谷氨酰胺代谢至关重要的具备干细胞骨髓间充质干细胞和骨内稳态

文摘

框架已经成为一个内分泌器官,既能调节能量代谢和作为一个目标。谷氨酰胺是最丰富的和灵活的氨基酸在体内提供腺苷5 - - - - - -细胞三磷酸腺苷(ATP)的要求。新兴证据支持,谷氨酰胺葡萄糖后充当第二代谢调节剂对骨内稳态的关键角色在细胞水平上,包括血统分配和骨间充质干细胞(bmsc),扩散基质矿化成骨细胞和软骨细胞的生物合成。WNT组成的集成机制,哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和活性氧(ROS)信号通路在glutamine-dependent模式负责调节复杂的内在生物过程,尽管更广泛的分子理应进一步阐明谷氨酰胺代谢。事实上,功能失调的谷氨酰胺代谢增强退行性骨骼疾病的发展,如骨质疏松和骨关节炎,和谷氨酰胺或补充谷氨酰胺祖可以部分恢复骨缺陷可能促进治疗骨疾病,尽管机制并不清楚。在本文中,我们将总结和更新的最新研究成果和临床试验的至关重要的监管角色bmsc的谷氨酰胺代谢和BMSC-derived骨细胞,随后也不得不与破骨细胞在骨吸收是很重要的。

1。介绍

骨是一个相对动态的器官提供刚度,形状,支持,和运动的身体结构1]。这一生中进行建模和持续重组,表现出结构和形状的变化。发生骨质建模从出生到成年,负责获得质量和改变骨架结构,以增加骨的长度和直径。骨吸收和骨重塑,紧密耦合的形成,表现新骨替代旧组织,从而维护矿产体内平衡和力量(2]。成骨细胞骨形成和破骨细胞的骨吸收的主要细胞参与骨重建;与此同时,骨细胞来源于osteoprogenitors也至关重要的生物过程(3- - - - - -6]。最近,新兴证据支持骨代谢是一个内分泌器官,表现活跃,在细胞生物能疗法在中间代谢调节中扮演着重要的角色1,7]。协作信号网络为一个高效的生物合成代谢和分解代谢的状态之间的过渡;因此,骨细胞能够生存和生长环境中营养物质可用性不同。

实际上,生物合成需要大量外源性燃料吸收,可以转换为腺苷5的水解 - - - - - -三磷酸腺苷(ATP)体内来驱动所有细胞过程后(8]。燃料来源含有葡萄糖,游离脂肪酸,氨基酸是优良的基质生成ATP在细胞质和线粒体氧化磷酸化(9- - - - - -11]。他们消费和分解代谢会自动调整以匹配独特的能源需求在不同阶段覆盖增殖,分化,细胞凋亡,细胞内信号分子的选择作为燃料的检查点,存储,运输,和利用率12]。此外,外在因素也像糖皮质激素改变骨细胞的新陈代谢和生物燃料的行为结果(13]。

先前的研究支持,谷氨酰胺代谢作为管理节点参与许多生物过程,包括血管形成、癌症的进展,和免疫调节14- - - - - -16]。最近,谷氨酰胺在骨内稳态中得到了越来越多的浓度调节扩散,成骨细胞和脂肪细胞分化,免疫功能的细胞bmsc [17]。或者,生物能疗法的成骨细胞、骨细胞和甚至组织监管也直接或间接地通过谷氨酰胺代谢,是紧密相关的退行性骨质疏松症等疾病。从力学上看,是阐明WNT /β连环蛋白信号,哺乳动物雷帕霉素靶信号(mTOR),低氧诱导转录因子(低氧诱导因子),和其他一些信号通路参与了骨细胞代谢活动(18- - - - - -20.]。在本文中,我们回顾和更新的至关重要的监管角色bmsc的谷氨酰胺代谢BMSC-derived骨细胞和破骨细胞将提供一个骨破坏性疾病的新治疗的角度。

