氨基Acid-Mediated新陈代谢:一个新的权力来影响干细胞的性质

文摘

自我更新和分化潜能的干细胞是依赖于氨基酸(AA)的新陈代谢。我们回顾文献上的代谢偏好癌症和癌干细胞。AA新陈代谢的平衡是负责维护癌干细胞的功能,和改变原子吸收光谱法的水平可以影响癌症干细胞的恶性生物学行为。原子吸收光谱法被认为是参与新陈代谢和营养发挥重要作用在维护正常干细胞的活性与肿瘤干细胞的治疗效果。针对AA新陈代谢帮助抑制癌症干细胞具备干细胞和重建正常干细胞的功能。本文总结了AA的代谢特点和调控通路在不同的干细胞,不仅从营养的角度来看,也从基因的角度来看,已报告在最近五年。此外,我们简要调查新的治疗方法,可以帮助消除癌症干细胞通过利用营养不足。理解AA吸收特征可以帮助研究人员定义AA的偏好不同干细胞,使临床医生及时干预措施专门针对细胞的行为。

1。介绍

干细胞是低分化细胞自我更新能力和可分为癌症干细胞(二者)和正常干细胞根据其细胞增殖能力和成多能,多功能,monopotent干细胞根据其分化潜能。多能干细胞,如胚胎干细胞(ESCs),分化成各种类型的组织细胞,这种分化过程的稳定性维持人体的正常生长和发育。二者有无限的增殖能力和复发密切相关,转移和肿瘤的耐药性;一些二者诱发肿瘤发生[1,2]。

因为他们有很高的异质性,消除二者可能代表一个永久治愈癌症3- - - - - -5]。肿瘤组织包括内皮细胞、基质成纤维细胞、免疫细胞,恶性肿瘤细胞;这些细胞是肿瘤微环境的干部(时差)。癌细胞遇到许多挑战,从而调整其代谢特性[颜料6]。二者一个复杂的时间提供了一个独特的利基。越来越多的证据表明,正常的干细胞小生境改变患者的血液肿瘤,肿瘤领域促进恶性肿瘤和抑制正常的血细胞发育在这样的病人7]。二者改变时间,相邻的成纤维细胞转化成癌症相关的成纤维细胞(CAF)和战乱国家可以激活CSC增长代谢物(如乳酸、酮体和谷氨酰胺)(8- - - - - -10]。缺氧和营养不足导致乳酸的堆积,酸化碰头;这个保护二者从免疫识别11,12]。在慢性酸中毒情况下,肿瘤优先谷氨酸盐摄入量(13]。在缺氧条件下,肿瘤细胞强烈表达低氧诱导因子1α(HIF-1α通过去分化)并返回一个干细胞表型(14,15]。当在低氧条件下培养,诱导多能干细胞(万能)改变他们的基因表达与二者的表型;这提供了添加支持这个理论(16]。缺氧促进细胞生存和诱发epithelial-mesenchymal过渡(EMT) [17]。EMT-related因素,包括HIF-1α、WNT和蜗牛,调节细胞新陈代谢,EMT-related代谢物谷氨酰胺、谷氨酸、丙氨酸和高乳酸浓度与贫穷有关生存和高转移性乳腺癌患者的潜力[18,19]。intraniche代谢相声有助于生产适应性表型的肿瘤细胞(6]。因此,它是至关重要的解释代谢特征在不同的干细胞利基市场。

