[2),多令人印象深刻的旁分泌功能,影响周围的微环境,已被归因于msc (3]。这些旁分泌活动展开过去年的课程包括显著的调节效应多种自身免疫和炎症性疾病,包括多发性硬化症,急性肺损伤,肌肉萎缩症,关节炎,移植物抗宿主病(GVHD) [4]。观察到的影响主要是归因于msc的潜在限制潜在的免疫反应,而逃逸宿主免疫监视(5]。然而,尽管我们主要考虑msc在他们周围环境的影响,上述的生物属性msc可以极大地影响了他们的炎性微环境6),通常出现在许多疾病以及初始生理愈合过程。

最初,msc被描述成纤维母细胞与骨髓间充质细胞数量(7]。自世纪之交以来,口腔组织进一步被描述为现成的来源msc的隔离。依靠他们易于采集和非凡的multilineage分化潜力,oral-tissue-derived msc有明显关注8)(图1)。牙周韧带干细胞/祖细胞(PDLSCs),驻留在牙周韧带,表达胚胎干细胞标记(Oct4、Sox2, Nanog Klf4)和神经嵴标记的一个子集(巢蛋白,鼻涕虫,我和Sox10) (9]。牙龈间充质干细胞/祖细胞(业务)包含两个亚种群G-MSCs: 90% neural-crest-derived业务(N-GMSCs)和10% mesoderm-derived业务(M-GMSCs),在N-GMSCs比M-GMSCs能够分化成神经细胞(10]。牙髓干细胞/祖细胞(DPSCs)和干细胞/祖细胞从人类脱落乳牙(棚)源自成人以及乳牙牙纸浆,分别。干细胞/祖细胞顶端的乳头(SCAP)位于顶端的乳头不完全发达的牙齿,和牙科毛囊干细胞/祖细胞(DFSCs)可以分离出人类第三磨牙。牙槽骨的进一步港口骨髓间充质干细胞/祖细胞(BM-MSCs)。值得注意的是,msc孤立在根尖周的手术切除的囊肿被称为人类根尖周的cyst-mesenchymal干细胞(hPCy-MSCs) [11]。尽管视为“生物浪费,”hPCy-MSCs提出更有效对神经发生分化和骨生成12),管理在神经退行性疾病如帕金森病和骨再生(12- - - - - -14]。然而,免疫调节特性的证据关于hPCy-MSCs仍没有15]。此外,口服msc进一步获得口腔软组织的多样性,包括切牙乳头状突起和口感的皱褶区域(16),上颌结节(17],口腔黏膜[18),和增生性齿龈(19]。

2。微环境对口语的影响msc

2.1。口服MSC炎性微环境下的行为

口腔是一个独特的栖息地,窝藏一组微生物,有超过700种(20.,21]。了解合成细菌诱导炎性环境对msc的影响及其内在过程至关重要,为了提高修复/具备干细胞再生潜力和维护他们。msc的生存强烈炎症微环境条件下相对较短,24小时的半衰期(22),和msc数量很稀少23,24]。三天之后剥离注入periodontitis-induced缺陷,最小的细胞扩散和生物发光成像检测,和减少在天5到7 (24]。同样,三天注射后局部或全身性的 ⁷BM-MSCs眼角膜受伤,令人惊讶的是,不到10 BM-MSCs出现在眼角膜,部分逆转的有害影响角膜透明度和炎症(23]。这一发现是完全相反的旧概念,需要大量的msc为组织修复受伤的网站。“打了就跑”的理论提出了(25msc)来描述这种快速行动,包括可溶性因子的分泌或secretomes,包括细胞因子、可溶性因子,多肽,蛋白质,代谢产物,小分子核糖核酸,甚至线粒体在细胞外囊泡(26- - - - - -30.]。