2。谷氨酰胺代谢

谷氨酰胺,不必要的氨基酸(NEAA)组成的碳(41.09%)、氢(6.90%)、氧(32.84%),和氮(19.17%),主要是由酶合成谷氨酰胺合成酶(GS)使用谷氨酸和氨(NH₃)作为源。最丰富的和灵活的氨基酸在体内,它代表了大约20%的总自由氨基酸血泊中,40%到60%的总氨基酸池在某些组织(21- - - - - -23]。谷氨酰胺是由谷氨酰胺酶水解铵离子(NH (gl)₄)和谷氨酸,后者随后转化为α酮戊二酸(α公斤)作为转氨作用或发生脱氨基作用[24]。然后,α公斤进入三羧酸循环(柠檬酸循环)来产生ATP生产烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)[25]。而不是替代燃料来源在三羧酸循环中,谷氨酰胺也用作构建基质蛋白质和核苷酸(26]。氮从谷氨酰胺转氨酶维护的实践程度的许多细胞中的氨基酸池,以超过50%的NEAAs起源于谷氨酰胺用于肿瘤细胞内蛋白质的合成在体外(27]。指出,癌症细胞,在柠檬酸循环酶突变,延胡索酸酯酶(跳频)和琥珀酸脱氢酶(SDH)、或电子传递链的复合物(等),如复杂的我和复杂的三世,可以促进谷氨酰胺的利用率。换句话说,柠檬酸循环、跳频、SDH等不必要的氨基酸参与其参与生产。例如,在通过细胞转运体,谷氨酰胺是由细胞质GLS1谷氨酸脱氨基,转让SLC25A11线粒体基质,并转换为α公斤。然后,α公斤是柠檬酸循环步骤直到草酰乙酸,然后转化为天冬氨酸,天冬氨酸转氨酶(GOT2)和出口进入细胞质,嘌呤和嘧啶生物合成的关键。之后,Asparate可能转化成氨羰丙氨酸和精氨酸。此外,在细胞质可以转化为精氨酸谷氨酸和脯氨酸28- - - - - -30.]。此外,谷氨酰胺也权力通过还原脂肪酸合成羧化作用[31日]。

谷氨酰胺代谢被汉斯·克雷布斯于1935年首次提出,那些报道,脊椎动物的大脑皮质和视网膜和兔子和豚鼠的肾脏可能合成谷氨酸为谷氨酰胺和水解谷氨酰谷氨酸铵(32]。发展随着时间的推移,多了解谷氨酰胺代谢在病理条件下的重要性。一些肿瘤细胞利用谷氨酰胺为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和碳脂质和核苷酸生物合成谷胱甘肽的生物合成以及氮,这是必不可少的在控制氧化应激和支持扩散(33,34]。此外,谷氨酰胺代谢也liver-to-pancreas转分化的关键,成熟脂肪细胞的炎症反应和免疫细胞功能(35- - - - - -37]。和谷氨酰胺代谢影响表观遗传状态以及基因组组织通过α公斤,最终改变了细胞分化的决定(38]。30多年前,Biltz等人首先报道一个活跃的消费和谷氨酰胺代谢在孤立的头顶和长骨头39];随后,谷氨酰胺的作用在骨骼吸引了越来越多的关注。

3所示。谷氨酰胺代谢综合

bmsc,称为nonhemopoietic多能间充质细胞,通常能够分化成成骨细胞,脂肪细胞,骨和软骨细胞,从而调节体内平衡40- - - - - -42]。最近,能量代谢包括葡萄糖代谢,谷氨酰胺代谢和脂肪酸在msc在各种情况下不断地报道(43- - - - - -45]。葡萄糖是主要的能源和碳源对哺乳动物细胞和被称为成骨细胞自1960年代初以来的主要营养成分(46]。相反的能量补充,有氧糖酵解与成骨细胞可能与柠檬酸分泌,它发挥了至关重要的作用在骨磷灰石纳米晶体的形成(47,48]。治疗策略,目标葡萄糖代谢往往适用于病人诊断为系统性疾病,如2型糖尿病和慢性肾脏疾病(49,50]。此外,Thrailkill等人建议用胰岛素治疗仅只是部分纠正高血糖和糖尿病骨表型twelve-week-old糖尿病老鼠,这意味着其他代谢的治疗目标是必需的(51]。从存储triacylglycerides或生成的脂肪酸,脂肪仓库和释放到循环,在线粒体退化在骨细胞ATP的生成,同时利用ATP生产数量是目前未知的(52]。类似于脂肪酸,氨基酸有助于氧化磷酸化的程度目前尚不清楚;然而,有越来越多的研究谷氨酰胺。谷氨酰胺葡萄糖后第二重要的监管机构施加的基本调制BMSC增殖,血统分配,成骨细胞规范,甚至免疫调节特性。