我们关注的重要性氨基酸(AA)新陈代谢干细胞的特性。本文阐述了二者AA新陈代谢的功能,正常的干细胞。定义不同类型的细胞的代谢特征可能会增加癌症治疗的特异性。

1.1。AA代谢二者

癌症细胞的状态可以通过代谢重构而重新编程去分化能力的诱导干细胞表型是维护20.- - - - - -22]。此功能分化的体细胞之间的切换和干细胞状态被称为细胞可塑性(23]。当执行肿瘤治疗,基因组不稳定性和microenvironment-driven选择支持肿瘤异质性和使开发耐药细胞具有干细胞特性的细胞可塑性(24]。一些细胞信号,如WNT /β连环蛋白、切口、NF -κB, JAK / STAT,促进这样的表型可塑性。一些细胞因子,如血管内皮生长因子和表皮生长因子,是呈正相关的重组干细胞属性(25- - - - - -27]。二者的行为一定程度上取决于市场稳定;缺氧和酸中毒导致变化的利基时间(15,24,28]。细胞外基质干细胞利基是一个动态的时间,这是由组件,如营养和分子。一个不稳定的细胞外基质导致干细胞的异常行为28- - - - - -30.]。除了缺氧和酸中毒、原子吸收光谱法是主要贡献者细胞生存在一个利基市场,尤其是二者。最近的许多研究表明,原子吸收光谱法调节癌症细胞的功能(AAs) [19- - - - - -21]。细胞外的自由原子吸收影响肿瘤细胞的恶性生物学行为通过细胞代谢,和理解二者的代谢特点可以帮助研究人员试图消除它们。

1.1.1。AA新陈代谢和CSC-Related表型属性

谷氨酰胺是最丰富的和广泛使用的人体中AA。谷氨酰胺和身体合成谷氨酰胺本身,因此称为不必要的AA。水解成谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺酶和其他代谢产物。因为肿瘤代谢组学的发现,越来越多的证据表明,肿瘤细胞生长高度依赖谷氨酰胺(31日- - - - - -33]。这是否依赖源自干细胞在肿瘤细胞尚不清楚,因此学者们描述二者的谷氨酰胺代谢的调节。摩尼et al。34]证明了epithelial-mesenchymal过渡(EMT)赋予肿瘤细胞自我更新能力和促进CSC生产。所以,我们的问题是否有差异之间的氨基酸代谢EMT-related上皮细胞癌,癌症干细胞。Aguilar et al。35)进行了代谢组学的比较两种前列腺癌细胞lines-PC-3M和PC-3S。PC-3M具备干细胞丰富的表型,但PC-3S并不富裕。他们发现PC-3M有更高水平的谷氨酰胺代谢和更高的比PC-3S谷氨酰胺酶的表达。在干细胞Warburg效应强,Warburg效应的强度负相关的细胞分化程度(36]。高架谷氨酰胺代谢可以损害造成的损害Warburg效应产生的酸性物质,这保护是通过谷胱甘肽合成、NADPH生产和体内平衡pH值(37,38]。尽管谷氨酰胺在不同的肿瘤组织中起着至关重要的作用[39,40),肿瘤干细胞的特性在各种类型的组织仍有待探讨。Tardito et al。41)表明,神经胶质瘤干细胞增殖抑制谷氨酰胺的缺席,而增加谷氨酰胺合成酶的活性使肿瘤干细胞生长在谷氨酰胺饥饿。通过体内和体外实验,Kamarajan et al。42]表明谷氨酰胺酶的表达1 (GLS1)和乙醛脱氢酶(ALDH)二者的主要和头部和颈部转移癌组织是高。GLS1 gl同工酶,其中有两个subtypes-kidney谷氨酰胺酶(KGA)和谷氨酰胺酶C (GAC)。这些亚型不同癌症中高度表达,针对谷氨酰胺酶1 (KGA和GAC)减少具备干细胞表型被发现在体外和体内致瘤性通过活性氧(ROS) / Wnt /β连环蛋白信号通路(43- - - - - -45]。取得越来越多的证据,ALDH有助于维持干细胞特性,和ALDH也被认为具备干细胞干细胞标记命名为标记(46]。因此,谷氨酰胺酶维持体外CSC具备干细胞表型和体内肿瘤发生。头部和颈部二者(CD44高/ ALDH)谷氨酰胺酶和谷氨酸水平高于CD44低/ ALDH低细胞,更可能是球形。此外,谷氨酰胺指导CD44低/ ALDH低细胞具备干细胞进入细胞。谷氨酰胺酶促进ALDH表达的转录和翻译,glutaminolysis调节肿瘤发生和CSC代谢通过调节ALDH的表情。这些发现表明,谷氨酸是一个潜在的标志癌症代谢和肿瘤的诊断提供了新的理论依据。在此基础上,辽et al。47)进一步表明谷氨酰胺具备干细胞维持干细胞的机制和使用L-asparaginase模拟细胞内谷氨酰胺撤军的状态。他们发现谷氨酰胺剥夺增加细胞内ROS水平,会使β连环蛋白信号通路。上面的内容(见图1)说明了谷氨酰胺对二者的影响。最近,胱氨酸/谷氨酸转运体xCT成为研究的热点;xCT SLC7A11编码。Polewski et al。48)证实,胱氨酸/谷氨酸转运体系统(SLC7A11)是调节在神经胶质瘤,具备干细胞和SLC7A11超表达的增强了神经胶质瘤干细胞的表型(见图1)。针对SLC7A11结合化疗药物可以减少癌症的抵抗和复发的可能性和提高胶质母细胞瘤(GBM)患者的生存。金等。49)显示一个新的机制,二甲双胍抑制二者通过谷氨酰胺代谢途径。金等人使用两种类型的结肠癌细胞(SW620和HT29)作为实验模型,并发现SW620耐二甲双胍,而HT29二甲双胍是敏感。研究已经证实,ASCT2更高度表达SW620-derived二者与HT29相比,和敲打出ASCT2或抑制谷氨酰胺可以增强抑制性二甲双胍对二者的影响(见图1)。二甲双胍可以被克服的阻力通过抑制谷氨酰胺代谢途径。王等人。40]表明谷氨酰胺转运体2 (ASCT2)是前列腺癌组织中高度表达,和抑制ASCT2的表达在前列腺癌可以减少谷氨酰胺吸收,E2F细胞周期通路的差别导致对这些蛋白质和mTORC1通路抑制,从而抑制前列腺癌细胞的生长。因此,我们质疑的高表达ASCT2前列腺二者密切相关,旨在获得前列腺CSC代谢治疗的新概念。近年来,支链AA转氨酶1 (BCAT1)被发现参与神经胶质瘤的进展,卵巢癌,肝癌,乳腺癌和白血病(50- - - - - -54),但在二者少。Raffel et al。55)进行蛋白质组学分析的干细胞和nonstem急性髓系白血病(AML)细胞,发现BCAT1显著高表达干细胞(见图1)。针对BCAT1将成为新的目标在白血病干细胞疗法。