多个调查探索炎症微环境的影响口腔msc的属性解决他们的增殖潜力、迁移和自导multilineage分化,和炎性细胞因子的生产3]。然而,结果仍然很有争议,根据msc的起源在调查中,变异和浓度的炎症刺激,和实验设置31日- - - - - -33]。对msc的增殖,大肠杆菌脂多糖(电子商务有限合伙人)抑制DPSCs明显的扩散浓度的10μ在0.1 g / ml,而提升μg / ml和小费1的浓度没有影响μ克/毫升(32),在存在剂量依赖的相关性模式。电子商务有限合伙人增强BM-MSCs的增殖率1μg / ml但不是10点μ克/毫升(34]。同时,BM-MSCs的属性被证明是受到不同的影响Pg -LPS浓度,增加扩散,成骨分化,免疫调节特性观察到0.1μg / ml但减少甚至凋亡发生10μ克/毫升(33]。有趣的是,从健康组织业务相比,扩散的速度从发炎组织加强了业务35]。与之相反,DFSCs扩散不受浓度的影响Pg有限合伙人从1μ50 g / mlμ克/毫升(36]。看来口头msc能极大地影响他们的来源各种浓度的增生性炎症刺激反应。

细胞增殖是经典紧随其后的选择性迁移/归航的msc在组织再生修复过程。这种细胞归巢和迁移能力主要是由当地的细胞因子和趋化因子(37]。在interleukin-1 PDLSCs培养β(il - 1β)(5 ng / ml) /肿瘤坏死因子(TNF)α(10 ng / mL)炎性微环境调节他们的科学家表达的趋化因子受体4 (CXCR4),其表达下调的tissue-released趋化因子CXCL12 / SDF-1粘结,从而增加PDLSCs归航活动(38]。此外,促炎趋化因子咆哮/ CCL5 PDLSCs的迁移活动增加,通过增强肌动蛋白骨架的粘着斑,相应的ECM受体,细胞迁移信号通路(39]。总之,控制炎症微环境可以显著影响口腔msc的导航和迁移能力。

有趣的是,LPS-challenged口服msc改变再生标记的表达谱有限合伙人的来源。刺激后电子商务有限合伙人,脂肪干细胞/祖细胞,DPSCs,和PDLSCs增加成骨的mRNA表达,包括碱性磷酸酶(ALP)、Runt-related转录因子2 (RUNX2)、骨钙素(OCN) (32,40,41]。BM-MSCs,脂肪干细胞/祖细胞也调节钙沉积以及高山活动的刺激有限合伙人(来源不清楚)31日,42]。相比之下,Col-I的表达和在人类PDLSCs OCN表达下调Pglps刺激(43)和钙沉积通过鼠标BM-MSCs减少挑战他们Ec -有限合伙人在1μ克/毫升(44]。与il - 1的刺激β和肿瘤坏死因子-α业务的成骨和脂肪形成的分化抑制(45]。值得注意的是,业务从人类分离增生的牙龈组织显示相同的小鼠皮肤移植的免疫调节功能的业务从健康的齿龈,但较弱的胶原蛋白再生的能力19]。

水平的炎性细胞因子释放,短期Ec -LPS刺激BM-MSCs,脐带干细胞/祖细胞,DFSCs,和DPSCs显著增加il - 6和引发,但不是在TNF -α分泌(46- - - - - -48]。一个长期PDLSCs的刺激Pg有限合伙人导致显著增加细胞il - 1β、il - 6和引发释放(43]。从健康组织业务相比,业务从发炎组织产生显著更高的il - 1、il - 6和TNF -α(35]。相比之下,DFSCs挑战Pg有限合伙人证明il - 6表达[没有区别36,48]。

尤其是我们组一直在解决炎症环境下业务行为的研究多年,发现他们是一群独特的msc与炎症阻力的特点。刺激的业务Pg有限合伙人在浓度范围从10 ng / mlμg / ml调节增殖,诱导炎症反应和最小不减弱他们的再生能力49]。挑战促炎细胞因子“鸡尾酒”(il - 1β肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ),细胞增殖业务拒绝在最初的阶段(第三天),但在后期显著增加(7天),时间的方式。他们具备干细胞和multilineage分化潜力“鸡尾酒”刺激下保持相当稳定50]。

通常toll样受体表达在msc被证明不仅影响其迁移、增殖和分化潜能也与炎症环境中扮演着重要的角色。因此,我们描述了业务的TLR表达谱,DPSCs, BM-MSCs uninflamed [51- - - - - -53)和炎症条件(51,52]。在基础培养基中,DPSCs表示通常1 - 10在不同的数量,而在炎症介质通常2,3,4,5和8调节,通常1、7、9和10个表达下调,TLR6表达式废除[52]。同样,在一个基本的媒介,业务通常表示1,2,3,4,5,6,7,10,而在炎症介质通常1,2,4,5,7,10显著调节和TLR 6减少(51]。这些TLR表达谱的变化影响的识别能力msc对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及有关分子模式下炎症(54,55]。