3.1。谷氨酰胺代谢BMSC扩散

关于细胞的增殖,鹰等人最初描述的重要性谷氨酰胺在细胞增殖在体外和精心MSC增殖所必需的53]。在海拉细胞同步,谷氨酰胺,以及葡萄糖,需要通过限制在中后期G1进展。和谷氨酰胺是唯一重要的基质进展通过S期细胞分裂,这也表明通过结合脉冲追踪LC-MS-based同位素追踪计算反褶积和代谢通量模型同步的细胞群(54,55]。从力学上看,谷氨酰胺通过限制在中后期G1报道进展以及退出S期细胞分裂开始效率很高(54]。指出谷氨酰胺可以提高表达的细胞周期蛋白D1和D3和调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)能够促进进入S期和p21表达下调表达,主要监管机构的周期检查点G1 / S (56]。和这种现象可能与gl有关,因为谷氨酰胺增加gl的活动和谷氨酸脱氢酶(GDH)通过mTOR / S6和MAPK通路在剂量依赖性的方式,最终促进了细胞增殖(57]。然而,具体机制目前尚不清楚。此外,人们通常认为谷氨酰胺为下游提供前体合成步骤,如DNA复制在S期和G2期脂质合成。和柠檬酸的大部分碳和氮的NEAAs源自退化谷氨酰胺在内皮细胞(15,58]。葡萄糖是主要的能源和碳源对哺乳动物细胞和被称为成骨细胞自1960年代初以来的主要营养素。更重要的是,谷氨酰胺还提供了少量的能量,自glutamine-consuming酶是主要存在于线粒体和远离主需要ATP。此外,圆锥形石垒的小组发现,BMSC扩散和殖民地扩张在很大程度上与氨基酸transaminase-dependentα公斤生产,这可以部分解释的负面影响减少BMSC扩散(gl活动17]。然而,其他氨基酸生物合成的贡献来自谷氨酰胺代谢BMSC扩散尚未明确的(33,59]。肿瘤细胞的其他组织,谷氨酰胺满足这些细胞的生物合成和生物能量学要求通过anaplerotic进入三羧酸循环和还原羧化作用,从而调节细胞生存和增殖60,61年]。相比之下,骨祖细胞的增殖率似乎不那么重要的联系与glutamine-dependent还原羧化作用或柠檬酸循环回补,提出独特的角色谷氨酰胺代谢在不同类型的细胞(19]。

3.2。谷氨酰胺代谢BMSC分化

成骨和脂肪细胞的分化是关键的排列bmsc的骨骼发展的承诺。bmsc消费和大量的谷氨酰胺代谢进行分化成脂肪细胞的成骨细胞而不是血统。作为bmsc向成骨细胞分化,谷氨酰胺代谢提供ATP通过三羧酸循环和拒绝对柠檬酸的贡献(17]。此外,一个集成的机制glutamine-dependent模式涉及BMSC分化期间满足能量和合成的要求(见图1)。

3.2.1之上。gl

线粒体是一个关键的地方,涉及到很多复杂的代谢反应(62年]。gl异化谷氨酰胺成谷氨酸α公斤,补充回补的柠檬酸中间体维持线粒体活动和提供活跃的生物合成的代谢中间体骨(63年]。实验证据表明gl的目标酶谷氨酰胺代谢影响了bmsc的分化。通过删除基因抑制谷氨酰胺代谢gl在bmsc导致减少整体骨的成骨细胞的数量和功能信息,因此导致骨量减少相对于野生型的同胞(17]。另外,microrna作为一种重要的监管机构能够在骨骼内稳态建立一个复杂的电路由不同的基因相互作用[64年]。最近证据报道,microrna - 206参加BMSC生物能源直接跳跃到3 - - - - - -翻译区(3 - - - - - -UTR) gl的信使rna,它抑制了gl表达式和谷氨酰胺代谢,最终抑制bmsc的成骨分化65年]。