文献回顾表明提出必要的谷氨酸盐的存在对干细胞的影响特征。关于其他AAs,磷酸甘油酸盐脱氢酶(PHGDH)是一种用于丝氨酸合成、代谢酶和超表达PHGDH有关乳腺癌患者的死亡率(56]。近年来,研究人员已经证明,高PHGDH表达乳腺癌二者导致维持细胞增殖和转移能力通过氧化还原体内平衡的维护(57]。Samanta和西门58)表明,PHGDH重组细胞糖酵解代谢和抑制氧化磷酸化。更积极的丝氨酸合成途径帮助缺氧肿瘤干细胞适应缺氧对细胞的生存。犬尿氨酸(Kyn)通路的主要方向是色氨酸代谢和免疫逃逸的重要机制;的免疫抑制效应Kyn通路主要归因于色氨酸水平降低(59]。两个主要病原反应酶色氨酸代谢、indoleamine-2 3-dioxygenase (IDO)和tryptophan-2 3-dioxygenase,强烈的表达在肿瘤和与癌症患者的不良预后相关60- - - - - -63年]。色氨酸代谢异常增加酶活性导致色氨酸水平的消耗时间。最近的研究表明,色氨酸枯竭和缺氧保护二者的表现型OCT4转录诱导增强;因此,各种色氨酸衍生品可以用来抑制二者(64年)(见图1)。

谷氨酰胺促进二者的扩散和维护具备干细胞表型。谷氨酰胺酶1 (GLS1)二者中高度表达,促进了乙醛脱氢酶(ALDH)的表达;其超表达诱导谷氨酰胺代谢。BCAT1促进HSC增殖和生存通过氨基酸平衡的维护。SLC7A11胱氨酸/谷氨酸转运体功能,还具备干细胞高度表达,增强了神经胶质瘤干细胞的表型(gsc)。磷酸甘油酸酯脱氢酶(PHGDH)提升丝氨酸合成和维持细胞增殖和转移能力通过氧化还原体内平衡的维护。色氨酸损耗保存CSC通过诱导增强OCT4转录表型。