2.2。口服MSC其他微环境下的行为

氧化应激,定义为氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡造成的损害(2),双面:高含量的氧化剂会损伤生物分子,而低基础水平的氧化剂对生命过程至关重要(3]。氧化应激炎症紧密相关,影响发展和延续炎症在不同阶段和不同程度(1]。此外,活性氧(ROS)生成从线粒体复合体I和III和NADPH氧化酶同种型NOX4 msc分化期间(4),可以抑制成骨分化(56)和诱导脂肪生成/软骨形成(57,58如果ROS水平过度。BM-MSCs隔绝与老年人口,动脉粥样硬化,和2型糖尿病,那些经验丰富的高氧化应激,未能诱导T细胞抑制(59,60]。然而,氧化应激在口腔msc的证据仍然是相当罕见,内在信号尚不清楚。

细胞外基质(ECM)也被认为是一个关键因素影响口头msc通过改变其生物化学或物理性质。相比,胶原蛋白I型最常见的纯化ECM,脱细胞骨细胞外基质(bECM)水凝胶促进很大upregulation RUNX-2和骨涎蛋白(BSP) DPSCs,指示他们的成骨分化61年]。ECM的物理因素,如刚度、可能影响DPSCs分布和形态,促进他们的牙原性的和成骨分化62年]。

微/纳米粒子已被广泛用作移植骨替代模拟天然骨组织。添加的nanosilicates聚癸二酸丙三醇酯)不仅可以调节支架的降解率和机械刚度也提高附着力,蔓延,增殖和成骨分化的潜力preosteoblasts [63年]。据报道,相比传统的双相磷酸钙(BCP) BCP microwhiskers组成的生物陶瓷和纳米粒子hybrid-structured表面(hBCP)受雇于小猎犬狗的长骨缺损模型实现了更高质量的再生骨骨折和更高的负载。hBCP集团也大幅下调BM-MSCs炎症基因的表达,表明近相似hBCP自然骨的64年]。

3所示。口服msc对炎症微环境的影响

3.1。“双刃剑”效应口服msc炎性微环境

各种实验装置包括动物模型、细胞coculture系统和应用条件培养基管理探讨msc在炎症微环境的影响,包括免疫细胞浸润和炎性细胞因子的生产。口服msc的免疫调节效应被认为是由直接细胞细胞接触以及通过可溶性细胞因子的生产,包括il - 1、il - 6、il - 10,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)、一氧化氮(NO)、转化生长因子(TGF)β1,前列腺素E2 (PGE2) [65年]。

然而,msc的immunoregulative能力在很大程度上是由周围的炎症强度(5]。在低炎症条件下,msc通过细胞因子的分泌,促进炎症反应当地招募免疫细胞,而如果炎性细胞因子超过某个阈值,msc转变pro -抗炎细胞,防止过度的免疫反应(5,66年)(图2)。msc对效应T细胞产生抑制作用下高浓度(0.4 ng / ml)的干扰素(IFN)γ和肿瘤坏死因子-α,而在低浓度(0.2 ng / ml)相同的细胞因子,msc促进细胞增殖。这个“双刃剑”效应归因于inflammatory-dose-dependent生产msc、NO /被罩的功能作为一个“开关”开关,改变msc从免疫抑制免疫增强[66年]。同样,低剂量的干扰素-γ可以通过移植msc刺激抗原递呈功能mhc ii和mhc i,呈现不太容易受到NK-mediated细胞裂解。高剂量的干扰素-γ与之相反,抑制的表达同样的一起msc (67年,68年]。

在牙周组织炎症浓度与牙周炎的严重程度直接相关(69年]。PDLSCs清楚地展示了类似的“双刃剑”的特性。在一个健康的牙周组织,PDLSCs由中性粒细胞前体HL-60D抑制ROS的产生,对周围组织产生保护作用从ROS-mediated有害的攻击。然而,挑战Porphyromonas gingivalis总蛋白提取(Pgpe), PDLSCs扭转他们的行动,增加活性氧的生产通过激活HL-60D [70年- - - - - -74年]。

