表达潜在的真皮祖细胞标记的肿瘤和间质皮肤附属器的恶性和良性肿瘤

文摘

表皮干细胞是多能细胞,保持皮肤包括皮肤附属物如毛囊、皮脂腺和汗腺。有证据表明,相互之间的信号在皮肤表皮和真皮中扮演一个重要的角色发展,体内平衡、伤口修复、皮肤癌。皮肤癌的起源来自皮肤附属物仍然是有争议的,包括基底细胞癌和更罕见的皮脂癌等肿瘤,这些肿瘤是否来源于居民组织干细胞。据报道,调查是否标记标签保留真皮祖细胞的肿瘤间质肿瘤包括皮肤附属器的肿瘤,我们测试了45人的基底细胞癌,包括表面、结节状,腺样,渗透,和硬化性类型,并进一步38人类肿瘤的皮肤附属物包括13皮脂腺瘤和癌、20外分泌腺的汗腺肿瘤和5 pilomatricomas syringomas,和毛囊肿瘤的表达潜在的真皮和表皮细胞标记CRABP1巢蛋白,Ephrin B2和这些发现与健康相比,与年龄相关的人类表皮。我们发现CRABP1、巢蛋白和Ephrin B2中表达intratumoural基质以及肿瘤侵袭性皮肤肿瘤的附属物和bcc的面前。

1。介绍

皮肤是人体的最外层,它保护从物理或生物危害。这是一个多层上皮,其中包含interfollicular表皮和附件的结构如毛囊、皮脂腺、汗腺(1]。毛囊是一个异构的隔间,被认为包含一个水库各种干细胞能够分化成不同的血统,比如interfollicular表皮或皮脂腺起源于一个共同的“毛囊皮脂腺”[2]。皮肤肿瘤基质的肿瘤微环境包括所有组织组件与皮肤癌有tumour-inhibitory和促进作用。有越来越多的证据表明,周围的皮肤舱位于表皮和毛囊皮脂腺互惠与表皮细胞信号和皮肤癌发展中发挥着重要作用3,4]。在这项研究中,我们选择了三个标记:CRABP1,巢蛋白和Ephrin B2,测试他们是否表达在肿瘤或肿瘤间质皮肤附属器肿瘤,因为它已经被报道之前,他们是(a)参与人类胚胎和发展的表皮特别是真皮车厢和(b)表达的皮肤癌。

Lineage-tracing实验确定,尽管维甲酸(RA)信号对表皮分化至关重要,RA-binding蛋白CRABP1动态表达在胚胎真皮以及在皮肤肿瘤的间质5),在间充质细胞的恶性转化过程中发挥作用6]。许多癌症的终生风险强烈与分歧的总数保持组织的干细胞的体内平衡7]。此外,CRABP1一起β连环蛋白表达在皮脂腺肿瘤,和CRABP1维甲酸信号增强的人类间充质细胞的恶性肿瘤6)和体外侵袭性口腔鳞状细胞癌(8,9]。巢蛋白中间丝蛋白表达的迁移和增殖在胚胎神经嵴干细胞(10]。它被视为multilineage祖细胞的生物标志物,和它的表现可能表明细胞多能性和再生11]。在人类皮肤,巢蛋白表达一直在报道毛囊祖细胞分化成脂肪细胞,纤维细胞或神经元(10,12]。在以前的实验中,包含nestin-positive trichoblastomas细胞的基质,但基质的痣皮脂或基底细胞癌是负数巢蛋白(13]。Erythropoietin-producing肝细胞(以弗所书)受体酪氨酸激酶(rtk)被激活在绑定到他们的膜相关ephrin配体(14]。弗受体及其膜结合ephrin配体在各种胚胎过程中发挥作用,包括皮肤(14,15]。间叶细胞间质干细胞(MSC) /表达contact-dependent erythropoietin-producing肝细胞(以弗所书)受体酪氨酸激酶家族和他们的同族ephrin配体,来调节胸腺细胞的成熟和选择,t细胞transendothelial迁移、活化、聚集有关,扩散(16- - - - - -20.]。Ephrin-B2体外表达的是扩大MSC和ADAM10-mediated sEphrin-B2一代需要TGF -β1-induced myofibroblast激活(16]。此外,EphB2扮演了一个角色在皮肤鳞状细胞癌的进展。EphB2专门由皮肤鳞状细胞癌中细胞和促进细胞增殖,迁移,入侵,经济增长的肿瘤(21]。在这项研究中,我们分析了两种不同的标记EphB2,一个绑定到相应的氨基酸1036 - 1051人类Ephrin, c端表位和另一个氨基酸118 - 133年的人类Ephrin B2,氨基抗原决定基我们期待标签两种不同的间充质细胞可能参与肿瘤基质的形成。