1.1.2。AA新陈代谢和CSC-Related新的治疗模式

代谢药物用于治疗肿瘤的基础上不同的物质的表达在肿瘤细胞和正常组织;他们主要目标特定的AA或饮食或药物干预的主要代谢酶。越来越多的研究调查AA新陈代谢的影响肿瘤干细胞表型的规定,针对AA代谢通路将在癌症治疗研究成为热门话题。虽然AA代谢途径对二者的性质有强烈影响,有限的研究评估肿瘤的治疗目标AA代谢通路。在这里,我们总结了一些潜在的治疗模式(图2)。

针对二者膜转运蛋白的功能是一个潜在的新的治疗策略。体内和体外实验表明,药理删除胱氨酸/谷氨酸转运体xCT导致雌激素受体阳性乳腺癌细胞和AA饥饿抑制这些细胞的增殖(65年]。放线菌素D已被确定为一个潜在的抗肿瘤剂,显著抑制肝脏二者的活动而不影响正常的肝细胞;对二者结果的抑制作用的抑制xCT表达式和CD133合成[66年]。此外,xCT抑制剂、柳氮磺胺吡啶、导致谷胱甘肽合成的障碍和诱导活性氧生成,从而引发氧化损伤在头颈部鳞状细胞癌(67年]。肿瘤细胞具有很强的耐药性,迫切需要新的药物,如小分子抑制剂治疗肿瘤。nct - 503分子抑制剂针对PHGDH,发挥抗肿瘤效应的提高埃罗替尼在肺癌的化疗敏感性68年]。cb - 839, gl抑制剂,抑制AML细胞的生长,减少谷氨酸(Gln的转化率69年]。Notch信号促进肿瘤发生和癌细胞中也起着至关重要的作用70年,71年]。值得注意的是,Kahlert et al。72年]证明了切口抑制剂MRK003 GBM细胞中有不同的角色和U87NS神经胶质瘤干细胞(GSC)领域。在GBM细胞、谷氨酸和谷氨酰胺水平降低,但在U87NS gsc,苏氨酸和乳酸含量显著增加。文献没有提到如何苏氨酸代谢调节肿瘤干细胞的功能。上述代理可能成为有效的抗肿瘤药物目标二者的AA代谢通路。此外,许多研究把重点放在了被罩抑制剂靶向肿瘤,但很少有研究探讨被罩抑制剂的抗肿瘤效应是否来源于anti-CSCs。

放线菌素D (ActD)、柳氮磺胺吡啶xCT目标,目标和cb - 839 gl减少谷氨酸的合成。nct - 503目标PHGDH减少丝氨酸合成。MRK003切口引起苏氨酸水平的目标。

1.2。AA代谢正常的干细胞

1.2.1。胚胎干细胞和诱导多能干细胞

ESCs是典型的多能干细胞形成完整个体的潜力。ESCs的代谢特征的研究已经对再生医学的发展至关重要。由于道德的限制,很少有研究调查人类的ESCs(为);相反,鼠标的ESCs(制)或诱导多能干细胞(万能)工作。ESCs则是类似的。2006年,高桥和山中(73年]病毒载体用于传输四个转录因子(OCT4、SOX2 KLF4,和原癌基因)受体细胞维持具备干细胞表型的过程称为细胞重新编程。由于万能和ESCs的类似的功能,许多研究人员规避ESCs的伦理争议在通过研究则相反。然而,在研究万能,有一个较低的诱导率和致癌的风险。