同样,msc对破骨细胞的影响还取决于剂量的周围的生物分子的浓度以及炎症条件(75年]。破骨细胞形成时增强cocultured BM-MSCs在10的存在⁹米1α25 (OH) 2 d3。在更高浓度的10⁸米1α25 (OH) 2 d3,并没有观察到这种效应(76年]。同样,BM-MSCs提拔的形成和功能cocultured破骨细胞在没有或低剂量的肿瘤坏死因子-的存在α(5 ng / ml),而在高剂量的肿瘤坏死因子-抑制破骨细胞的形成α(10 ng / ml) (77年]。NF -受体激活κB配体(RANKL)表达的msc在正常生理重塑,而在炎症条件下的表达功能(78年)和il - 10 (79年]是调节和RANKL [77年]略有下调。这种双重监管msc对破骨细胞的形成和分化的影响进一步符合“双刃剑”属性的msc炎症调节,促炎和抗炎表型之间转换的感应不同的炎性环境(图2)。因此,除了改善炎症扮演经典角色,msc可以作为炎症启动子激活免疫细胞在一定条件下。通过这些反馈存在剂量依赖的相关性,msc维护组织的完整性和体内平衡作为immunoregulative剂(5,80年]。

如上所述,msc和当地的炎性环境可能影响炎症刺激下彼此。尽管他们似乎是两个独立的生物学行为,潜在的相关性存在维护组织平衡。炎性环境对msc的影响会影响他们的生存、增殖,具备干细胞,分化潜能,这可能损害或促进组织再生和修复的过程。同时,msc的行动作为免疫调制剂可以减弱炎症过程。

3.2。口服msc对先天性和获得性免疫系统

口服msc调节局部炎性环境也与先天性和获得性免疫系统交互的多方面的方式(图3)。作为主要的抗原递呈细胞,树突状细胞(dc)先天和适应性免疫反应(81年]。DPSCs和业务都有了干扰dc的成熟和活动,减少抗原的演讲能力和炎症反应,这可能属性通过PGE2-mediated il - 10的高程/激活机制(82年,83年]。此外,通过互动EP4受体(PGE2-receptor亚型)表达了在DCs, PGE2分泌从业务增加了在DCs生产IL-23,促进Th17细胞扩张(84年]。

巨噬细胞,这是先天免疫系统不可缺少的部分,包含两个主要的亚种群,即促炎M1表型和抗炎M2表型(81年]。据报道,DPSCs抑制M1巨噬细胞功能通过防止TNF -α通过IDO-mediated分泌途径(85年]。DPSCs以及业务也有能力指导对M2巨噬细胞表型的极化,通过分泌升高PGE2、il - 6、il - 10, gm - csf (86年,87年]。

肥大细胞在过敏和炎症发挥重要作用。研究表明,业务阻碍TNF -的生产α在激活肥大细胞被认为是部分由TNF -α/ PGE2反馈轴(83年,86年]。

淋巴细胞,包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞),适应性免疫反应中发挥至关重要的作用。业务被证明抑制T细胞在体外的增殖/激活通过上调il - 10表达下调色氨酸,通过业务的派生吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO) [86年,87年]。干扰素-γ激活T细胞作为监管机构发布的T细胞和业务之间的反馈信号87年]。另外,业务,DPSCs PDLSCs,摆脱拥有Th17细胞的功能抑制激活(88年- - - - - -91年),促进CD4细胞的生长⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞亚群)[88年- - - - - -90年),通过TGF - M2巨噬细胞介导的β端依赖机制(88年,89年]。研究还表明,业务和DPSCs诱导T细胞凋亡和抑制NK细胞的增殖并通过FasL Th1 / Fas-mediated途径[92年,93年),导致干扰素的生产下降γ和IL-17 Th1,而它增强il - 4 Th2细胞分泌。体液免疫水平,类似于其他msc、PDLSCs和DPSCs被认为阻碍B细胞增殖,分化潜能,和抗体生产(88年,94年)和抑制同种异体T细胞和B细胞增殖通过TGF -β1版本[88年]。