3.2.2。mTOR

mTOR传感器的生长因子的激活增加骨宽度和质量由于hyperproliferated MSC但减少骨长度和矿物质内容由于有缺陷的MSC分化66年]。机械化,mTOR的核心目标是内在控制骨细胞集各种分子与谷氨酰胺代谢BMSC分化有关。先前的研究表明WNT信号影响成骨细胞的生物学行为通过增强细胞数量和蛋白质合成活动(67年]。重要的是,以满足增加的精力充沛和合成需要,合成代谢机制直接回应WNT信号bmsc的成骨细胞分化的影响。WNT信号针对哺乳动物雷帕霉素靶complex1 (mTORC1)刺激谷氨酰胺进入三羧酸循环,随后它降低细胞内谷氨酰胺水平。然后,一般控制nonderepressible 2-mediated (GCN2-mediated)综合应激反应(ISR)通路引起由于WNT-induced减少谷氨酰胺,这刺激了基因的表达,负责氨基酸运输、tRNA氨酰化,和蛋白质折叠68年]。以前的研究也表明mTORC1激活谷氨酸刺激α公斤转换通过激活国民幸福指数,从而促进肿瘤细胞增殖(69年]。mTOR的激活信号通路刺激通过高尔基体膜蛋白1 (GOLM1)过度bmsc的同情,在癌细胞,行为抑制成骨分化的bmsc由于国民幸福指数的增加活动和谷氨酰胺α公斤转换。(20.]。

3.2.3。犯错α

Estrogen-related受体α(犯错α核激素受体),一个孤儿,能够调节相关基因的转录。以前的研究报道,犯错α积极规范adipocytic chondrocytic分化的msc在Runx2表现双对成骨细胞分化的影响,和/或WNT-target方式(70年]。最近,bmsc的与年龄相关的限制被报告为一个重要的因素在骨退行性进展,因为拒绝成骨的能力和血统的分配不平衡71年,72年]。和犯错的动态表达模式α与时代紧密相关的BMSC成骨细胞分化。一项研究显示,犯错α老老鼠表达明显降低,符合恶化成骨的能力与年龄(73年]。此外,犯错α在age-prevalent骨关节炎和类风湿性关节炎等疾病特异表达(74年,75年]。在细胞水平,就一定会犯错误α达到峰值蛋白质表达水平在早期阶段的成骨细胞分化和拒绝在成矿阶段而mRNA水平保持稳定。它实际上认为犯错的支持α是灭活后成骨细胞成熟,调节成骨细胞分化是有时限的方式(76年]。然而,精确的分子机制尚不清楚。线粒体功能失调是衰老的一个常见特性,和coactivation犯错α与proliferator-activated受体γ共激活剂1 -α(PGC-1α)调节线粒体生物起源通过脂肪酸氧化和能量消耗与ROS (77年,78年]。通过绑定到它的启动子,犯错α直接监管gl表达,导致线粒体Gln-dependent回补三羧酸循环的关键和核苷酸和蛋白质的生物合成。老龄化的负面影响在这个犯错α/ gl信号通路,并修复错误α和gl表达可以部分恢复骨髓间充质抗骨质疏松(成骨的能力73年]。此外,合成主调节器mTOR调制犯错α/ gl信号通过影响犯错α转录活性,这可能是体内的靶向治疗骨质疏松(73年]。