近年来,研究人员发现,一些原子吸收光谱法是维持干细胞多能性的高度敏感和分化能力。因此,干细胞的AA代谢特征可以用来提高万能的诱导速度和应用程序安全性。自1998年以来,研究人员发现,干细胞标记物的表达(原癌基因,oct4)是减少当细胞培养在杜尔贝科的修改鹰媒介缺乏苏氨酸。随后,AA代谢的调节对胚胎发育的影响被发现(74年]。当苏氨酸的补给,制的增殖能力恢复通过激活一种蛋白激酶,兵,P38,物/ SAPK, mTOR [75年,76年]。在最近的一项研究中,陈和王77年)表明,苏氨酸参与维护公司的多能性的表观遗传调控。苏氨酸脱氢酶(TDH),将苏氨酸转化为甘氨酸(单碳代谢)和乙酰辅酶a(用于能源生产),明显制的生存所必需的。苏氨酸枯竭和TDH抑制导致的H3K4me2水平显著下降。脱甲基组蛋白H3的赖氨酸4 (H3K4me3)是消费的结果细胞S-adenosyl甲硫氨酸(SAM)。H3K4me3取决于细胞山姆的消费。因此,苏氨酸和蛋氨酸,用作供体分子组蛋白甲基化,为其生长和分化的至关重要。此外,基于本研究[77年),Shyh-Chang et al。78年)发现,将甘氨酸和丙酮酸在中阻止threonine-starvation-induced制的死亡(见图3),说明ESCs的苏氨酸代谢。Shiraki和Kume报道,为,则需要大量的蛋氨酸(满足)和Met-metabolizing高水平表达的酶。认识不足导致迅速减少细胞内山姆和SAM-regulated通过支持DNA和组蛋白的甲基基因表达。山姆的减少引发p53信号,减少Nanog多能性标记的表达,区别为,则为三个胚芽层(79年]。然而,当剥夺了很长一段时期,细胞凋亡(见图3)。

Kilberg et al。75年)全面证明公司的自我更新和分化依赖于脯氨酸代谢,和过度的甘氨酸水平可以阻止proline-induced干细胞分化。研究人员还发现,L-proline可以诱导ESC转型为间充质干细胞在基因改造和H3K9 H3K36发生甲基化(80年]。他和其他人丰富ESCs AA的规定(81年),证实,精氨酸和脯氨酸损耗可以损害为多能性,多能性的差别,表明对这些是由于减少Nanog和Oct4表达式(见图3),说明脯氨酸、精氨酸、甘氨酸制。他等。81年)报道,剥夺他们的甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸能表达下调Nanog表情第一次但提高内胚层的分化潜能。根据双重剥夺蛋氨酸和半胱氨酸,hESC H9的自我更新能力会降低。这些研究为人类胚胎发展和ESC研究提供一个参考。

苏氨酸通过新陈代谢由TDH甘氨酸促进细胞存活,但过度通过阻断脯氨酸甘氨酸抑制细胞分化。苏氨酸输入维护的属性包括具备干细胞表型和多能性干细胞通过上调H3K4me2原癌基因和Oct4表达式。苏氨酸诱导细胞增殖通过激活信号通路(P38, AKT, ERK mTOR,物。增加脯氨酸中促进了老鼠胚胎干细胞的分化为间充质干细胞。双重消耗的精氨酸和脯氨酸减少Nanog的表达和Oct4在人类胚胎干细胞。蛋氨酸剥夺减少Nanog通过激活P53表达信号通路。

1.2.2。造血干细胞

造血干细胞(hsc)最初的血液细胞,有可能分化成各种血细胞,被视为典型的多功能干细胞,扮演一个关键的角色在维持血液成分的稳定性。目前,肝星状细胞是主要用于治疗白血病骨髓移植。然而,这样的移植免疫排斥和代谢紊乱等造成困难。

