表观遗传时钟:DNA甲基化在衰老

文摘

衰老,它是伴随着器官功能下降和疾病发生率增加,限制了人类的寿命和吸引了调查了数千年。近几十年来,随着生物学的迅速发展,科学家们已经表明,表观遗传修饰,尤其是DNA甲基化,主要监管机构参与这个过程。定期全球DNA甲基化水平的波动可以准确估计的生理年龄和疾病预后。在这次审查中,我们讨论最近的调查结果对DNA甲基化水平的变化之间的关系模式和老化。此外,我们引入已知的机制由DNA甲基化监管机构影响衰老和疾病有关。随着越来越多的研究发现DNA甲基化调节的机制老化,延缓衰老的干预和治疗相关疾病的可能发展,使人类的寿命延长。

1。介绍

衰老是不可避免的生物学进展的多个器官功能逐渐下降随着时间的推移,导致增加易感性疾病和环境压力(1,2]。在人类中,年龄已经成为各种疾病的主要危险因素,如心血管疾病、癌症、神经退化疾病,糖尿病(3]。科学家们不懈努力,阐明因果机制参与与年龄相关的表型变化。因为许多基因显示改变表达式在老化过程中,研究人员致力于研究环境的长期影响基因表达调节压力。重要的是,提出了表观遗传修饰在老龄化的发展起到至关重要的作用。

表观遗传变化被称为遗传变异引发的环境,包括改变组蛋白修饰、DNA甲基化,非编码rna,转录因子结合,核小体定位(4,5]。DNA甲基化是一个生物学过程甲基被添加到DNA分子。组蛋白修饰包括赖氨酸甲基化、精氨酸甲基化,赖氨酸乙酰化和丝氨酸磷酸化。这些修改DNA改变的程度是缠绕在组蛋白和DNA内的可用性的基因被激活。最近,许多研究已经强调了DNA甲基化在衰老的独特作用6,7]。除了它对衰老过程的影响,由其他外遗传性监管机构共享的一个函数,DNA甲基化也可以预测老化状态。在本文中,我们将探讨DNA甲基化和衰老之间的关系以及总结的主要机制DNA甲基化调节衰老过程。

2。DNA甲基化

作为显示在图1、DNA甲基化修改涉及到两个不同的过程:添加和删除一个甲基胞嘧啶的排名靠前,位于第五或第六的位置腺嘌呤DNA (8]。DNA 5-methylcytosine (5 mc)是最常见的真核基因组DNA甲基化修饰,主要发生在胞核嘧啶之前一个鸟嘌呤核苷酸(CpG网站)9]。5 mc的存在普遍认为阻止转录因子结合启动子区域,从而抑制基因表达。马6-adenine DNA甲基化(6)是一种新近发现的表观遗传修饰在人类基因组中被证明影响哺乳动物发育(10,11]。

这两种类型的DNA甲基化修改,5 mc和马6,涉及不同的酶系统在哺乳动物(见表1)。5 mc甲基化标记建立了DNA甲基转移酶(DNMTs),包括DNMT1种能阻碍DNMT3B DNMT3A,。DNMT1主要负责维护在有丝分裂的甲基化状态,而种能阻碍DNMT3B DNMT3A和工作从头甲基化过程。5 mc甲基化可以被氧化和改变成5-hydroxymethylcytosine (5 hmc)到一千零一十一年易位(春节)酶,含有TET1, TET2, TET3 [12]。此外,最近的研究显示DNMTs潜在作用的活性DNA脱甲基作用[13]。到目前为止,只有少数酶参与马6甲基化,如N6AMT1 ALKBH1,已确定在哺乳动物10,14]。然而,最近的一项研究挑战了当前使用的马6检测技术和建议需要更有力的证据来支持马6的存在(15]。DNA甲基化修饰一般发生在启动子区域,然后招募古典DNA甲基化的读者,methyl-CpG-binding蛋白质(MBDs)。methylation-associated DNA酶的表达的变化已经被观察到在一些与年龄相关的条件,这将在稍后进行更详细的描述。