此外,业务,scap、PDLSCs DFSCs, DPSCs能够抑制人类外周血单核细胞的增殖和激活(PBMCs)。业务、PDLSCs scap据报道对PBMCs[产生不利影响17,87年,95年,96年),剂量依赖性的方式(17,87年,95年),通过其分泌的TGF -βHGF,被罩(96年]。同样,DPSCs和DFSCs阻碍PBMCs生产TGF -扩散β(96年,97年)和TLR4受体激动剂可以促进这种效应(97年]。

4所示。口服MSC-Derived细胞外囊泡(EVs)条件的媒体

到目前为止,msc的内在immunoregulative机制还没有完全阐明,尽管旁分泌因子已被证实在这一过程中发挥着重要的作用。旁分泌作用可能认为,至少在某种程度上,从msc在各自的媒体发布的电动汽车。发布的电动车,被称为纳米膜结构散播他们的细胞在一个保守的方式,可以转移核糖核酸,甚至微RNA,蛋白质调节炎性环境(98年- - - - - -One hundred.]。电动汽车可以大致分为四个大类:液,微泡,retrovirus-like囊泡,凋亡的身体。液,因胞外分泌多泡的身体大小的30 - 120 nm,封装在脂蛋白外套,这决定了它的取向并保护在体循环退化。从质膜微泡,出芽,在50 - 2000纳米囊泡。Retrovirus-like粒子非传染性的囊泡在90 - 100海里,类似于逆转录病毒囊泡和包含的一部分逆转录病毒蛋白质。凋亡的身体在50 - 5000纳米囊泡,产生细胞死亡的细胞凋亡进展(101年- - - - - -103年]。

口服MSC-derived液治疗效益已报告在许多inflammatory-related疾病,通过不同的分子机制。BM-MSC-derived液促进了再生/修复牙周韧带和颞下颌关节,通过一种蛋白激酶的激活,兵,AMPK信号通路抑制软骨细胞的炎症反应和增加牙周韧带细胞的增殖和迁移104年,105年]。刺激后,Pg有限合伙人,microrna - 155 - 5 - p表达PDLSC-derived液明显减少和外来体被CD4细胞摄取⁺T细胞。微rna - 155 - 5 - p可以在CD4负调控其下游目标分子⁺T细胞,称为Sirtuin-1。的差别,对这些基因的微rna - 155 - 5 - p PDLSC-derived液Pg有限合伙人获救Th17 / Treg失衡通过上调Sirtuin-1 CD4细胞⁺T细胞(106年]。

相同的液也证明抑制自身免疫性脑脊髓炎的炎性细胞因子,通过灭活NALP3和NF -κB通路(98年,99年]。DPSC-derived液表现出的能力减少水肿carrageenan-induced急性炎症模型,效果与强的松。不过,强的松在早期阶段,产生了著名的炎症抑制而DPSC-derived液抑制炎症在之后的时间点更可靠的(107年]。SHED-derived液在治疗创伤性脑损伤有效的促进运动功能恢复,减少皮质病变,在细胞水平和减少神经炎症,通过将小胶质细胞从M1, M2抗炎表型(108年]。在急性肺损伤小鼠模型中,一个减轻肺损伤静脉SHED-secreted管理因素,体重,和炎症反应,伴随着一个数量的增加抗炎M2-like肺巨噬细胞(One hundred.]。GMSC-derived液能够在糖尿病小鼠加速伤口愈合,促进reepithelialization,血管生成和神经元的生成,胶原重塑(109年]。特别是液源自健康BM-MSCs缓解辐射诱导骨质流失脂肪形成的和成骨分化潜力的恢复radiation-injured BM-MSCs通过Wnt /β连环蛋白激活(110年]。

此外,BM-MSC-derived微泡下调il - 1的水平β、il - 6、TNF -α,进气阀打开,PTGS2,由小神经胶质细胞产生,当cocultured在有限合伙人炎性环境。此外,ERK的磷酸化、物和p38分子小神经胶质细胞也抑制了BM-MSC-derived微泡(111年]。在uninflamed环境,DPSCs诱导肿瘤坏死因子-的生产α巨噬细胞通过PKR-rich微泡(112年]。

