使用间充质干细胞治疗女性不孕:一个更新在女性生殖疾病

文摘

女性不孕的影响生活质量和幸福感的影响个人和夫妇。女性生殖疾病,如原发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位症、输卵管阻塞、和Asherman综合症,可以引起不孕。近年来,转化医学发展迅速,临床研究人员专注于使用新方法治疗女性不孕。由于方便样品的优势,丰富的来源,和可以避免的伦理问题,间充质干细胞(msc)可以在临床上得到了广泛的应用。综述最新进展在使用四种类型的msc、骨髓基质细胞,脂肪干细胞,经血间充质干细胞和脐带间充质干细胞。这些已被用于治疗卵巢癌和子宫疾病,并提供新的方法治疗女性不孕。

1。介绍

不育是指未能实现任何怀孕(包括流产)至少12个月(1]。在2002年,7.4%的已婚女性,约210万名女性,患有不孕症在美国(2]。不孕的原因可分为三个主要类别的患病率是变量:女性的原因(33 - 41%),男性原因(25 - 39%),和混合成因(9 39%)(3]。这些数据突出女性的令人印象深刻的数字发生不孕。

有许多因素导致女性不孕,其中生殖系统相关疾病的主要原因。女性不孕病因包括排卵障碍(多囊卵巢综合征、下丘脑功能障碍和原发性卵巢功能不全),输卵管不孕症,子宫内膜异位症,子宫和宫颈原因(宫颈狭窄、息肉和肿瘤)。激素替代疗法是有效的在某些类型的不孕,但观察性研究的大量证据表明,这种治疗会增加乳腺癌的风险(4,5]。超数排卵,排卵诱导或辅助生殖技术显示趋势怀孕率增加,但不同的相关因素必须考虑多胎妊娠的风险增加(6]。这些发现表明现有治疗方案的缺点。

科学家们调查了其他治疗措施,例如干细胞治疗不孕。干细胞是未分化的细胞能够更新自己长时间没有显著变化的一般性质。他们可以分化成各种类型的细胞在特定生理或实验条件。由于使用胚胎干细胞和诱导多能干细胞的局限性在诊所,有极大的兴趣在间充质干细胞(msc),这是免费的伦理问题和畸胎瘤的形成(7]。

msc,也称为间充质基质细胞的一个子集nonhematopoietic成体干细胞来源于中胚层。他们不仅具有自我更新能力和multilineage分化为中胚层血统,比如软骨细胞,骨细胞,脂肪细胞,但也ectodermic endodermic细胞(8- - - - - -10]。msc可以从几个成人组织,如骨髓、经血,脂肪组织,脐带和胎盘11- - - - - -15]。

2。导致不孕的女性生殖器官

导致不孕的女性生殖器官包括卵巢功能早衰(POF)、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位症、输卵管阻塞、Asherman综合症和其他不那么频繁的生殖系统(图的异常1、表1)。

3所示。间充质干细胞

开始地址使用间充质干细胞(msc),间充质干细胞和组织委员会国际社会的细胞治疗提出了最小的标准来定义人类msc。首先,msc必须plastic-adherent保持在标准培养条件。其次,msc必须表达CD105、CD73 CD90、CD45和缺乏表情,CD34, CD14或CD11b CD79a或CD19 HLA-DR表面分子。第三,msc必须分化成骨细胞,脂肪细胞,体外(内层8]。2016年,学院建议添加MSC免疫调节function-related因子检测作为补充测试标准(16,17]。不同的msc是(图分类根据其来源2)。

实验室实验和临床试验正在使用msc、单独或与其他药物相结合,为潜在的应用程序来卵巢功能障碍和子宫内膜疾病(表2)[18- - - - - -21]。重要的是,许多疾病的治疗干预措施在女性生殖器官产生了巨大的反响。更重要的是,这些研究为阐明底层机制提供一个理想的实验模型,利用msc治疗女性不孕。这为进一步的研究提供了理论基础和临床治疗与msc。

对于卵巢功能障碍,msc可以直接和冲动地迁移到受伤的卵巢和生存的刺激下有多个因素,这有助于卵巢复苏。根据可用的研究,分化和功能集成msc的数量太小,解释观察到的改善卵巢功能。此外,是否msc分化成卵母细胞迁移到受伤后组织仍然是未知的。改善卵巢功能在这些研究可能由旁分泌机制。这些机制包括某些细胞因子的分泌,包括血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子,和肝细胞生长因子,有利于血管生成、抗炎、免疫调节、antiapoptosis, antifibrosis帮助子宫恢复。