虽然不断变化的甲基化状态应该是自适应老化,有时这个过程失败,变得不适应。无效的适应加速生物衰老过程和相反的影响功能和表型老化。因此,在人类基因组中DNA甲基化水平的波动可以作为“后生钟”,经常随着年龄的变化(16- - - - - -18]。研究表明,DNA甲基化可能函数作为一个精确的生物标志物,用于估计”生理年龄,“预测与年龄相关的变化19]。此外,科学家们已经开始理解全基因组DNA甲基化模式的潜在作用与年龄相关的疾病。理解DNA甲基化和衰老之间的因果关系,严格的DNA methylation-induced衰老的潜在的生物机制的研究目前正在进步。衰老的机制复杂,涉及多个因素。与其他衰老的特征相比,表型变化造成DNA甲基化被认为是与proteostasis,线粒体功能障碍,干细胞疲惫,和免疫衰老20.- - - - - -22]。因此,理解衰老的分子特性是允许识别的一个关键目标干预措施预防老年性multimorbidity和残疾。

3所示。DNA甲基化在老化

3.1。DNA甲基化和生物年龄

人们普遍承认,实足年龄老化过程不是一个精确的指标,使得它难以识别和验证有效措施促进长寿和健康老龄化。因此,生理年龄的概念提出了准确预测一个器官的老化状态或人23]。近年来已经取得了巨大的进步发展的几个潜在的生理年龄估计,其中DNA甲基化水平是最有前途的19]。先前的研究已经清楚地证明,全基因组DNA甲基化水平与实足年龄在整个人类寿命(24,25]。一些与年龄相关的DNA甲基化的变化发生在基因组的特定区域和方向,表明差异甲基化区域的存在与年龄增长有关的(26]。因此,DNA methylation-based生物标志物使准确的年龄估计,也被证明是许多调查涉及组织、个人,和数量27,28]。

DNA甲基化时钟,由表观遗传DNA甲基化标记,依赖于使用数学算法和组论文认定评估细胞的生理年龄,器官,或个人。一般来说,与年龄有关的DNA甲基化水平的变化包括locus-specific甲基化和全球hypomethylation [29日]。由于特定站点CpG甲基化分数可以从不同的DNA来源不同的细胞中,它被用来反映时间和生理年龄。

迄今为止,几个人类DNA甲基化生物钟已建成基于组的论文认定跨组织和年龄谱(30.- - - - - -32]。656人全血样品的分析,所有测量等人超过450000 CpG标记和使用老化的结果数据来生成一个量化模型(30.]。在这个模型中,15%的确定CpG标记显示出非凡的DNA甲基化和年龄百分比之间的联系。同样,霍法建立了multitissue预测使用82岁发表的DNA甲基化数据集(31日]。有趣的是,霍还显示,胚胎干细胞的估计DNA甲基化时代几乎是零,增加细胞使,表明DNA甲基化年龄与生理年龄是一致的在细胞水平上(31日]。

此外,越来越多的流行病学研究的结果显示DNA之间非常高相关性methylation-based年龄和各种aging-associated条件(8]。DNA甲基化时钟的详细评估促进更好的理解衰老的生理基础,并告知我们关于年龄相关疾病的风险。这种方法的一个典型例子表观遗传学和衰老之间的相互作用,及其发展将人体信息,使后续的功能研究。最有可能的是,表观遗传的时钟的最令人兴奋的特性是DNA甲基化过程的可逆性,这使得它有可能开发抗衰老的干预措施(33,34]。

3.2。DNA甲基化和与年龄相关的疾病

长寿确实可以被视为健康老化的表现。相比之下,加速老化总是伴随着慢性疾病的发生,尤其是退化性疾病,最终导致残疾或过早死亡。一些研究人员还认为老年性退行性疾病的一个因素,加速衰老过程(35]。新兴的证据表明,DNA甲基化是一个关键因素与年龄相关的疾病。

心血管疾病(CVD),一个最常见的老年性疾病,占2015年全球死亡人数的31% (36]。系统的研究与DNA甲基化相关的心血管疾病(37]。832年10年随访研究参与者,生理年龄的增加,估计DNA甲基化生物标记,伴有心血管疾病的风险增加4%(每年38]。心血管疾病的危险因素,如吸烟,也诱导DNA甲基化特异表达(39]。相比之下,DNA甲基化可以直接调节心血管功能通过修改特定基因的启动子和减少他们的表情。例如,减少甲基化的血管紧张素转换enzyme-encoding基因启动子的表达影响基因表达,最终会导致高血压40]。有趣的是,一种新的DNA甲基化作用的代谢重编程缺血性心肌病最近发现,一种机制,被认为有助于在缺血心肌组织的重组(41]。