在这项研究中,我们解决这个问题是否真皮间的不同监管机构如CRABP1、巢蛋白和Ephrin B2标记直接保存皮肤附属物的周围肿瘤间质肿瘤。在过去的几年,实验表明,细胞能够表现出塑性和改变命运通过去分化和分化转移在表皮和真皮之间的互惠的信号。皮肤对皮肤附件肿瘤发生反映的组合变化导致不同的微环境可能由multilineage间充质间的祖细胞。确保这些细胞癌症相关的基质的隔间的一部分,我们执行Herovici胶原染色区分的年轻新生成的肿瘤间质胶原蛋白和成熟的胶原蛋白,代表了真皮间的影响。我们也试图解决的问题是否与皮肤好或低分化肿瘤有关。之前我们已经表明,细胞内最常见nonmelanoma皮肤癌基底细胞癌,和其他附件的皮脂等那时良性或恶性腺瘤或癌和外分泌腺的汗腺肿瘤如皮脂腺癌和porocarcinomas干细胞标记如Lrig1————Lgr5就、Sox9。

为了测试几个标记是重要的报道是否真皮和表皮胚胎及产后发展,如CRAPB1、巢蛋白,Ephrin B2C(糖基标记),和B2N (n端标记),保存在各种皮肤附属物,人类肿瘤细胞的数量,数量的表达,这些标记和定位分析在45人的基底细胞癌(BCC、肤浅、结节状,腺样浸润,和硬化性类型),13皮脂腺瘤和癌、20外分泌腺的汗腺肿瘤,5 pilomatricomas。

2。方法

我们使用了部分的皮肤肿瘤石蜡包埋材料用知情同意和存储DermPath实验室部门的皮肤病,奥拓-冯-格里克大学马格德堡,并用于染色按照建议的IRB和GMC。部分deparaffinised,抗原检索也使用柠檬酸缓冲酸碱6(巢蛋白)或EDTA 9 (CRAPB1, Ephrin B2N,和B2C)。主巢蛋白抗体(Abcam ab22035 1: 300), CRAPB1 (Abcam ab2816 1: 1000), Ephrin B2-N-terminus对应氨基酸118 - 133的人类Ephrin B2 (Epitomics, T2599(后来Abcam ab5418), 1: 50),和B2-C-terminus对应氨基酸1036 - 1051的人类Ephrin B2 (Epitomics T2600,后来Abcam ab5425 1: 50)是孵化3 h,和酶histostain +工具包使用原子能委员会(红色;Zytomed)是用于检测并与苏木精复染色。除了区分肿瘤基质,我们执行Herovici胶原染色(Herovici胶原染色设备,美国MasterTech, A和B的解决方案根据制造商的协议)来识别肿瘤的年轻新生成胶原蛋白基质和成熟的胶原蛋白,代表了真皮间的影响。

皮肤部分是由2个独立评估dermatohistopathologists标记测试。首先,正常表皮和毛囊或皮肤附属物进行评估,在不同的解剖和表达重要领域被发现(表1)。评价肿瘤是通过不同的方式完成的。首先,染色为阳性肿瘤分为4组:0(无表情),1(0 - 33%的细胞阳性),2(33 - 66%的细胞阳性),和3细胞阳性(> 66%)。然后,平均计算从一个特定的子群内所有肿瘤(±标准错误)。接下来,为每一个标记阳性肿瘤的比例是评价数据1(一),1 (b),1 (e))。最后,两个标记CRABP1和巢蛋白主要存在于皮肤肿瘤的间质,我们使用Herovici的胶原蛋白(图2)染色来分配这些标志物的表达谱和滑动;我们分析的细胞量也出现在入侵保证金(IM)的肿瘤,肿瘤周围的炎性浸润(IIF),和tumour-stroma交互(TSI)网站的核心内肿瘤(数字1 (c)和1 (d)),已经建立了一个方法,在胃肠道肿瘤的分析22,23]。Ephrin B2,因为表达在肿瘤细胞和基质,注意到我们评估阳性肿瘤和细胞的百分比根据4组:0(无表情),1(0 - 33%的细胞阳性),2(33 - 66%的细胞阳性)和3(> 66%的细胞阳性,数字1 (e)和1 (f))。