虽然电动汽车在口服MSC-derived条件媒体在信息交流中发挥关键性的作用,口服msc之间的信息交换和周围的炎性微环境是双向的。EVs解放从口腔msc可以抑制免疫细胞的炎症反应,反之可能影响免疫细胞增殖、分化、迁移msc的潜力,通过他们的电动汽车(113年,114年]。在一个电子商务-LPS-challenged炎性环境,monocyte-derived液能促进成骨分化BM-MSCs [115年]。EVs源自树突细胞的迁移可能会增加BM-MSCs剂量依赖性的方式,即使没有树突细胞(116年]。

在这种背景下,EV-based方法出现为颗粒治疗提供一个新的范例,克服许多当前临床细胞移植的限制。封装多产的蛋白质和rna,电动汽车可以穿过等离子体膜交付货物到靶细胞和容忍的身体55]。此外,建议外来体分泌概要文件的预处理或基因改造可以提高母细胞,这可能是一个理想的药物和基因传递的工具117年,118年]。另一方面,msc的电动汽车并不总是静态的内容但不同根据周围的环境和在不同生长时期的msc。因此,我们仍然很少认识到电动汽车的蛋白质组和基因组的复杂性,还需要进一步的研究来调查的确切成分和可能的机制。

5。实验治疗的应用口服msc

5.1。实验治疗口腔msc在牙周疾病的应用

相对于其他msc、口服tissue-derived msc更适应炎症环境挑战,主要是由于bacteria-congregated栖息地他们通常驻留在。复杂的细菌殖民化龈下的微环境是理想的摇篮,它栖息在一个数组的多样的细菌物种称为龈下的斑块(119年]。不过,尽管大量的微生物,龈下的社区非常稳定和和谐。环境失衡的发生导致牙周疾病的起始标记细菌失调,各种牙周病原体的乘法,转变生态革兰氏阳性需氧的革兰氏阴性细菌厌氧形式(120年]。

在这些致病情况下,口头msc能发挥各种抗炎功能(表1)。在炎症periodontitis-induced骨缺损,msc被证明调解新骨的形成和牙周韧带改性结构(121年),通过减少数量的陷阱⁺(一个特定组织化学标记的破骨细胞)细胞和衰减的促炎细胞因子TNF -α和IL-17,以及增加抗炎细胞因子il - 10和M1巨噬细胞转移到M2表型(24,122年,123年]。流和证明BM-MSCs减轻牙周骨质流失的严重性,TNF -的浓度下降α,il - 1α,il - 1β、IL-17和干扰素-γ和il - 10的增加24,122年- - - - - -124年]。预处理的BM-MSCs阿司匹林可能会进一步增加这些效应(124年]。流显著放大CD206的数量⁺(M2)巨噬细胞在牙周组织。它进一步促进转化的M1巨噬细胞分泌不,ROS, TNF -α对CD206⁺M2巨噬细胞释放il - 10, TGF -β,arginase-1 (__arg1),在coculture系统(24,125年]。同样,BM-MSC-conditioned媒介表达下调mRNA的表达il - 1、il - 6和TNF -α,以及il - 6 / il - 10比值在一只老鼠的牙齿移植模型(126年]。BM-MSCs也促进牙槽骨母细胞表达的骨因子(代谢),牙龈成纤维细胞(GFs)和牙周韧带细胞(127年]。此外,BM-MSCs可以减少牙槽骨损失,破骨细胞数量,炎性细胞浸润,RANKL /功能比periodontitis-induced骨缺损(123年,124年]。在矫正运动,BM-MSC政府,尤其是BM-MSCs与功能质粒转染,显著减少矫正及根吸收缺损,破骨细胞数量,RANKL和cox - 2 (128年]。

因此,通过他们的再生和旁分泌免疫调节行动,口腔msc增强牙周组织再生,改善骨吸收。他们降低炎症因子水平和RANKL /功能比牙周疾病通过调节免疫细胞,细胞,破骨细胞,以减轻骨质流失。这个immunoregulative函数和炎症抵抗具备干细胞维持,生存,和multilineage分化潜能,以促进牙周组织再生和修复。

5.2。实验治疗的应用口服msc在系统性疾病

口服msc适用不仅在口腔疾病也在immunoregulators系统性疾病,主要通过生产、减少炎性细胞因子抑制骨吸收和信息联系方式或通过旁分泌的方式(65年)(表1)。