还需要进一步的研究来探索是否msc分化成靶细胞如卵母细胞和支持细胞,改善卵巢功能,最终正确的卵巢功能障碍。这样的分化也将宝贵的MSC移植应用于临床治疗。同样,msc改善子宫内膜储备,主要取决于自导和旁分泌活动。在迄今为止的研究中,人们普遍认为msc的旁分泌作用是最重要的,而不是分化。具体来说,移植msc的再生性质可以归因于机制涉及信息接触和分泌的生物活性分子,促进血管生成和组织修复,从而抑制瘢痕,调节炎症和免疫反应,激活组织的祖细胞。然而,其他研究表明,msc灌输子宫内膜在啮齿动物和人类,他们成为上皮,基质和内皮细胞。因此,msc可能通过旁分泌促进子宫内膜的再生和恢复生育因素,但其他机制是合理的。

3.1。骨髓基质细胞

1988年最初被欧文和Friedenstein [22),骨髓基质细胞与骨髓有核细胞在塑料培养皿中通过密度梯度离心法[23]。这些细胞的复制周期较长和过早衰老,仅占0.01 -0.001%的骨髓有核细胞(24]。骨髓基质细胞,多能干细胞的主要来源,作为标准与msc从其他来源(25]。骨髓基质细胞不仅致力于造骨细胞,脂肪细胞,和内层,也分化成颗粒(26),子宫内膜27,28),内皮细胞(29日在哺乳动物。此外,骨髓基质细胞在再生医学领域中有着广阔的应用前景,包括生殖功能障碍(30.]。

3.1.1。应用骨髓基质细胞治疗卵巢功能障碍

几项研究表明骨髓基质细胞治疗的有利影响化疗所致卵巢衰竭动物模型。具体地说,结果表明,卵巢结构和功能可以恢复骨髓基质细胞(31日- - - - - -34]。尽管化疗药物可以抑制肿瘤细胞的生长,也可以导致颗粒细胞凋亡,卵泡闭锁,卵巢功能下降,和其他卵巢功能早衰的表现。颗粒细胞,位于外侧的卵母细胞带pellucidum和促卵泡激素的作用下分泌雌激素和其他旁分泌因子,扮演一个角色在卵母细胞的营养和支持。颗粒细胞凋亡从而导致体内雌激素水平的下降,影响卵母细胞的正常发育。

2013年,Abd-Allah等人使用从男兔骨髓基质细胞治疗cyclophosphamide-induced卵巢衰竭,发现卵巢功能储备和毛囊的数量被改善。此外,还有增加雌性激素和血管内皮生长因子水平,促卵泡激素水平降低,衰减caspase-3表达式(31日]。Badawy et al ., 2017年,表明骨髓基质细胞可以恢复化疗对小鼠卵巢受损。此外,动物恢复生育能力(32]。另一项研究发现,骨髓基质细胞过表达miR-21,最早发现微,这microRNA改善化疗所致POF在老鼠,可能通过下调磷酸酶和tensin同族体和程序性细胞死亡蛋白4减少颗粒细胞凋亡(33]。

3.1.2。应用骨髓基质细胞治疗子宫内膜疾病

子宫内膜是一个动态的组织,由一个腺上皮和基质在每个生殖周期,进行再生。子宫内膜在结构上可以分为两个区域:上功能层和下基底层,重新生成一个新的功能层根据波动的雌激素和孕激素水平。在人类中,骨髓基质细胞在子宫内膜参与子宫内膜组织的再生(35,36]。植入自体骨髓基质细胞治疗子宫内膜损伤恢复月经在5 6例(37]。在动物模型中,骨髓基质细胞已经成功应用到薄的子宫内膜治疗定位他们在组织分化成无数细胞发挥免疫调节作用[27]。此外,骨髓基质细胞恢复功能在Asherman综合症患者子宫内膜和改善生殖的结果(27,38,39]。

在临床前动物模型和人类临床试验,CD133⁺骨髓基质细胞诱导子宫内膜创伤的嫁接在子宫内膜血管内膜增殖和分泌特定生长因子,如血小板反应蛋白- 1和胰岛素样生长因子- 1 (40,41]。更好地弥补不足的内在子宫内膜的再生能力,抑制纤维化,促进血管生成,并改善子宫内膜接受,胶原蛋白支架与骨髓基质细胞引入Asherman综合症的治疗方法(42]。