3所示。结果

3.1。CRABP1

在未受影响的皮肤,CRABP1染色检测epidermal-dermal接口和真皮(图3(a))的细胞衬里epidermal-dermal接口和真皮乳头周围(图3(b))。强烈的皮脂腺细胞染色,有隔膜的,在观察周围真皮(图3(c))。染色的结节性基底细胞癌在tumour-stroma交互(TSI)网站不仅在肿瘤的核心,而且在肿瘤间质本身如图3(d)和图(黑色箭头所示)3分别(e)。在表面的基底细胞癌,我们观察到在tumour-stroma CRABP1-positive细胞交互网站,当肿瘤形成和早期的探测入侵(图3(f))。硬化性基底细胞癌中有强表达炎性浸润位于肿瘤及其tumour-stroma互动网站的核心(TSI,图3(g))。分化良好型的皮脂腺癌图所示3(h)和阳性细胞位于tumour-stroma交互(TSI)网站在肿瘤和入侵的核心优势(IM)的肿瘤在早期porocarcinoma(图3(我))。CRABP1被发现在我的表达肤浅的基底细胞癌和早期的TSI和IIF更激进的BCC包括硬化性和渗透性的类型,多达88%的肿瘤间质呈阳性CRABP1(图1 (c))。在皮脂肿瘤,CRABP1被发现比早期癌和腺瘤中表达分化良好型的porocarcinoma更积极和进步porocarcinoma(图1(一))。

3.2。巢蛋白

影响皮肤的头皮,Nestin-positive细胞位于毛囊外根鞘细胞(图4(一)、表1)在皮脂腺的皮肤界面(图4(b))和tumour-stroma互动网站的核心内肿瘤(TSI)以及入侵保证金(IM)的肿瘤结节性基底细胞癌(数字4(c)和4(d))。Nestin-positive细胞位于入侵保证金(IM)的腺样基底细胞癌的肿瘤(图4(e))。皮脂腺癌阳性细胞在肿瘤的侵入性保证金(IM)如图4(f)。与积极dendritic-shaped细胞结节性基底细胞癌在tumour-stroma接口(TSI)如图4(c)和4(d))。腺样(图4(e)和结节(图)4(f))基底细胞癌Nestin-positive细胞入侵保证金(IM)的肿瘤。表达Nestin-positive细胞在早期porocarcinoma入侵保证金(数字3(g)和(图3(h))不仅属于肿瘤基质作为验证Herovici染色(图2(g)),而且在炎性浸润(图3(h))。低级的皮脂腺癌(图4(我))显示积极的基底细胞在肿瘤间质界面。巢蛋白表达的TSI皮肤附属器的肿瘤。高表达是低级的肿瘤如肤浅的BCC或皮脂腺腺瘤或骨痂内表达的TSI或IM和TSI或即时通讯等先进的皮肤肿瘤的硬化性、渗透性的BCC皮脂腺癌或进步porocarcinoma(图1 (d))。相反,它是IIF皮肤附件肿瘤中表达比在TSI或IM中表达下调与类似的趋势更先进的皮肤肿瘤类型(数据1 (b)和1 (d))。

3.3。Ephrin B2

所有肿瘤除了pilomatricoma阳性Ephrin B2(数据的表达1 (e)和1 (f))。Ephrin B2表达检测基质的肿瘤,但肿瘤细胞染色(数字5和6)。在未受影响的皮肤毛囊precortical显示表达式,内根鞘,球(图5(一个),数据6(一)和6 (b))。硬化性BCC和阳性细胞在tumour-stroma交互(TSI)网站内部的核心围绕基底细胞癌肿瘤和浆细胞浸润,(图5 (b))。而只Ephrin B2C染色细胞在基质内,Ephrin B2N染色不仅硬化性基底细胞癌(图6 (f)),而且75%的浸润性基底细胞癌(数字1 (e)和1 (f))。腺样基底细胞癌(图5 (d))主要是为阴性Ephrin B2标记除了少数细胞tumour-stroma交互(TSI)网站。此外,阳性细胞入侵保证金(IM)是公认的肤浅的BCC(图5 (d))。早期porocarcinoma(图5 (e))和晚期porocarcinoma(图5 (f))显示一些肿瘤阳性Ephrin B2C与更高级的进步porocarcinoma最强的表达式。皮脂瘤(图5 (g)显示弱表达与一个未分化的皮脂腺癌(图5 (h))。如图Pilomatricoma积极的暂时的细胞5(我)。腺样BCC显示阳性细胞在tumour-stroma互动网站的核心内的肿瘤Ephrin B2N(图6 (d))和阳性细胞入侵保证金(IM)的表面的BCC(图6 (e))。强大的染色观察的硬化性BCC Ephrin B2N(图6 (f))。标记,Ephrin B2C和Ephrin B2N、标签细胞真皮,基底细胞癌的肿瘤间质肿瘤细胞内只有Ephrin B2C porocarcinomas表达和皮脂腺肿瘤。