急性肺损伤的特点是过度和不受控制的炎症反应,包括中性粒细胞和巨噬细胞的激活和相应的组织损伤释放抗菌化合物(129年]。尾静脉注射DFSC / DFSC-conditioned介质引入减轻急性肺损伤模型组织病理学损伤和肺渗透通过下调MCP-1, il - 1β、il - 6和TNF -α,以及移植il - 10的水平和巨噬细胞M2标记Arg-1在支气管肺泡灌洗液129年]。同时,破坏肺泡上皮细胞属性包括生存能力下降,细胞凋亡增加,增加了NF -κB活动,extrainflammatory细胞因子释放被BM-MSC逆转政府(130年]。

多发性硬化是一种慢性炎性脱髓鞘疾病的多种致病因素,它的特点是髓鞘退化和破坏中枢神经系统。PDLSCs被证实减轻炎症反应通过抑制肿瘤坏死因子-α、cox - 2和伊诺表情和与此同时增强il - 10和IL-37实验性自身免疫性脑脊髓炎的分泌,这是一种多发性硬化症的小鼠模型。此外,PDLSCs被抑制proapoptotic证明抑制细胞凋亡蛋白caspase-3和增强抗凋亡蛋白伯灵顿和bcl - 2 (131年]。

视神经疾病,不可逆转的盲症和视力损害的主要原因,而造成创伤受伤,青光眼、炎症、缺血,或肿瘤压迫,表现为视网膜神经节细胞的变性(RGCs)及其轴突。Intravitreal PDLSCs注射到大鼠视神经损伤模型中的玻璃室可以促进生存和神经突的再生RGCs通过增加脑源性神经营养因子的分泌直接cell-cell-contact方式(132年]。

干燥综合征是一种系统性自身免疫性疾病,主要影响外分泌腺。它的特点是临床症状包括眼睛和嘴干,和灶性淋巴细胞浸润的外分泌腺的组织学特性。目前,CD4细胞的作用⁺T细胞在干燥综合征的发病机制被提出,和多个研究已经证明了msc在调节T细胞的作用。它们在小鼠干燥疾病模型,BM-MSCs恢复唾液流率和淋巴细胞浸润减少了调节和抗炎细胞因子正无穷γ肿瘤坏死因子-αil - 10, PGE2, il - 6 (133年]。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病引起的胰腺的免疫介导的破坏β肽,涉及炎性细胞因子和不平衡的upregulation Th17细胞和亚群。业务被证明有效的治疗1型糖尿病,更好地控制血糖水平,延迟糖尿病发作,改善胰腺病理评分。被假定为主要机制介导通过下调IL-17和干扰素-水平γCD4细胞表达的⁺和CD8⁺T细胞和移植的数量和功能亚群(134年]。此外,糖尿病多神经病,最常见的微血管并发症1型和2型糖尿病,包括炎症反应在疾病发展。DPSC介绍改善糖尿病多神经病,改善坐骨神经传导速度和延迟神经血流量的减少,通过下调单核细胞/巨噬细胞,炎症信使核糖核酸和移植CD206 mRNA (M2巨噬细胞标记)135年]。

过敏性接触性皮炎,归类为IV型超敏反应,是由反复皮肤接触接触过敏原引起的。接触过敏(CHS)是一个经典的小鼠变应性接触性皮炎模型,真皮DCs,有浓度过敏原特异性T淋巴细胞,有浓度过敏原特异性效应T细胞,肥大细胞起到了重大的作用。业务注入到CHS逆转异常Th1 / Th2比率的失衡和减少树突细胞的渗透,肥大细胞,Th17。进一步增加了过敏原接触面积的亚群数量,缓解的过敏症。机械业务,抑制促炎因子和促进抗炎因子通过COX / PGE2和PGE2-EP3信号通路83年,136年]。CHS模型中,有趣的是,当地注入业务表现出更显著的影响衰减比静脉注射同样的炎症细胞(83年,136年]。静脉注射的业务改善关节炎,降低TNF -α并通过FasL CII-specific分泌免疫球蛋白/ Fas途径[137年]。同样,过敏性鼻炎,过敏疾病定义为inhaled-particle-induced鼻粘膜过敏症,可以触发一个ige过敏症。流管理显著降低鼻症状和炎症浸润在过敏性鼻炎138年]。