3.2.4。ROS

活性氧(ROS)生成的氧化代谢中间体等,通常是在线粒体中产生超氧化物的形式(79年]。在线粒体呼吸链复合物的活性氧的主要生产基地,特别是配合物我和III。除此之外,许多其他蛋白质如丙酮酸脱氢酶(PDH)和电子转移黄素蛋白(ETF)也是(ROS生产商80年]。ROS不仅分化的结果,也是通路调控干细胞分化的关键组件(81年]。他们正是监管,防止氧化损伤的细胞在正常情况下;ROS升高与年龄据报道破坏bmsc血统分配,促进脂肪生成和显示了骨(82年,83年]。一个潜在的机制可能是有毒的积累α公斤下过度氧化代谢。PDH的活动增加,线粒体膜电位与转换(MMP)柠檬酸循环最有可能增强的丙酮酸进入线粒体,从而积累有毒代谢物(84年]。然后,它导致核质空泡形成和染色质凝结,显然阻止成骨、脂肪细胞的分化。同时,伴随DNA损伤,抑制组蛋白H3 (Lys27)乙酰化作用,并增加HIF-1α退化导致的死亡bmsc [84年]。此外,另一项研究报道,增加谷胱甘肽谷氨酰胺是重要的内容,以抵消ROS的不利影响成骨细胞的命运(17]。另外,相比之下,ROS的积极作用,谷氨酰胺是少bmsc的首席在脂肪细胞的分化。mitochondrial-generated ROS增强脂肪细胞的分化mTORC1-dependent模式,这就可以解释这一现象,无论是谷氨酰胺消费还是gl活动改变脂肪细胞的分化过程中相对于未分化的bmsc [85年,86年]。

3.3。谷氨酰胺代谢bmsc近年来

除了自我更新和multilineage分化特性,msc已知发挥粘附分子表达和分泌的免疫抑制调制有效因素如细胞因子,趋化因子,生长因子(87年- - - - - -89年]。研究对谷氨酰胺代谢在近几十年来也促使免疫系统在适应性免疫识别的监管作用,先天免疫,包括淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞以及一系列细胞因子(90年- - - - - -92年]。在bmsc,谷氨酰胺的浓度相关的免疫学特性。高剂量的谷氨酰胺的增强显示bmsc通过影响炎性细胞因子的免疫抑制特性,显示像interleukin-1促炎细胞因子水平降低β(il - 1β)和il - 6和增加抗炎细胞因子il - 10的水平,和转化生长因子-β(TGF -β)[93年]。从力学上看,不同的促炎细胞因子的生产可能与磷酸化核转录因子的表达kappa-B (NF -κB)和高水平的信号传感器和催化剂(STAT-3)在综合控制细胞因子的生产(94年]。此外,il - 10是至关重要的在谷氨酰胺浓度,抑制免疫反应的激活NF -κB,从而调节细胞因子的生产。同时,il - 10和STAT-3增加与谷氨酰胺bmsc,这可能解释说,il - 10被STAT-3介导的抗炎作用,il - 10也报道,反过来促进STAT-3减少大量的促炎细胞因子(95年,96年]。此外,淋巴细胞和巨噬细胞的增殖抑制与bmsc cocultured谷氨酰胺培养基时,跟着增加生产il - 10的97年]。增加il - 10可能归因于的变换巨噬细胞抗炎M2表型的诱导msc (98年),而BMSC-mediated谷氨酰胺免疫调节的确切机制尚不清楚。

4所示。谷氨酰胺代谢在成骨细胞

特征作为主要的能力的细胞,成骨细胞负责产生大量的胶原蛋白我富裕骨基质矿化和胞外酶控制矩阵。他们遵循及时编程步骤和表达特定基因的控制下proosteogenic通路。WNT信号通路促进承诺至关重要对骨的/ chondroprogenitor bmsc,尤其是在成骨细胞分化的早期步骤(99年]。建议WNT信号直接重组细胞代谢在成骨细胞谱系细胞通过刺激有氧糖酵解,谷氨酰胺分解代谢和脂肪酸氧化67年]。此外,谷氨酰胺分解代谢已被确定为一个重要监管一步满足能量和合成要求与WNT-induced骨合成代谢的不成熟的成骨细胞。

圆锥形石垒等人报道,谷氨酰胺是能源和蛋白质翻译变阻器是对成骨细胞分化[68年),而受损的成骨细胞分化与年龄bmsc与下降可能与谷氨酰胺消费(73年]。与此同时,布朗等人的支持,谷氨酰胺显著提高成骨细胞生存能力和增强葡萄糖的利用人类osteoblast-like细胞系和鼠标颅顶的成骨细胞,和更高水平的骨钙素的表达有利于基质矿化(One hundred.]。此外,考虑到谷氨酰胺直接刺激成纤维细胞胶原蛋白type1a1转录,谷氨酰胺在成骨细胞矿化的实践文化可能是由于影响胶原蛋白表达(101年]。然而,它仍然是未知的谷氨酰胺是否需要回补生理骨形成成骨细胞活动由于缺乏系统的分析在成骨细胞gl损耗(102年]。