4所示。讨论

除了长讨论肿瘤的起源来自皮肤基底细胞癌的附属物,最常见的一个,特别是,我们曾报道,Lgr5就Lrig1,和15细胞角蛋白表达在皮肤附件肿瘤测试,和表达通常Lgr5就和Lrig1低表达更激进的肿瘤类型,如硬化性基底细胞癌和后期porocarcinoma阶段比不那么咄咄逼人表面或结节性基底细胞癌早期porocarcinoma和皮脂腺肿瘤(24]。在这项研究中,我们有解决标记是否据报道潜在真皮祖细胞在文献中也表达在肿瘤间质肿瘤或肿瘤本身皮肤附属物。

在先前的研究中,发现CRABP1小鼠乳头瘤和癌肿瘤基质和表皮角蛋白之间的连接14-positive细胞和真皮(5]。此外,CRABP1是过表达在某些领域内皮脂腺癌的眼皮8]。被证明之前,巢蛋白表达下面的毛囊细胞的皮脂腺和outer-root鞘细胞毛囊依照我们的结果(25]。肿瘤间质中表达巢蛋白进一步trichoblastomas但不是基底细胞癌(13];其他的研究没有发现巢蛋白一个有用的标记在这些精确的肿瘤的分化是无意义的不同表达26]。巢蛋白进行了分析和CD133在黑色素瘤,癌,基底细胞癌,当使用巢蛋白,它是最适合区分黑色素瘤亚型(27]。在基底细胞癌的分析中,巢蛋白是弱表达在大多数基底细胞癌肿瘤间质却没有单独分析。另一组报道,bcc和默克尔细胞癌巢蛋白呈阴性;然而,45%的鳞状细胞癌巢蛋白阳性病例(28]。Ephrin主要调查,发现在鳞状细胞癌(癌)由Ras激活信号(29日]。然而,据报道,Ephrin B2促进鳞状细胞癌以及针对MMD1和MMP13 [21]。

在这项研究中,我们已经测试了第一次的潜在标志物真皮祖细胞在一个广泛的皮肤附件肿瘤,包括基底细胞癌最常见的皮肤癌和皮脂癌porocarcinomas, pilomatricomas。

除了通常的免疫组织化学染色结果的分析,我们使用了一个分析方法,分析和建立了胃肠道肿瘤的预后评估。它把差异分布的细胞,这些细胞是否分配给入侵保证金(IM)的肿瘤,肿瘤周围的炎性浸润(IIF),或tumour-stroma交互(TSI)网站的核心内肿瘤。

CRABP1表达在早期形成的IM肤浅的bcc表明在基底细胞癌的形成中的作用。也是表达的TSI和IIF更激进的BCC包括硬化性和渗透性的类型说明其在肿瘤进展和入侵的作用。自从我们使用Herovici胶原染色分配CRABP1-positive细胞在肿瘤间质和既存的真皮,我们可以验证CRABP1-positive位于肿瘤间质细胞和肿瘤细胞位于环境。在皮脂肿瘤,CRABP1腺瘤中表达比癌和早期分化良好型的porocarcinoma超过在更积极和进步porocarcinoma指示作用的形成和转变这些肿瘤而不是进展和入侵。

巢蛋白表达在肿瘤间质皮肤附属器肿瘤。基质中表达更高的低度恶性肿瘤如肤浅的BCC或皮脂腺腺瘤或骨痂和更少的表达更进步皮肤肿瘤如硬化性和渗透性的BCC、皮脂腺癌或进步porocarcinoma。有趣的是,巢蛋白主要表达在基质与肿瘤细胞相互作用(TSI)和入侵保证金(IM),表示积极参与互惠肿瘤和间质细胞之间的信号。相反,它是低表达在肿瘤周围的免疫渗透表明它在肿瘤间质中的作用。

我们进一步发现Ephrin B2,标记已知调节不仅在间充质间还在癌,肿瘤间质中表达,在皮肤附件肿瘤在更高级的基底细胞癌(渗透性的bcc和溃疡terebrans),皮脂癌,早期porocarcinomas。

总之,我们可以发现一些标记,已报告的祖细胞真皮基质内舱肿瘤的皮肤附件说明他们有一个角色在这些肿瘤的形成。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果都包含在本文的数据和表。

信息披露

目前,手稿不是在考虑其他地方出版。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

作者的贡献

斯文·r·林鸽马克西米利安的时候,安德烈Kriesche贡献同样这项工作。

确认

我们要感谢Ines林根,珍妮赫兹,Antje Ziems优秀的技术援助和Ingolf因特网的建议。这个手稿包含原始数据已经由奥拓-冯-格里克大学马格德堡。

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