结肠炎是一种inflammatory-related结肠远端小肠粘膜损伤,导致天然免疫与适应性免疫的功能障碍。业务和DPSCs显著改善临床和组织病理学炎症,通过恢复正常的肠道结构,扭转减肥,改善整体疾病评分,抑制上皮溃疡。在细胞和分子水平,业务和DPSCs渗透Th1和Th17细胞减少,增加亚群,抑制il - 6和IL-17释放il - 10水平升高(87年,93年]。

风湿性关节炎、多系统自身免疫性疾病的免疫自我耐受性和慢性炎症的损失,可能会损害整个身体的关节。业务据报道,减轻骨和软骨的破坏通过亚群数量显著提高CD39 / CD73信号murine-rheumatoid-arthritis模型(139年]。

皮肤伤口愈合过程可分为三个阶段:炎症、组织形成,和重构,包括居民的相互作用细胞,免疫细胞浸润,以及他们的分泌。业务被发现与当地炎性微环境相互作用,迁移到本地创面、促进巨噬细胞从M1, M2表型转换。与此同时,肿瘤坏死因子-α和il - 6抑制il - 10在与业务管理的提升,加速伤口愈合,快速deepithelialization和增加血管生成(140年]。

此外,脊髓损伤(SCI)通常引起的事故和炎症被认为是一个关键调节器在二级神经退行性活动(141年]。SCAP先进的治疗脊髓损伤通过降低TNF -α水平和促进分化少突细胞祖细胞。此外,物流/ SHED-conditioned介质被发现促进纤维化瘢痕决议,通过抑制炎症介质TNF -α,il - 1β,伊诺和激活肝星状细胞的诱导凋亡,肝纤维化实验模型(142年]。

如上所述,口服msc导致组织再生修复的各种免疫/炎症疾病不仅通过促进组织再生,而且通过改善免疫/炎症反应。然而,大多数的研究仍在初始阶段的观察炎性细胞因子和免疫细胞的变异或检测信号通路;确切的机制需要进一步阐明。

6。msc在自身免疫和炎性疾病的临床应用

由于免疫调节功能和低免疫原性的msc、自体或同种异体的msc获得好的结果在人类自身免疫和炎症性疾病的治疗。临床疗效和安全性已经证明了msc应用系统性红斑狼疮患者(143年- - - - - -145年],风湿性关节炎[146年),移植物抗宿主病(147年,骨关节炎,148年]通过静脉或局部注射,结果减少疾病活动得分,重建T细胞不平衡,和功能改进。然而,尽管在临床试验中鼓舞人心的结果,它是建议MSC移植可能不是有效的难治性患者在长期来看149年,150年]。

至于口头msc,研究人员发现,业务拥有一个非凡的潜在治疗自身免疫和炎性疾病由于其高增殖率,没有肿瘤发生[151年),免疫调节功能,阻止细胞结构稳定,炎症环境下和分化能力(19,152年]。此外,业务与风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者提出了类似的细胞表型和免疫抑制作用153年]。然而,业务和其他口服msc的临床试验应用于患者自身免疫和炎性疾病仍然不足,因此需要进一步的研究来揭示他们的免疫调节功效。

7所示。结论

口服msc,独特的容易访问大量的临床优势,以及他们非凡的组织修复/再生潜力,提出了作为MSC-based组织再生的理想人选。此外,当前知识揭示了一个生动的口头msc和炎症之间的交互环境,在细胞和secretomes水平。主要控制的交互扩散潜力,迁移和归航,multilineage分化、炎症反应的口头msc一方面,另一方面,调节局部炎症微环境的严重程度。特别是,msc的双向监管方式,包括抗炎和促炎作用,促进他们成为小说自然调节器在维护炎症平衡,不仅在牙周炎还在各种系统性疾病。尽管如此,我们仍然几乎不知道潜在的分子机制,尽管最近的概念secretomes-driven颗粒治疗潜在的临床打开了许多非常有前途的局面。因此,更深入地理解口头MSC的潜在机制的免疫调节作用铺平了道路,使MSC治疗临床现实。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

这项工作是支持的中国浙江省自然科学基金(批准号LQ19H140003和LY16H140002)和浙江省的基本公共福利项目(批准号LGF18H140003)。

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