大多数癌症的发病率随着年龄的增加呈指数级增长。异常的DNA甲基化模式曾被观察到在多种肿瘤细胞,包括结肠癌、卵巢和乳腺癌细胞(42- - - - - -44),这表明他们可能作为生物标志物在癌症的早期诊断和治疗45]。两个DNA甲基化修饰似乎主要是与癌症有关,包括hypomethylation公海区域和启动子的甲基化CpG岛,与其他成分只扮演辅助角色在启动子或公海区域甲基化过程(46,47]。当前DNA methylation-based生物标志物的研究集中在肿瘤抑制基因启动子甲基化的影响(如RYR2),这可能改变癌症信号转导和促进癌症的形成和发展48- - - - - -50]。这些发现是有用的在脱甲基作用药物的开发针对特定肿瘤的治疗。

DNA的改变,随着年龄的增长发生在神经退行性疾病也被调查。类似的异常的DNA甲基化模式是共享的帕金森症患者,老年痴呆症,唐氏综合症(51]。这些神经退行性疾病的过程中,破坏了CpG甲基化报道相似的一组基因参与许多细胞通路(51]。识别基因,锚蛋白1基因的DNA甲基化特异性显示在不同的脑区和神经退行性疾病52]。5 hmc最近被证明是一个潜在的表观遗传标记在认知恶化[53]。然而,需要额外的证据证明因果关系DNA甲基化变异和神经退行性疾病病理之间的关系。

根据这些研究结果,应该强调,DNA甲基化已被确定为与年龄有关的疾病的早期检测制造商也可以作为一种新的治疗目标。体内与动物疾病模型的研究将需要提供因果关联的证据与年龄相关的疾病和衰老的过程。

4所示。衰老的机制诱导DNA甲基化

在老化,预定义的基因不断进行表观遗传修饰和展览改变了表达应对内部和外部的环境压力。DNA甲基化的变化可能发生数百次的寿命个体的形式完全适应性反应。然而,在某些情况下,这种甲基化充当加速度开关的病态老化,导致负面影响(54]。因此,DNA甲基化是全球波动不仅结果还衰老的一个原因。理解了观察到的关联的潜在的生物机制可能揭示新靶点来扭转老龄化带来的表型,最终延长寿命。

4.1。Proteostasis损失

Proteostasis维护取决于陪伴和两个蛋白水解系统,lysosome-autophagy和ubiquitin-proteasome系统(55]。增加蛋白质的干扰体内平衡是老化的主要特征之一。在大多数生物,逐渐丧失proteostasis已经观察到在老化,据报道,长寿物种往往有更稳定的蛋白质组(56]。此外,展开的积累、错误折叠或聚合的蛋白质是一些神经退行性疾病的主要原因57]。

证据表明,减少自噬活动参与DNA甲基化。DNA甲基化抑制自噬过程在两个方面,其中一个是直接修改并通过DNMTs autophagy-related基因的沉默。的启动子区域Atg5和LC3hypermethylated在老年小鼠,基因表达抑制和破坏自噬小体的完成58]。全身的超Atg5结果抗衰老的表型,延长小鼠的平均寿命17.2% (59]。此外,研究人员最近表明,DNA甲基化抑制剂可以通过重新激活autophagy-related救援表型变化与衰老相关基因(60,61年]。

另一种机制与功能失调引起的自噬相关DNA甲基化是基因的修改等mir - 129 - 5 - p和FoxO3a、编码autophagy-related信号分子。在椎间盘变性,在启动子区域甲基化mir - 129 - 5 - p减少基因表达,然后自噬的差别通过对这些块Beclin-1(62年]。FoxO3a是一种保护性转录监管机构,从环境压力增加自噬维持细胞内稳态63年]。DNA甲基化的FoxO3a启动子间接抑制自噬,造成体内内皮功能障碍(64年]。在一些肿瘤基因异常甲基化,如TCF21,CELF2,NOR1也参与了自噬的调控,导致一些过早老化疾病(65年- - - - - -67年]。