AA代谢的失衡会影响肝星状细胞增殖和生存的体内,对他们是有害的。接下来,威尔金森等人。82年)采用代谢组学确认支链的平衡AAs (BCAAs)帮助维持造血干细胞增殖和细胞存活。肝星状细胞是敏感BCAA的水平,特别是脯氨酸,以及这些水平之间的平衡。然而,有趣的是,一个不平衡的BCAAs强烈抑制HSC生长超过不足三个原子吸收光谱法,确认比AA AA平衡影响HSC生存更强烈的水平。因此,AA的失衡可能是肝星状细胞的功能障碍的一个重要子。研究[82年,83年)强调在HSC缬氨酸平衡体内平衡的关键作用,但机制尚不清楚。因此,加强营养AA平衡可以用作治疗骨髓移植相结合。Oburoglu et al。84年证实了谷氨酰胺转运体(ASCT2)在肝星状细胞高表达。肝星状细胞分化成红细胞的能力取决于ASCT2和谷氨酰胺代谢活化。阻塞谷氨酰胺代谢能引起肝星状细胞分化成单核细胞相反(见图4)。SHP-1是一类蛋白质酪氨酸磷酸酶与一个SH2域控制细胞内酪氨酸的磷酸化水平,和SHP-1造血细胞蛋白质表达。缺乏SHP-1削弱了肝星状细胞的自我更新能力,和体内实验已经证实的肝星状细胞SHP-1基因敲除小鼠没有造血重建能力(85年]。然而,酪氨酸的磷酸化水平是否参与肝星状细胞的造血重建是值得进一步探索(见图4)。当前的方法用于确定肝星状细胞的自我更新和分化潜能是造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠,但植入成功率极低。胡锦涛et al。(86年)使用AA导数N-acetyl-L-cysteine减少氧化应激在植入和增加了HSC注入效率(见图4)。与我们深入研究AA新陈代谢的肝星状细胞,骨髓移植的效率可以提高在未来通过营养支持或结合antimetabolic药物。

肝星状细胞高表达谷氨酰胺转运体(ASCT2)。ASCT2激活谷氨酰胺代谢导致细胞分化成红细胞。阻塞谷氨酰胺代谢导致细胞分化成单核细胞。SHP-1减少酪氨酸的磷酸化和诱导造血重建能力。输入N-acetyl-L-cysteine通过抑制氧化应激促进骨髓移植。

2。结论和讨论

进行综合分析后,我们发现,苏氨酸,脯氨酸、蛋氨酸影响ESCs的过程和万能干细胞分化成不同的组织;然而,肝星状细胞,二者对谷氨酰胺是高度敏感。这可能是由于肝星状细胞,二者的偏好酸性环境。酸性环境中增强耐药性降低化疗药物渗透,促进药物流出(24]。此外,缺氧诱发高谷氨酰胺代谢。缺氧诱发HIF-1α保持二者的stem-phenotype,髓系祖细胞的扩张由于氧气消耗和稳定HIF-1导致缺氧α骨髓微环境;因此,低氧诱导HIF-1α活化HSC动员(至关重要15,87年]。AAs被ESCs的多样性和万能干细胞分化方向的多样性有关。在未来,诱导正常干细胞cell-oriented分化可能依赖外源性AA干预。色氨酸损耗导致二者的具备干细胞表型,这可能对应于T细胞反应的抑制88年]。色氨酸代谢产生免疫抑制Kyn,基于上述理论,色氨酸代谢抑制可能增强肿瘤免疫反应;一些相关的抑制剂目前正在临床试验(89年]。然而,色氨酸代谢的抑制是否可以减少二者的耐药性需要进一步调查。

理解不同的组织和器官的代谢表达谱可以帮助研究人员实现的目标从干细胞分化成特定的组织类型根据不同偏好的组织和器官,各种原子吸收光谱法;这可以通过改变营养输入或基因调控。干细胞来源于不同的病理类型有不同的AA代谢模式,这可能与它们的微环境和遗传背景。因此,根据不同的二者的代谢特点,更多针对特定的抗肿瘤方法二者可以开发。干细胞类型之间的代谢差异提供理论依据发展有效的抗肿瘤药物,不损伤正常细胞(90年]。此外,根据AA代谢的特点在不同的肿瘤,抗肿瘤药物的治疗效果可能会在未来提高通过改变饮食习惯。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

本研究由国家自然科学基金支持的中国(81702439)、山东省自然科学基金(没有。ZR2016HL34),山东省高等教育的一个项目科技计划(没有。J16 LL05),科研基础博士,济宁医学院附属医院(2018 - bs - 001号),和山东的泰山年轻学者基金会。

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