3.2。脂肪干细胞

目前,脂肪中提取干细胞,一种新型的MSC,一直主要用来修复组织(43- - - - - -45]。虽然这些细胞有相同的生物特征作为骨髓基质细胞(46大量],他们更容易隔离(通过微创吸脂)比骨髓基质细胞(47]。因此,与骨髓基质细胞相比,脂肪中提取干细胞代表一个更实际的选择。

Damous等人表明脂肪干细胞疗法改善卵巢移植质量通过促进血管内皮生长因子a基因表达的增加和血管的数量在卵巢组织诱导功能的早期恢复刚移植卵巢的成年雌性大鼠(48]。此外,脂肪中提取干细胞改善化疗所致卵巢功能障碍在小鼠模型和能够诱导血管再生和恢复受损的卵巢的卵泡和黄体数(49,50]。另一个实验中,使用不成熟卵巢机能不全的鼠模型,验证,添加胶原蛋白支架增强脂肪中提取干细胞的短期维护卵巢,独自与这些细胞移植(51]。在另一个实验大鼠模型中,使用雌激素结合脂肪中提取干细胞有效诱导子宫内膜的再生Asherman综合症治疗(52]。

3.3。经血间充质干细胞(MB-MSCs)

经血间充质干细胞(MB-MSCs)可以隔绝经血(12]。这些细胞有高增殖、自我更新和多分化潜能。此外,他们似乎拥有众多优势的干细胞来自其他来源包括易于收集、安全无创扩散,没有道德问题,没有自身免疫排斥反应(12,53]。一些MB-MSCs临床试验用于治疗神经疾病(54,55)、糖尿病(56,57),和多发性硬化症53]。

3.3.1。应用MB-MSCs治疗卵巢功能障碍

多项研究表明,MB-MSCs减少颗粒细胞的凋亡和卵巢间质纤维化,从而提高folliculogenesis,拯救整个卵巢功能在POF动物模型(58,59),包括恢复生育能力(60]。此外,王等人证明MB-MSCs产生高水平的纤维母细胞生长因子2,增强细胞生存、增殖、和功能修复组织损伤(61年,62年]。此外,燕等人表示,MB-MSCs降低颗粒细胞凋亡和提高小鼠的卵巢功能下调Gadd45b蛋白表达(压力传感器的影响是通过物理交互与其他细胞介导的蛋白质与细胞周期调控)和移植cyclinB1和CDC2(监管机构在哺乳动物细胞G2 / M过渡)(63年- - - - - -66年]。

3.3.2。MB-MSCs治疗子宫内膜疾病中的应用

内膜异位损伤MB-MSCs隔绝异位导致子宫内膜异位症的发病机制(67年,68年]。临床研究自体MB-MSCs被移植到七严重Asherman综合症患者,紧随其后的是荷尔蒙的刺激,显示,五位女性子宫内膜的厚度达到7毫米,一个病人有一个自发的怀孕,和两个剩下的四个病人接受胚胎移植怀孕(69年]。

在大鼠子宫内膜受损(Asherman综合症模型),移植MB-MSCs组装成球状体和显著提高肥力增加血管生成和抗炎因子的合成70年]。MB-MSCs的主要属性是保留在球状体,除了CD146的表达与自我更新能力负相关(71年]。这似乎是提高治疗效果的关键MB-MSCs组织成球状体。

郑等人首先表明MB-MSCs可以分化成子宫内膜细胞在体外和重建在NOD-SCID小鼠子宫内膜组织管理体内雌激素和孕激素(72年]。作为转录因子,OCT-4-positive细胞可以分化成三个胚芽层(73年]。此外,克隆效率和OCT-4表达MB-MSCs患者严重子宫内粘连明显减少与控制(72年]。

富含血小板血浆(PRP),自体血浆产品与血小板浓度高于基线值,已被用于治疗急性和慢性损伤(74年,75年]。张等人相比安慰剂,MB-MSC移植,PRP移植,并结合MB-MSC和PRP移植治疗大鼠子宫内粘连模型(76年]。他们发现MB-MSCs结合PRP仅比治疗更有效改善子宫内膜增殖,血管生成,形态复苏。这种治疗也减少纤维化和炎症通过改变河马下游信号通路和调控因素,结缔组织生长因子,Wnt5a, Gdf5。