虽然DNA甲基化得到公认其参与蛋白质降解,信息在衰老细胞蛋白质合成的影响才刚刚开始出现。核糖体RNA的表达(rRNA)决定转化速率和蛋白质合成,期间减少生理衰老。据报道,核糖体DNA异常甲基化(rDNA)启动子发生随着年龄的68年]。最近的研究证实,增加rDNA CpG甲基化抑制转录启动子区域,从而大大减少了18岁的表达,5.8年代,28 s rRNA [69年]。此外,DNMTs已经被证明能够影响与长期记忆相关的蛋白质的合成,提供一个解释记忆障碍,随着年龄的增长发生20.]。

投机行为增加了实验微扰proteostasis沉淀的病理改变和加速衰老。因此,还需要进一步的研究来确定遗传操作能够成功维持proteostasis岁哺乳动物。

4.2。线粒体功能障碍

线粒体被认为是细胞,是重要的能源生产的强国通过呼吸作用和细胞代谢调节70年]。线粒体损伤的积累可以减少能量代谢,增加活性氧化物种(ROS)的生产,导致aging-associated变化。线粒体甲基转移酶的表达已被证明是年龄相关性,表明线粒体参与的发展proaging特性(71年]。

甲基化的增加Elovl2最近被报道是衰老的一个重要的推动器诱导的内质网应激反应,促进线粒体功能障碍(6]。在一些退化性疾病,线粒体DNA和基因编码酶负责线粒体生物起源,等进行Mfn2在糖尿病、hypermethylated和妥协的电子传递链(72年]。增加D-loop区域的甲基化和线粒体NADH脱氢酶6导致肥胖个体胰岛素抵抗,老化过程中可以很容易地开发(73年]。5的upregulation mc和DNMTs神经元线粒体被假定神经退化的一个重要特征。此外,DNMT抑制剂可以改善衰老细胞的氧化损伤防护(74年]。还有一个DNA甲基化和基础之间的正相关关系不匹配的线粒体功能失调的血管疾病(75年]。此外,DNMT抑制剂5-azacytidine最近被证明改变老年人的表型间充质干细胞(msc)通过减少活性氧和一氧化氮的水平,导致低生存能力的积累和线粒体功能障碍(21]。

这些发现提出了这样的可能性,那就是复兴的线粒体功能异常可能是一个潜在的方法来延长生命。因此,对进一步的研究确定直接针对DNA甲基化可以改善线粒体损伤和延缓衰老进程使用动物模型。

4.3。干细胞疲惫

成体干细胞是非常重要的在维持组织内稳态和再生一生。干细胞疲惫可以被描述为一个定性和定量的干细胞。这个过程已经被观察到在许多衰老组织和器官和被认为是衰老的一个驱动力。重要的是,表观遗传监管者控制干细胞的命运已经被证明(76年,77年]。表观遗传失调的作用干细胞疲惫最近成为热门的研究主题,和DNA甲基化被认为是年龄相关性上游调节因子影响特异性基因表达干细胞变得更加专业。

大量的证据表明,DNA甲基化水平的变化调节基因在自我更新老化的造血干细胞(hsc)。阿德尔曼等人证明了人类肝星状细胞的表观遗传重编程,包括DNA甲基化的再分配,随着年龄的增长发生78年]。支持这一发现,DNMT3a增强细胞自我更新的失活体内分化潜力的成本(79年]。种能阻碍DNMT3b消融DNMT3a和导致更严重影响细胞分化的能力,这是一个自然HSC老化的特点(80年]。缺乏DNA demethylases,称为春节,会产生类似的结果,从而减少基因组水平的5 hmc和有助于血统扭曲对骨髓形成肝星状细胞(81年]。进一步的证据揭示了春节和HSC功能之间的直接连接在白血病生成(82年]。