5。谷氨酰胺代谢在软骨细胞

承诺的bmsc chondrogenic家族是一个重大事件发起的软骨内骨化bmsc首先产生不成熟的软骨细胞和软骨原基。综合信号在生长因子和细胞外基质成分含有胶原蛋白,蛋白聚糖、葡糖氨基葡聚糖(笑话),和蛋白酶调节软骨细胞协同促进软骨内成骨的进步性改变和骨形成103年]。谷氨酰胺最初显示维持粘多糖和蛋白质合成细胞外基质代谢的碳和氮提供者软骨细胞(104年]。针对特殊股骨头软骨的环境,人们普遍以为,在软骨细胞缺氧和缺氧监管的成熟细胞的能量状态105年]。然而,过度缺氧环境对软骨细胞是有害的,之后通常是减少利用谷氨酰胺,谷胱甘肽含量下降,这可能是由于下调mitochondria1功能和抑制氧化脱氨基作用[105年]。HIF-1α在低氧微环境是一种蛋白质表达,表达HIF-1高吗α软骨细胞在缺氧条件下的必要性生存在一个内在机制(106年,107年]。作为HIF-1α介导的调节表达GLS1,谷氨酰胺的通量α公斤是有利于增强α-KG-dependent脯氨酸和赖氨酸羟基化的胶原蛋白,这是有利于增加骨量赋予软骨基质的抗protease-mediated退化(108年]。在某些病理情况下,谷氨酰胺也表现出对软骨细胞的保护作用。例如,谷氨酰胺调节软骨细胞中谷胱甘肽浓度,保护细胞免受损伤手术或传染性条件(109年,110年]。在压力条件下,谷氨酰胺对chondroprotective效应增强热休克蛋白70 (HSP70)的表达,减少软骨细胞的凋亡来防止软骨退变的进展(111年]。重要的是,两个能量依赖性合成代谢过程协同调节软骨细胞的生物学行为。glucose-mediated的失衡在软骨细胞胶原合成和glutamine-mediated增加骨量减少会导致骨骼发育不良(108年]。

6。谷氨酰胺代谢在破骨细胞

维持骨骼结构和强度、稳态平衡新骨形成和旧的或损坏的骨吸收是必需的。破骨细胞是从造血血统主要降解骨基质和解放钙和磷酸盐,最终表现出监管骨量以及质量(112年]。建议谷酰胺对早期阶段有显著影响破骨细胞的分化和成熟阶段(113年]。吸收后通过SLC1A5 Na⁺端依赖转运谷酰胺(114年- - - - - -116年),破骨细胞转换谷氨酸和谷氨酰胺α公斤,这是重要的作为一个anaplerotic衬底在破骨细胞分化117年]。此外,谷氨酰胺是一种重要的燃料收购微活动在成熟,多核破骨细胞(113年]。Morten等人报道,缺氧刺激破骨细胞中谷氨酰胺的消费,这是类似于SK-N-SH神经母细胞瘤和肺腺癌A549细胞(118年,119年]。增加谷氨酰胺吸收可能主要为生物合成谷氨酰胺撤军既没有影响ATP生产(61年]。

7所示。谷氨酰胺在骨骼疾病治疗的治疗潜力

能量代谢获得改善注意力在过去几十年的规定交付和利用整个身体,营养和代谢不灵活性与各种病理过程(120年]。在最新的临床试验,大量的研究已经产生的影响,阐明改进的谷氨酰胺治疗引起的不良反应和潜在应用诊断(见表1)。此外,谷氨酰胺是重要的能源生产和氧化还原骨内稳态的动态平衡,这可能是一个潜在的战略在骨质疏松症等骨骼疾病和骨关节炎。