3.4。脐带间充质干细胞

脐带间充质干细胞(UC-MSCs),直接从沃顿商学院的孤立的加州大学的果冻,被称为人类沃顿的果冻msc。他们表达了MSC标记CD29、CD44 CD73, CD90、CD105,而不表达CD31、CD45、HLA-DR85。因为他们有较低的致肿瘤性和更快的自我更新能力比其他来源的msc、UC-MSCs新来源的干细胞可以分化成几个中胚层的细胞类型和被用于细胞疗法。

3.4.1。应用UC-MSCs治疗卵巢功能障碍

UC-MSCs已经使用在一些动物模型成功地治疗POF通过减少颗粒细胞的凋亡,降低血清促卵泡激素水平,并增加雌激素和她们血液中的抗苗勒氏管激素水平(77年- - - - - -80年]。Elfayomy等人提出,UC-MSCs可以反向paclitaxel-induced凋亡的卵巢细胞通过建立表面上皮和膜的正常安排,或移植细胞角蛋白8/18,转化生长因子-β,和增殖细胞核抗原抑制caspase-3表达式(81年]。在另一个调查,Jalalie等人移植CM-Dil-labeled人类UC-MSCs cyclophosphamide-injured小鼠卵巢(82年]。他们发现UC-MSCs并非平均分配在卵巢组织的不同部分。特别是,CM-Dil-labeled人类UC-MSCs卵巢髓质大于卵巢皮质和生殖上皮。

UC-MSCs胶原支架上已经移植到卵巢对POF [83年,84年]。丁等人发现这种技术通过磷酸化激活原始卵泡体外FOXO3a,原始卵泡活化的主要抑制,FOXO1。李等人发现,人类UC-MSCs用于治疗准更年期大鼠分泌细胞因子,如肝细胞生长因子,血管内皮生长因子,和胰岛素样生长因子- 1,导致卵巢储备功能改善(85年]。

3.4.2。UC-MSCs治疗子宫内膜疾病中的应用

沃顿商学院的jelly-derived msc分化成子宫内膜细胞的能力(86年]。在大鼠模型中,张等人发现,人类UC-MSCs修复受伤的子宫内膜,从而提高生育能力。这些研究人员还发现,高植入胚胎的数量与多个UC-MSC移植组相比,单个UC-MSC移植,移植血管和表达下调促炎因子(87年]。此外,UC-MSCs胶原蛋白支架已经被移植用来促进子宫内膜再生矩阵metalloproteinase-9在大鼠子宫疤痕88年,89年]。

UC-MSCs可以改善损害人类子宫内膜基质细胞(90年),和当地的肌内注射是有效治疗剖腹产后子宫利基市场(91年]。此外,UC-MSCs胶原蛋白支架已被用于治疗I期临床试验患者复发子宫粘连。结果表明,他们可以提高子宫内膜增殖,分化,并通过上调雌激素受体新血管形成αKi67,波形蛋白和血管性血友病因子表达水平下调ΔNP63表达水平(92年]。

4所示。结论和未来的角度

msc展示了巨大的潜力和可用性在动物和人类研究中治疗女性不孕。自体脂肪干细胞是特别有用的,因为他们不仅是容易获得的,但也避免移植后移植排斥。近几十年来,自体脂肪干细胞移植或注射对大鼠模型显示积极作用的POF和Asherman综合症和可以增加施肥水平。然而,有几个主要方向使用MSC治疗引起的不孕妇女卵巢或子宫因素:(1)大多数研究已经完成小动物,有一个严重缺乏有价值的大型动物模型,研究更紧密地模仿人类女性的卵巢或子宫内膜病理生理学不孕。此外,应进行随机对照试验来证实msc在生殖医学的治疗效果。(2)msc治疗女性生殖器官的功能障碍的机理仍然未知。可能性包括促进血管生成,分化为功能性细胞和旁分泌机制。其中,旁分泌机制可能是最重要的治疗女性不孕。然而,仍然未知的有益的旁分泌因子和多个可能的协同机制。(3)虽然MSC治疗是有前途的,有限的生物活性制剂由于生存和移植一个充满敌意的环境是疾病治疗的瓶颈。 Therefore, how to maintain and enhance the survival and secretion of MSCs over a longer period of time requires more in-depth research. One approach that maximizes the utility of MSCs for ovarian and endometrial disorders has been the development of various types of biomaterials. Collagen-based biomaterials have already been used as MSC delivery vehicles to enhance cell adhesion, retention, and engraftment. Nevertheless, additional work is needed to optimize this approach.

的利益冲突

没有利益冲突声明。

资金

这项工作是由SWH2018LJ-12和2018 n019s。

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