DNA甲基化水平的显著差异是观察到特定的CpG网站,尤其是在differentiation-related基因,在msc的衰老过程和长期的文化(83年]。DNMT抑制剂RG108已经报告给调节prosenescence基因的转录和缓解氧化stress-mediated损害人类骨骨髓来源msc (BM-MSCs) [74年,84年]。甲醇种能阻碍DNMT3b DNMT3a和干细胞功能基因的启动子在BM-MSCs chondrogenic分化,和降级过程可以由脱甲基代理5-azacitidine [85年]。取得了类似的结果在人类毛囊msc的upregulation DNMTs抑制下游基因与干细胞相关的属性,这是至关重要的维持自我更新能力和逆转细胞衰老(86年]。此外,DNA马6 demethylase ALKBH1也已被证明能够影响msc分化的能力,提供新证据的潜在管理角色的DNA在调节衰老过程的马6 (87年]。

考虑在肌肉组织再生能力的逐渐下降随着年龄的增长,肌肉干细胞(音乐)衰老是十分关注的。有许多研究DNA甲基化与年龄相关的变化之间的关系和转录变化衰老音乐。DNMT和春节的变化表达已观察到音乐带来的静止之间的分化和增殖和扩散88年,89年]。此外,骨骼肌损伤后的再生显著抑制Dnmt3a基因敲除小鼠(90年]。偏执狂等人观察到,与年龄相关的DNA甲基化在音乐主要作用于sprouty1通路,通过其抑制衰老音乐被摧毁的自我更新能力(91年]。

4.4。免疫衰老

恶化的免疫系统在衰老,称为免疫衰老,特点是免疫血统扭曲和更高水平的炎症标记物。这个过程是inflammaging的原因之一,一个无菌的,低级的,条件和慢性炎性老生物(22]。Tserel等人观察到不同的DNA甲基化水平和扭曲人类的CD8 + T细胞隔离来自不同年龄组(92年]。与年龄相关的DNA甲基化的变化涉及的几种因素的水平和免疫细胞类型的比例。

最近的一项研究发现年龄敏感性发起人地区的甲基化Klf14在几个人体组织,从而影响通过抑制CD4 + T细胞的分化FOXP3(93年]。加戈等人表明,调节性T细胞从老鼠岁有一个强化抑制影响效应T细胞由于hypomethylationFoxP3增强剂,因此随着年龄增加免疫抑制(94年]。同样,甲基化的内容GSTM1基因参与1型辅助T细胞分化[95年]。改变Tet2表达已观察到髓系恶性血液病,TET2可以调节骨髓和红细胞谱系分化96年]。DNMT1的缺陷小鼠一直建议引起免疫衰老和参与早期的发展自身免疫(97年]。

老化引起的异常DNA甲基化在炎性细胞因子也伴随着干扰。Shinozaki等人测量大脑和血液样本的DNA甲基化水平和观察衰老之间显著负相关,炎症因子基因的DNA甲基化(如tnf和il - 6)98年]。甲基化水平的老鼠Klf14启动子区域随着年龄的增加和肥胖和慢性炎症的调节因子在脂肪组织99年]。此外,5 hmc水平升高可以促进Iba1-positive炎症小胶质细胞的出现在调查研究老年性脑血管病变(One hundred.]。DNA甲基化也被建议在炎症的发展有一个作用在一些与年龄有关的慢性疾病,比如癌症、关节炎和神经退行性疾病(101年- - - - - -103年]。

5。前景和结论

衰老的潜在机制困惑科学家几十年了。详细评估全球DNA甲基化变化提供了洞察老化的过程中,DNA甲基化作为生物标志物的生物年龄和衰老的驱动力。目前的结果应该刺激进一步讨论和实验基于表观遗传调控在细胞、组织和特定疾病衰老模型。未来的研究关注机制的具体参数,如压力、影响甲基化模式将发现更多细节的衰老过程。识别目标基因修饰的DNA methylation-related监管元素衰老个体高度信息计算出种感受器和信号通路,调解这些改变以及相关疾病。表观遗传监管机构之间的相互作用在老化也应高度重视。进一步的研究应该关注这些表观遗传之间的相互监管机构,如DNA甲基化、RNA甲基化,组蛋白甲基化,和非编码RNA,这将帮助提供一个完整的表观遗传学和衰老的照片。这些研究结果可能为抗衰老的干预以及相关疾病的治疗方法,使人类的寿命延长。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作在一定程度上资助研究经费的支持才能发展,四川大学华西口腔医院(没有。RCDWJS2020-23),中国博士后科学基金会(2019号tq0218)。

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