7.1。骨质疏松症

骨质疏松症,主要发生在绝经后妇女和老人集团的特点是低骨量和骨微体系结构的恶化最终表现增加断裂敏感性[151年]。以前的研究报道与谷氨酰胺代谢的变化在骨质疏松症可以打破成骨的之间的平衡和脂肪细胞分化的bmsc通过谷氨酰胺代谢中的关键酶破坏或线粒体代谢恶化[73年,84年]。早期合成代谢疗法与谷氨酰胺可能是一个好方法来治疗骨质疏松症的病因。补充谷氨酰胺(谷酰胺/ L-alanyl解决方案(2.0毫升/公斤)通过尾静脉在第一个7 d指出获得更快、更普通初级愈伤组织和软骨骨痂的造诣在标准化的白化病老鼠正氮平衡,在骨质疏松骨折患者的治疗仪器(152年]。然而,影响小的条件下提高骨折愈合质量的压力,只有表现出一些影响愈合的速度(152年]。实际上,谷氨酰胺前体一直探索适用于治疗骨质疏松症的动物模型。2-Oxoglutarate (2-Ox),谷氨酸盐的前体,确定了促进松质骨的厚度,生长板和关节软骨fundectomy-induced osteopenic骨(153年]。它也应用于糖皮质激素引起的骨质疏松症治疗早产儿炎症和自身免疫性疾病,提高生长激素水平和骨钙素浓度和保存骨小梁的微体系结构154年]。

7.2。骨关节炎

骨关节炎,表现为变性关节软骨和软骨下骨的病态,通常诊断疼痛的症状,关节僵硬,和残疾(155年]。在骨关节炎患者中,炎性细胞因子和活性氧诱导nonphysiological机械负荷和热应力通过不正常的关节运动,最终导致病理进展。软骨细胞的治疗与谷氨酰胺保护细胞免受热应力和NO-induced细胞凋亡,从而防止骨关节炎(111年]。藤田等人表示,热刺激和谷氨酰胺可以刺激大鼠关节软骨中HSP70的表达在活的有机体内,这可能是参与抑制骨性关节炎的进展(156年]。干细胞疗法是一种潜在的方法对骨关节炎,研究干细胞的细胞代谢导致细胞治疗的应用。Stegen等人建议HIF-1α介导转化的谷胱甘肽合成谷氨酰胺是有利于维护氧化还原内稳态下氧化或营养压力,因此施加有益的影响细胞的生存(19]。脂肪间充质干细胞的移植(Ad-MSCs) 1毫升的杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)注入骨关节炎关节缺损区域的兔子,和整体治疗的实验膝盖优越的对照组相比,刚收到1毫升的DMEM,在2毫米谷酰胺是包括(157年]。此外,当涉及到骨关节炎病人TKA,补充的组合β羟基-β甲基丁酸、精氨酸、谷酰胺(HMB /参数/ Gln)在术后复苏可能抑制肌肉力量的损失(150年]。

8。结论

最近的证据表明,谷氨酰胺是骨内稳态的关键调节器通过支持能源替代碳源通过三羧酸循环和提供前体蛋白质和核酸的合成。在细胞水平上,谷氨酰胺代谢调节骨细胞的生物能源,包括bmsc,成骨细胞、软骨细胞、破骨细胞,从而影响其功能的增殖,分化和矿化。谷氨酰胺代谢异常与临床相关疾病如骨质疏松和骨关节炎和预期提供治疗的新指导方针。在骨骼组织,一个集成的监管网络,谷氨酰胺作为目标参与BMSC分化,而下游效应器的谷氨酰胺代谢的研究是目前研究很少。因此,谷氨酰胺在骨内稳态机制可能是多方面的和额外的基本调查是毋庸置疑的。谷氨酰胺代谢多样化影响其他细胞或组织,例如,它影响了细胞分化的表观遗传调控胚胎干细胞(158年];然而,它在骨细胞尚未阐明。另外,补充谷氨酰胺已经应用在一些系统性疾病治疗,预计恢复损伤骨质疏松和骨关节炎。实际上,谷氨酰胺在骨骼疾病治疗的目标是鲜为人知的。因此,需要更多的基础和临床研究来深入探讨谷氨酰胺代谢的作用在调节骨内稳态,并提供一个骨骼疾病临床治疗的新策略。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

道周和杨(同样起到了推波助澜的作用。

确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委,81600842,81621062,81520108009)和四川大学的创新火花项目(2018 scuh0056)。

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